Hemoglobinúria paroxística noturna em crianças

Introdução à hemoglobinúria paroxística noturna em crianças A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma doença hemolítica crônica causada pela mutação do gene da célula-tronco hematopoiética adquirida levando à doença da membrana eritrocitária.Inclínicamente, hemólise intravascular intermitente, hemoglobinúria, após o sono Hemólise é caracterizada por agravamento. Homens e mulheres podem estar doentes, mais homens, mais comuns em adultos jovens, raramente vistos na infância. Conhecimento básico Proporção de doença: 0,0001% Pessoas suscetíveis: crianças Modo de infecção: não infecciosa Complicações: colelitíase trombose dor abdominal anemia leucemia

A causa da hemoglobinúria paroxística noturna em crianças

(1) Causas da doença

Acredita-se atualmente que a causa da HPN é a aquisição da mutação adquirida de células-tronco hematopoiéticas, sangue periférico de hemácias normais e anormais, granulócitos, monócitos e plaquetas em pacientes com HPN, sugerindo que as células anormais se originam de um clone na medula óssea. O estudo descobriu que mulheres com mutações G6PD heterozigóticas apresentaram eritrócitos PNH anormais com uma isoenzima, que está localizada no cromossomo X. Especula-se que essas células anormais se originam de uma única célula progenitora com a isoenzima acima. Esse achado e um grande número de estudos nos últimos anos têm apoiado fortemente a visão de que populações celulares anormais se originam de células progenitoras únicas.A causa exata de mutações gênicas em células-tronco hematopoiéticas ainda não está clara.Clinicamente, a HPN e a anemia aplástica podem ser transformadas ou coexistem. Portanto, especula-se que a possível patogênese é que uma certa fonte mutagênica provoca mutações em células-tronco hematopoiéticas, além de vírus, certas drogas e outros fatores que levam à disfunção imune, o que faz com que células-tronco hematopoiéticas normais sejam danificadas e reduzidas, e células-tronco hematopoiéticas mutantes tenham uma oportunidade. Proliferação e doença, esta teoria ainda precisa de pesquisa para confirmar,

(dois) patogênese

1. Fisiopatologia A fisiopatologia da PNH está relacionada principalmente à falta de um grupo de conexina fosfolipídica glicoproteína (GPI) na superfície da membrana celular, e a falta de conexina GPI é secundária ao defeito da síntese de âncora GPI.

(1) Defeitos na síntese de âncora de GPI: quase todos os pacientes com PNH têm um gene anormal de porco / α (localizado em Xp22), que pode causar a adição de N-acetilglucosamina ao fosfatidilinositol e, portanto, não pode formar um gene completo. Âncora GPI,

(2) Deficiência de conexina GPI: Foi constatado que pelo menos 15 proteínas em células anormais de pacientes com HPN têm diferentes graus de deficiência, o que está intimamente relacionado com a função de células anormais Estas proteínas podem ser divididas em proteínas de defesa do complemento e moléculas imunes. Enzimas, receptores e proteínas de granulócitos com funções desconhecidas,

Patogênese Acredita-se atualmente que a principal razão para a sensibilidade aumentada dos eritrócitos em complementar a atividade hemolítica em pacientes com HPN é que a membrana celular não possui proteínas de membrana CD55 e CD59, resultando em uma regulação enfraquecida da ativação do complemento da superfície da membrana. O fator de aceleração de decaimento (DAF) pode aumentar a taxa de dissociação ou decaimento do complexo invertase.A falta de CD55 na membrana da PNH anormal aumenta a atividade da invertase, causando mais depósito de C3 na membrana.CD59 é também chamado de reação. Inibidor da membrana de lise reativa (MIRL), que inibe a interação entre C8 e C9 durante a ativação do complemento A deficiência de CD59 nos eritrócitos da PNH pode levar ao aumento da sensibilidade dos eritrócitos para complementar a hemólise; A deficiência de CD59 em plaquetas anormais não causa destruição das plaquetas, mas desempenha principalmente um papel na PNH complicada com trombose venosa.Por causa da desregulação da formação de complexos poly C9 nas plaquetas PNH, mais complexos C9 são inseridos na membrana. Mais tromboxano é produzido, e plaquetas anormais de HPN são particularmente sensíveis ao tromboxano, então pacientes com HPN são suscetíveis Tromboses concomitantes, deficiências do receptor Fcγ IIIα (CDl6a) em granulócitos de pacientes com PNH podem tornar os pacientes suscetíveis à infecção, especialmente infecções sangüíneas.A redução da atividade da acetilcolinesterase é uma das características desta doença e o grau de atividade da acetilcolinesterase dos eritrócitos da HPN é reduzido. Paralelamente à gravidade da doença, acredita-se atualmente que a diminuição da atividade enzimática pode ser secundária a anormalidades lipídicas na membrana eritrocitária, independente da hemólise, outras proteínas das células PNH, como CD58, CD14, CDw52, acetilcolinesterase, fosfatase alcalina leucocitária. Desconhece-se a significância da perda do receptor da uroquinase e do receptor de folato 3. Os glóbulos vermelhos do PNH dividem-se em três tipos, de acordo com a sensibilidade dos glóbulos vermelhos para complementar a hemólise, podendo os glóbulos vermelhos da PNH ser divididos em três tipos:

(1) glóbulos vermelhos extremamente sensíveis: sua sensibilidade para complementar a hemólise é 25 a 30 vezes maior que a dos glóbulos vermelhos normais.

(2) Glóbulos vermelhos moderadamente sensíveis: é 3 a 5 vezes mais sensível ao complemento do que os glóbulos vermelhos normais.

(3) Glóbulos vermelhos normais: Clinicamente, cerca de 78% dos pacientes com PNK têm ambas as células (1) e (3), e cerca de 9% das células (1) e (2) coexistem simultaneamente (2). E (3) dois tipos de células, muito poucos pacientes apenas (2) células, a gravidade das manifestações clínicas está relacionada com (1) a proporção da população de células, em geral, quando (1) as células são responsáveis ​​por 20% a 50% A hemoglobinúria pode ocorrer na ocasião, mas (2) a proporção de células é alta, as manifestações clínicas são em sua maioria leves e a hemoglobinúria pode não ocorrer.Além disso, a proporção de hemácias sensíveis em alguns pacientes pode mudar com o desenvolvimento da doença; Após vários meses ou anos, a proporção de glóbulos vermelhos sensíveis é reduzida e a condição é reduzida ou aliviada.

4. Indução de fatores hemolíticos A doença é agravada durante o sono.A causa é desconhecida.Acredita-se que o fluxo sanguíneo nos tecidos e órgãos pode ser aumentado devido ao fluxo sanguíneo lento durante o sono, fazendo com que o sangue se torne ácido e causando hemólise. Infecções virais, drogas (como aspirina, clorpromazina, cloreto de amônio, furantan, ferro, etc.), transfusão de sangue, cirurgia, fadiga, trauma, etc. podem induzir a hemólise.

Prevenção da hemoglobinúria paroxística noturna pediátrica

A causa exata das mutações genéticas adquiridas em células-tronco hematopoiéticas ainda não está clara, infecções, especialmente infecções virais, drogas (como aspirina, clorpromazina, cloreto de amônio, furantan, ferro, etc.), transfusão de sangue, cirurgia, fadiga , trauma, etc. podem induzir a hemólise, portanto, a prevenção e o tratamento dos incentivos acima é conducente à prevenção do aparecimento da doença.

Complicações paroxísticas noturnas da hemoglobinúria paroxística Complicações colelitíase trombose dor abdominal anemia leucemia

Devido à hemólise de longa duração, pode causar colelitíase, a interação entre a membrana plaquetária e o complemento plasmático desta doença é anormal, resultando em hipercoagulabilidade do sangue e trombose, sendo mais comum a presença de veia da veia menor e veia mesentérica e embolia venosa abdominal. Dor abdominal aguda, como abdome agudo, se a embolia da veia porta pode causar hipertensão portal ou mesmo insuficiência hepática, hemoglobinúria a longo prazo pode causar hemossiderina no rim, resultando em hemossiderina, hemoglobinúria a longo prazo e sangue contendo ferro A luteinúria pode causar perda de ferro no organismo, resultando em anemia por deficiência de ferro, devido a trombocitopenia e função anormal, mas há uma tendência a hemorragia, devido à excessiva destruição de hemácias em longo prazo ou transfusão excessiva de sangue pode causar icterícia ou pigmentação da pele, fígado e baço Inchaço, alguns podem ter manifestações clínicas de anemia aplástica, e um pequeno número de pacientes pode ser convertido em leucemia aguda ou mielofibrose.

Sintomas de hemoglobinúria paroxística nocturna pediátrica sintomas comuns icterícia hemoglobina guerra fria cor molho vermelho ou molho de soja urina preta

O início é lento, o primeiro sintoma é anemia de gravidade diferente A maioria dos pacientes tem hemoglobinúria A urina é de molho de soja ou marrom, mas 25% dos pacientes não têm hemoglobinúria durante o curso da doença A hemoglobinúria ocorre após o sono noturno. Quando você acorda, é mais pesado, a tarde é mais leve e o sono durante o dia também pode causar convulsões. Os episódios são frequentemente acompanhados por calafrios, febre, dor de cabeça, dor abdominal, lombalgia e outros sintomas. Convulsões freqüentes, muitas vezes acompanhada de icterícia, a causa de convulsões são mais comuns com infecções, drogas, reações transfusionais, fadiga e cirurgia podem ser induzidas, a quantidade de hemólise está relacionada a muitos fatores:

1. Tamanho dos clones anormais A proporção de glóbulos vermelhos sensíveis ao complemento na circulação sanguínea varia grandemente, variando de 1% a 90%, estas células estão em risco de hemólise.

2. O grau de anormalidade dos eritrócitos também é muito diferente, o que está relacionado à diferença no conteúdo da proteína de defesa do complemento na superfície da membrana celular.

3. O grau de ativação do complemento, infecção, reação transfusional, etc., pode causar ativação do complemento. A hemólise característica do sono pode estar relacionada à ativação do complemento causada pela absorção de endotoxina através do intestino.A hemoglobinúria a longo prazo pode causar deposição de hemossiderina renal. A causa da hemossiderina, hemoglobinúria a longo prazo e hemossiderina pode causar perda de ferro no corpo, resultando em anemia por deficiência de ferro, alguns pacientes têm tendência a sangramento devido à redução das plaquetas e sua disfunção, como Hemorragia, hemorragias nasais e hemorragia da pele, etc., hemoglobinúria frequente, devido à destruição excessiva dos glóbulos vermelhos a longo prazo ou transfusão excessiva de sangue podem causar icterícia ligeira ou pigmentação da pele, fígado e baço frequentemente ligeiramente aumentados, alguns doentes podem estar no decurso da doença Nas manifestações clínicas da anemia aplástica, um pequeno número de pacientes pode ser convertido em leucemia aguda ou mielofibrose.

Exame da hemoglobinúria paroxística noturna em crianças

1. A imagem do sangue é principalmente positiva anemia pigmentada celular.Se a deficiência de ferro é combinada, é uma anemia hipocrômica de pequenas células.Os reticulócitos, muitas vezes aumentam e, por vezes, diminuir, o número de glóbulos brancos é muitas vezes diminuído, a infecção é muitas vezes aumentada, e as plaquetas são frequentemente reduzidas.

2. Medula óssea e cultura da medula óssea Diferentes pacientes ou o mesmo paciente podem ter diferentes imagens da medula óssea em diferentes estágios.A maioria dos pacientes tem hiperplasia ativa da medula óssea, principalmente glóbulos vermelhos jovens e médios e glóbulos vermelhos tardios, que são mais comuns na hemoglobinúria; Em um pequeno número de pacientes, a hiperplasia da medula óssea é reduzida ou severamente reduzida.É mais comum na hemoglobinúria.A coloração de ferro na medula óssea é frequentemente negativa.Noentanto, após múltiplas transfusões ou baixa hiperplasia mieloide, o ferro da medula óssea é normal ou aumentado.A CFU-E pode frequentemente ser encontrada na cultura da medula óssea. O número de colônias com CFU-GM e similares é menor que o normal.

3. O exame de urina mostrou hemoglobinúria, teste de sangue oculto positivo e teste de hemossiderina (teste de Rous) positivo.

4. teste de hemólise especial

(1) Teste de hemólise ácida (teste de Ham): O princípio é: glóbulos vermelhos anormais HPN após soro acidificado (pH 6,2), facilmente rompidos por ataque de complemento ativado por ativação do complemento, este teste tem forte especificidade, positivo Uma importante base para o diagnóstico desta doença, a sensibilidade do teste depende da concentração de íons de magnésio no soro.Se a concentração de íons de magnésio no soro é aumentada para 5 mmol / L, a sensibilidade do experimento pode ser melhorada, mas o teste é difícil de detectar. Pequenas populações celulares anormais e glóbulos vermelhos que são moderadamente sensíveis ao complemento.

(2) Teste da hemólise com sacarose: Este é um teste simples de triagem.O princípio é que na solução de sacarose com baixa concentração iônica, a ligação do soro do complemento à membrana eritrocitária é fortalecida, causando o defeito da membrana eritrocitária e fazendo a hemoglobina nas hemácias transbordar. Hemólise, este teste é mais sensível do que o teste de hemólise ácida, mas a especificidade é pobre, como anemia megaloblástica, anemia hemolítica imune e leucemia granulocítica pode ser positiva.

(3) teste hemólise fator veneno: Este experimento também tem forte especificidade, a sensibilidade é mais forte do que o Ham, um pouco pior do que o experimento hemólise da água de enxofre, o princípio é um fator de veneno extraído da cobra Sinergicamente, os glóbulos vermelhos anormais da HPN são rompidos e ativados pela ativação do bypass do complemento, e os glóbulos vermelhos normais não o são.

(4) Teste de sensibilidade à hemólise do complemento: Observando a quantidade de complemento necessária para a hemólise de eritrócitos sensibilizados por anticorpos, pode-se determinar a proporção de eritrócitos anormais e sua sensibilidade à hemólise do complemento.

5. Detecção de conexina GPI Em geral, a expressão de CD55 e CD59 em células sangüíneas pode ser detectada por análise de citometria de fluxo usando o anticorpo monoclonal correspondente, que tem a vantagem de fácil operação em granulócitos e plaquetas e nessas duas populações celulares. A proporção de células anormais é maior do que a proporção de células anormais nos glóbulos vermelhos, que está relacionada à vida normal de granulócitos e plaquetas anormais na circulação sanguínea.Em geral, a deficiência de CD59 é a mais comum, e a deficiência de CD16α é a menos comum.Atualmente acredita-se que a detecção de granulócitos Ou proteína ligada a GPI em eritrócitos é altamente sensível, específico e confiável.Estudos de imagem de rotina, tais como radiografia de tórax, B-ultra-som, atenção a infecção pulmonar, cálculo biliar e fígado, esplenomegalia, etc., angiografia podem ser encontrados Trombose venosa, exame de tomografia computadorizada cerebral pode encontrar trombose cerebral.

Diagnóstico e diagnóstico de hemoglobinúria paroxística noturna em crianças

Diagnóstico

De acordo com as manifestações clínicas de anemia hemolítica, hemoglobinúria e teste de hemólise ácida são positivos, pode ser diagnosticado, para a manifestação de anemia hiperplásica e as evidências de hemólise não é óbvia, necessidade de follow-up para confirmar o diagnóstico, os atuais critérios de diagnóstico HPN da China e Os critérios diagnósticos para a síndrome de anemia aplástica-PNH são os seguintes.

Critérios diagnósticos 1.PNH

(1) manifestações clínicas: em consonância com a PNH.

(2) Exames laboratoriais: O teste de Ham, o xarope, o teste de hemólise do fator veneno, o sangue oculto urinário (ou hemossiderina urinária) e outros experimentos podem ser diagnosticados se alguma das seguintes condições for atendida:

1 ou mais positivo.

2 é um positivo, mas deve ter as seguintes condições: mais de dois positivos, ou um positivo, mas a operação é normal com um controle negativo, os resultados são confiáveis, repetição imediata ainda é positiva, existem outras evidências diretas ou indiretas de hemólise, há uma hemoglobina positiva Aparecimento urinário, pode excluir outras hemólises, especialmente esferocitose hereditária, anemia hemolítica autoimune, deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G-6-PD) e hemoglobinúria paroxística a frio .

2. Os critérios diagnósticos da anemia aplástica-síndrome PNH para a conversão da anemia aplásica em HPN, ou conversão da PNH em anemia aplástica, ou ambas as características da doença, são anemia aplástica-PNH, indicando que as duas doenças ocorrem sequencialmente, ou Quando existem duas características da doença, que são as principais manifestações clínicas, a síndrome pode ser subdividida em quatro casos, e aqueles que podem ser distinguidos devem ser marcados:

(1) Anemia aplástica - PNH: Refere-se à afirmação original da anemia aplástica (em vez do diagnóstico precoce da HPN), que é convertida em uma HPN determinável.O desempenho da anemia aplástica não é óbvio.

(2) PNH-Barreira Aplástica: Refere-se à PNH positiva original (em vez da quarta categoria abaixo), que é convertida em anemia aplástica clara, e o desempenho da HPN não é óbvio.

(3) PNH com características de anemia aplástica: Significa que os exames clínicos e laboratoriais indicam que a condição ainda é baseada em HPN, mas acompanhada por um ou mais locais com baixa hiperplasia da medula óssea, megacariócitos, reticulócitos não aumentados, etc. Artista de obstáculo.

(4) Anemia aplástica com características da HPN: Apenas exames clínicos e laboratoriais mostraram que a pessoa doente era principalmente anemia aplástica, mas os resultados do teste com HPN foram positivos.

Diagnóstico diferencial

A doença deve ser diferenciada de anemia aplástica, anemia auto-imune, síndrome mielodisplásica (SMD), anemia megaloblástica nutricional e outras causas de hemoglobinúria, geralmente baseadas no quadro clínico e laboratorial de cada uma das doenças acima Não é difícil identificar as características do exame.Se a hiperplasia da medula óssea da anemia aplástica é baixa e os glóbulos vermelhos anormais, como PNH, podem ser detectados, ou se as manifestações clínicas da HPN e dos exames laboratoriais são baixas, a hiperplasia da medula óssea é baixa e a síntese de anemia aplástica-HPN deve ser suspeitada. Alguns pacientes com síndrome mielodisplásica também podem ter células sanguíneas anormais semelhantes à HPN, mas suas características básicas e o desenvolvimento da doença ainda são dominados pela SMD, e a hemoglobinúria típica ou a HPN aparecem raramente.

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