Doença de Gaucher Pediátrica

Introdução à doença de Goshe Pediátrica A doença de Gaucher (DG) é o tipo mais comum de doença de depósito lisossômico (LSD), de caráter autossômico recessivo, com características clínicas de hepatoesplenomegalia, dor óssea tipo II e III. A criança tem uma manifestação de envolvimento do sistema nervoso central, e a célula de Gaucher é uma característica desta doença. Conhecimento básico A proporção de doença: 0,00005% Pessoas suscetíveis: crianças Modo de infecção: não infecciosa Complicações: ruptura do baço, fratura

A causa da doença de Gaucher pediátrica

(1) Causas da doença

A DG é uma doença hereditária autossômica recessiva, devido ao acúmulo de glicocerebrosídeo no fígado, baço, ossos e macrófagos mononucleares do sistema nervoso central, devido à deficiência de β-glicosidase-glicocerebrosidase.

(dois) patogênese

O lisossomo é uma organela, a ultraestrutura das células.É uma vesícula revestida de camada única com uma camada de membrana de lipoproteína.É um sistema de processamento e recuperação de células.O líquido interno é ácido. Contendo mais de 60 tipos de hidrolase ácida, pode degradar várias macromoléculas biológicas, tais como ácidos nucléicos, proteínas, lipídios, mucopolissacarídeos e glicogênio.As várias biomoléculas que compõem as células estão em equilíbrio dinâmico, e são continuamente decompostas e continuamente As biomacromoléculas que são re-sintetizadas e ingeridas por endocitose também precisam ser divididas em diferentes componentes antes de poderem ser utilizadas.A decomposição dessas macromoléculas é realizada nos lisossomos.

Cada uma das enzimas do lisossomo possui seu próprio gene codificador.O defeito de cada enzima faz com que uma biomacromolécula específica não seja normalmente degradada e é armazenada no lisossoma.O resultado comum é a lisozima. O corpo então incha, as células ficam inchadas, a função celular é severamente afetada e, eventualmente, a doença é chamada de doença de armazenamento lisossomal (LSD).

A glicocerebrosidase é um glicolipídeo solúvel e é um dos componentes das células.Ela está amplamente presente no corpo.Os humanos normais contêm 60-280 μg de GC por grama de tecido esplênico (peso úmido), enquanto os pacientes com DG podem ser tão altos quanto 3? 40,5 mg, fisiologicamente, os glucosinolatos derivados de culas mortas senescentes s fagocitos por macragos mononucleares e depois hidrolisados ​​por lisossoma para formar glucose e ceramida por ceramida. Sua fórmula de reação é a seguinte:

GC H20, glicose de ceramida

O CG acumulado no tecido cerebral é principalmente derivado do gangliosídeo, e também pode ser derivado de vários tecidos, como fígado, rim e músculo no corpo.Mutação do gene GBA causa GBA na ausência de produção ou produção de GBA in vivo. O GC em macrófagos mononucleares não pode ser efetivamente hidrolisado, e uma grande quantidade de CG acumula-se em macrófagos mononucleares de fígado, baço, osso, medula óssea, pulmão e tecido cerebral para formar células típicas de Gaucher.

O gene patogênico da doença de Gaucher está localizado no cromossomo 1. Foi descoberto que muitas mutações pontuais da GBA estão envolvidas na patogênese.O gene que codifica a GC está localizado no autossomo 1q21, o gene tem 7kb de comprimento, contém 8 exons e 16kb a jusante desse gene. Existe um pseudogene altamente homólogo, e os pacientes com DG podem observar mutações de sentido errado, mutações splicing, mutações metastáticas, deleções gênicas, fusão de genes e pseudogene, etc., sendo as mutações missense as mais comuns, levando a uma diminuição na função catalítica e estabilidade do GC. Diferentes genótipos humanos variam em variação.Por exemplo, N370S é o mais comum na população judaica de Ashkenzi.Ele é encontrado apenas em pacientes tipo I. A condição homozigótica é leve, mas na população asiática, não existe tal variante.L444P está em pacientes tipo I, II e III. Existem casos de doença homozigótica no meio, e muitas vezes há sintomas neurológicos.Há mais de 100 mutações genéticas identificadas em pacientes com DG.O genótipo de DG chinesa foi relatado em 10 casos, dos quais 5 são do tipo G46E / L444P, F37V. / L444P, N188S / L444P, Y205S / L444P e R48W / R120W, 2 casos do tipo II são F213I / L444P, 3 casos do tipo III são N409H / N409H, G202R / N409H e L444P / L444P, dos quais o genótipo L444P é o mais comum, Alelo A ocupação de 40%, e aparece em vários tipos de GD em, F37V e Y205C para única mutação de novo do povo chinês.

Prevenção da doença pediátrica de Gaucher

O diagnóstico pré-natal da doença metabólica hereditária é uma das medidas efetivas para prevenir a ocorrência de doenças genéticas, sendo a aplicação prática do conhecimento da genética humana e uma medida importante para a eugenia. A segunda gravidez da mãe pode ser usada para o diagnóstico genético pré-natal, mas também para o exame heterozigótico.

A amniocentese pode ser realizada através da parede abdominal 17 a 20 semanas de gestação.As células do líquido amniótico são células epiteliais que são liberadas pelo feto.Após a cultura, atividade enzimática ou análise genética pode ser realizada.A taxa de perda fetal causada por este método é de 0,5%. Ainda é um meio importante de diagnóstico pré-natal.

As vilosidades são do trofoblasto embrionário, podem ser retiradas da parede abdominal por 10 a 12 semanas de gestação, podem ser usadas para determinação de atividade enzimática ou análise genética, a amniocentese é 2 meses mais precoce que a amniocentese, não é necessária para cultura e o diagnóstico pré-natal pode ser obtido mais precocemente. Como resultado, uma vez que o feto esteja doente, a gestante pode escolher o aborto artificial a tempo, a operação subsequente é relativamente fácil, e a carga psicológica da gestante pode ser aliviada o mais rápido possível.

Os pré-requisitos para o diagnóstico pré-natal são diagnósticos precisos do probando e só é possível para a mãe verificar uma enzima ou um teste genético no diagnóstico pré-natal quando ela engravida novamente, especialmente o diagnóstico genético pré-natal, exceto os desaparecidos e O método PCR / ASO pode detectar diretamente defeitos genéticos e outros métodos de análise de ligação são baseados em diagnósticos clínicos, porque algumas doenças genéticas têm heterogeneidade genética, e o mesmo fenótipo da doença pode ser causado por mutações de vários loci, por exemplo. A distrofia muscular, mais comum é a DMD / BMD, mas existem outras mutações genéticas que podem causar distrofia muscular e, se o diagnóstico clínico não for preciso, o diagnóstico genético da doença B com o polimorfismo da doença A deve ser introduzido. Enganosa, levando a erros de diagnóstico, e em segundo lugar para evitar a contaminação da amostra, a contaminação do DNA materno em materiais fetais não pode ser ignorada, fluido amniótico sangrento é muitas vezes uma das causas de erros de diagnóstico, fluido amniótico grave deve ser removido por cultura para remover glóbulos brancos de mulheres grávidas Após a coleta, é necessário verificar e selecionar sob o microscópio invertido para remover o tecido endometrial.

Fica claro no período pré-natal se o feto está doente ou não, e alguns também podem fazer o diagnóstico pré-natal no primeiro trimestre da gravidez, tem o significado de "prevenção" na eugenia, pois pode prevenir o nascimento do feto na clínica segundo o claro diagnóstico pré-natal. Não é apenas a única eugenia viável, mas também reduz os encargos para as famílias e a sociedade e melhora a qualidade da população.

Complicações da doença do ovário pediátrico Complicações ruptura do baço

1. A principal complicação é infarto do baço com risco de vida ou ruptura do baço

2. Combinado com fraturas patológicas, comuns na fratura do fêmur inferior, também pode ser visto no colo do fêmur e fraturas da coluna vertebral.

Sintomas da doença de Goshe Pediátrica Sintomas comuns Osteoporose Osteoporose, convulsões, envolvimento pulmonar, arco cervical, anquilose cervical anterior, função hepática fechada, atrofia muscular anormal

Os sintomas podem variar muito dependendo do grau de deficiência enzimática, mas o mesmo tipo de doença na mesma família tem o mesmo tipo.De acordo com a gravidade da DG e o grau de envolvimento visceral e a presença ou ausência de sintomas neurológicos, a DG é dividida em três tipos: Crônica (não-neurotípica, adulta, tipo I), aguda (tipo II, neurológica) e subaguda (tipo III, neurológica) e subdividida em IIIa de acordo com as manifestações clínicas de pacientes subagudos, IIIb e IIIc.

Manifestação clínica

Devido ao diferente grau de deficiência de β-glicereesterase, as manifestações clínicas são bastante diferentes, o crescimento e desenvolvimento são retrógrados e, mesmo para trás, o fígado e o baço são progressivamente aumentados, especialmente a esplenomegalia é mais óbvia, a função hepática é anormal e o baço é hiperativo. Existem linfonodos inchados, comprometimento ósseo e articular, fraturas patológicas, radiografia apresentando osteoporose, destruição óssea localizada, aumento femoral distal, como um frasco, sinais típicos de raios X, alguns com fratura do colo do fêmur ou compressão medular Fratura sexual, cicatrização tardia do núcleo ósseo, hipertensão portal, hipertensão pulmonar, envolvimento pulmonar com tosse, dificuldade respiratória e cianose, radiografia de tórax de raio X com infiltração pulmonar, distúrbios do movimento ocular, estrabismo, dificuldade de olhar horizontal, bola Simetria conjuntival marrom-amarelo placa em forma de cunha, a base está na borda da córnea, a ponta é apontada para a pálpebra, visto pela primeira vez no lado nasal e depois no lado temporal, a pele pode ser visto com ictiose, a parte exposta da pele pode ser visto placa marrom-amarelo, o sistema nervoso central pode ser violado pode ser conscientemente , barreira da língua, rigidez do pescoço, reflexo do arco angular, rigidez dos membros, pernas em tesoura, dificuldade em andar, atrofia muscular, maxilares fechados, dificuldade em engolir, garganta, episódios mais tarde, anormalidades de EEG.

2. Classificação Clínica

De acordo com o grau de envolvimento de cada órgão, o aparecimento da doença e a presença ou ausência de envolvimento do sistema nervoso são classificados em 3 tipos.

(1) Tipo I: tipo crônico, também conhecido como tipo não-neurológico, é o mais comum, especialmente a incidência de espécies judaicas é alta, crianças e adultos podem estar doentes, pré-escolares têm mais casos, início lento, longo curso, sem sistema nervoso Os sintomas afetados, quanto mais cedo o início, menor a atividade da enzima.Geralmente, a atividade de GBA em pacientes do tipo I é equivalente a 12% a 45% das pessoas normais, e pode ser dividida em três fases de acordo com o progresso da doença:

Estágio inicial: a condição geral é boa, apenas a esplenomegalia e a anemia pigmentada positiva leve, o crescimento e o desenvolvimento estão próximos do normal.

A médio prazo: O fígado aumenta gradualmente, mas o tamanho do baço aumenta de forma mais evidente Os nódulos linfáticos superficiais não estão inchados À medida que a anemia aumenta, a tez torna-se gradualmente pálida Devido ao hiperesplenismo, os glóbulos brancos e plaquetas também diminuem e os reticulócitos aumentam ligeiramente. Nas partes expostas e na pele, apresenta coloração amarelo acastanhada especial, sendo que alguns pacientes apresentam sintomas articulares precoces, podendo haver dores ósseas e articulares.

Fase tardia: vários sintomas pioram gradualmente, anemia é significativa, glóbulos brancos e plaquetas são significativamente reduzidos, muitas vezes com infecção e tendência de sangramento da mucosa da pele, linfonodos podem ser levemente aumentados, se o fígado for extensivamente infiltrado, dano à função hepática, varizes esofágicas e coagulação A redução de fatores, especialmente a deficiência do fator IX, é mais comum, quando a infiltração da medula óssea pode causar dor óssea, edema articular e dor, por vezes, deve ser diferenciada da artrite reumatóide.Uma placa em forma de cunha marrom-amarela pode aparecer na conjuntiva de ambos os olhos e na base da córnea. A ponta aponta para as pálpebras, vistas pela primeira vez no lado nasal e depois no lado temporal.

(2) tipo II, também conhecido como tipo neurológico, geralmente ocorre com 1 ano de idade e os sintomas aparecem com 1 a 4 semanas de vida, variando com o início da doença, exceto para sintomas e sinais do tipo I, o sistema nervoso. Os sintomas são óbvios e a maioria deles morre antes dos 2 anos de idade, e esse tipo de GBA tem a menor atividade e é quase difícil de medir.

(3) Tipo III: tipo subagudo, também chamado de tipo nervoso.O início é mais lento que o tipo II e pode ocorrer em lactentes e crianças jovens.Além do envolvimento visceral, pode haver um desempenho do sistema nervoso leve e moderado, a maioria com cerca de 10 anos de idade. Apareceu, este tipo de retardo mental é relativamente leve, o QI é de cerca de 70, de acordo com o grau de envolvimento do sistema nervoso do paciente e, em seguida, dividido em:

Tipo 1IIIa: Existem duas ou mais manifestações de envolvimento do sistema nervoso e envolvimento visceral leve.

Tipo 2IIIb: apenas distúrbios do movimento ocular, com envolvimento visceral progressivo.

Tipo 3IIIc: dismotilidade ocular com calcificação valvar cardíaca progressiva e envolvimento visceral.

A atividade de GBA desse tipo de paciente equivale a 13% a 20% das pessoas normais.Para pacientes com idade mais jovem, os sintomas neurológicos podem ocorrer mais tarde, por isso devem ser observados e reformulados.

Exame de doença pediátrica de Gaucher

1. A rotina do sangue pode ser normal, e a esplenomegalia pode reduzir as três linhas, ou apenas a trombocitopenia.

2. O esfregaço de medula óssea pode ser encontrado na cauda da célula de Gossip, esta célula é grande, com cerca de 20 ~ 80μm de diâmetro, rica em citoplasma, preenchida com entrelaçamento em rede ou estrutura semelhante a uma casca de cebola, com um ou vários núcleos excêntricos (Fig. 1), a coloração de glicogênio e fosfatase ácida são corpos de inclusão de glicosídeo fortemente positivos, e também são vistos no fígado, baço e linfonodos.

3. Exame enzimático O GC é uma proteína da membrana periférica, que é frequentemente agregada com a proteína ativadora Saposin C em células humanas.Quando medir a atividade da enzima, ela precisa ser dissolvida com taurocolato de sódio para medir os glóbulos brancos dos pacientes. Ou a atividade da GC em fibroblastos da pele pode ser diagnosticada para DG e este método também é usado para o diagnóstico pré-natal.É determinado se o feto é normal medindo a atividade da enzima nas vilosidades e amniócitos.

Os pais das crianças são heterozigotos, e suas atividades enzimáticas são entre crianças normais e normais, pois a atividade enzimática dos heterozigotos se sobrepõe ao limite baixo normal e não pode ser usada para o exame heterozigoto.

Um pequeno número de pacientes com DG com atividade enzimática normal deve ser considerado como um defeito na proteína de ativação Saposina C, que aumenta a capacidade do GC em hidrolisar 4MU / GLC.

Níveis aumentados de várias atividades enzimáticas no plasma de pacientes com DG, incluindo a fosfatase ácida e outras enzimas lisossômicas, como a hexosaminidase, apoiarão o diagnóstico de DG.

4. A proporção de fibroblastos da pele GC para galactocerebrósido foi de 0,16 ± 0,08 e a proporção de doentes do tipo I foi reduzida para 0,04 ± 0,02.

5. O diagnóstico genético é superior ao diagnóstico enzimático, é qualitativo e o diagnóstico enzimático é quantitativo, e a amostra é estável.O prognóstico da doença pode ser inferido pela análise do tipo mutante.Por exemplo, o rastreamento para L444P pode confirmar GD, e o paciente com genótipo N370S é ambos Homozigota, o prognóstico é bom, geralmente sem sintomas neurológicos, após o genótipo da criança é determinada, a mãe pode fazer diagnóstico genético pré-natal novamente, também pode ser detectado em heterozigotos.

O diagnóstico genético pode ser realizado usando um método de PCR de dois passos sem ligação definitiva entre o genótipo e o fenótipo clínico.

6. Outras funções hepáticas e testes de coagulação sanguínea devem ser realizados.

Inspeção auxiliar

EEG

Os pacientes podem ter formas de ondas anormais no EEG antes do início dos sintomas neurológicos, como ondas lentas, picos, etc.

2. Exame radiológico esqueletal

Aumento da cavidade medular visível, osteoporose generalizada e destruição óssea localizada visível, tipicamente vista como aumento femoral distal, como um frasco, freqüentemente com fratura do colo do fêmur e fratura por compressão da coluna vertebral, 3. Raio-X Lesões invasivas nos pulmões podem ser vistas.

4. Outro

A determinação da idade óssea deve ser feita, aferição do ultrassom B-abdominal do tamanho do fígado e do baço, teste de função pulmonar.

Diagnóstico e diagnóstico da doença de Gaucher pediátrica

Diagnóstico

De acordo com o fígado, esplenomegalia ou sintomas do sistema nervoso central, o exame da medula óssea mostra células típicas de Gaucher, fosfatase ácida sérica aumentada para fazer um diagnóstico preliminar, mais diagnóstico deve ser feito para atividade de GC de fibroblastos ou leucócitos, notável Sim, às vezes uma célula de pseudo-gaucher similar às células de Gaucher é vista na medula óssea, que pode ocorrer na leucemia mielóide crônica, talassemia, mieloma múltiplo, linfoma de Hodgkin, Linfoma plasmocitoide e leucemia mielogênica crônica, que diferem das células de Gaucher, pois não há uma estrutura tubular típica no citoplasma, e a atividade da enzima GC pode ser determinada no diagnóstico diferencial.

O EEG pode detectar a infiltração do sistema nervoso precocemente.Há uma ampla gama de formas de onda anormais antes dos sintomas do sistema nervoso.Pacientes com tipo III são difíceis de diferenciar com o tipo I antes que os sintomas do sistema nervoso apareçam.O EEG pode prever o futuro do paciente. É possível ter sintomas neurológicos?

Diagnóstico pré-natal: A mãe do paciente pode fazer o diagnóstico pré-natal das vilosidades ou das células do líquido amniótico após a gravidez e, se o genótipo do paciente tiver sido determinado, o diagnóstico genético pré-natal também pode ser realizado.

Diagnóstico diferencial

1. A doença de Niemann-Pick (doença do armazenamento da esfingomielina) é encontrada em lactentes, e o fígado e o baço também estão inchados, mas o fígado é maior que o baço e os sintomas do sistema nervoso central não são tão significativos quanto a doença de Gaucher. A mancha amarela na mácula tem manchas vermelho-cereja, as células específicas vistas na medula óssea são significativamente diferentes da doença de Gaucher, e a reação da fosfatase ácida é negativa, o que pode ser identificado pela combinação de outras colorações histoquímicas.

2. Algumas doenças metabólicas, como a doença de armazenamento de gangliósidos GM1 na doença de armazenamento de lípidos, doença de armazenamento de fucosidose e mucopolissacaridose tipo IH (síndrome de Hurler) têm hepatomegalia e baço Desempenho do sistema grande e nervoso, mas GM1 ganglioside doença de armazenamento de 50%, manchas amarelas de cereja manchado de vermelho, células espumosas na medula óssea, todos têm cara feia, língua grande, hipertrofia do coração, filme de raios X têm múltiplos Alterações na displasia óssea sexual, a doença do armazenamento do fucosídeo tem espessamento da pele e dificuldade em respirar.

3. Doenças com hepatoesplenomegalia, como leucemia em doenças do sangue, doença de Hodgkin, doença de Hand-Schüller-Christian, anemia grave produtora de globina, identificação geralmente não é difícil, Han - Além do aumento do tamanho do fígado e esplenomegalia, ainda existem defeitos ósseos e / ou exoftalmia e / ou diabetes insipidus, além de diferenciação de calazar e esquistossomose.

4. Doenças com células de Gaucher As células de Gaucher podem ser encontradas na leucemia mielóide crônica, anemia grave produtora de globina, leucemia linfocítica crônica, na qual a β-glucocerebrosidase é normal, mas devido ao excesso de glóbulos brancos Por exemplo, na leucemia mielóide crônica, a taxa de conversão diária de esfingolipídios é de 5 a 10 vezes normal, quando ocorre anemia pesada, a taxa de conversão de glóbulos vermelhos nos glândulas esféricas também aumenta, ultrapassando a capacidade catabólica do sistema macrofágico tecidual. E a deposição de glicocerebrosídeo, a formação de células de Gaucher, AIDS e infecções por micobactérias e doença de Hodgkin também podem ter células Goss, a identificação depende clínico, exame auxiliar e β-glucosamina Determinação de lipase.

O material deste site destina-se a ser de uso geral de informação e não se destina a constituir aconselhamento médico, diagnóstico provável ou tratamentos recomendados.