Deficiência de fosfatidilcolina-colesterol aciltransferase

Introdução à deficiência de aciltransferase de fosfatidilcolina-colesterol Em 1967 e 1968, Gjone e Norum relataram, pela primeira vez, uma doença familiar caracterizada por proteinúria, anemia, hiperlipidemia e opacidade corneana.Outros estudos descobriram que os pacientes apresentam níveis plasmáticos elevados de colesterol e triglicérides, ovos hemolíticos. Os níveis de fosfolipídios são reduzidos, os níveis de colesterol livre de fosfatidilcolina são aumentados, freqüentemente envolvendo os rins, e a insuficiência renal é a causa da morte. Conhecimento básico A proporção de doença: 0,002% Pessoas suscetíveis: não há pessoas especiais Modo de infecção: não infecciosa Complicações: aterosclerose, hipertensão, insuficiência renal

Causa deficiência de fosfato-colesterol aciltransferase

(1) Causas da doença

A doença é autossômica recessiva e o gene que codifica a fosfatidilcolina-colesterol aciltransferase está ligado ao gene que codifica a globina de ligação α, localizado no braço longo do cromossomo 16, e Gjone et al., Confirmou quatro famílias da Noruega. A doença é devida a uma mutação genética, e Teisberg e Gjone estimam que a frequência do gene seja de 2%.

A quantidade e a atividade da fosfatidilcolina-colesterol aciltransferase plasmática são diferentes entre diferentes famílias homozigotas e diferentes famílias heterozigotas, sugerindo que a doença possui expressão gênica diferente, e alguns pacientes homozigotos noruegueses apresentam a fosfatidilcolina plasmática - A quantidade de colesterol aciltransferase é de 10% a 20% do normal, enquanto a Sardenha é de 5% a 10% das pessoas normais.Há também um canadense que não consegue detectar a fosfatidilcolina-colesterol aciltransferase no plasma. Família

(dois) patogênese

O gene da aciltransferase de fosfatidilcolina-colesterol humano está localizado no cromossomo 16, a série gênica foi determinada e o cDNA foi clonado com sucesso.No nível molecular, a patogênese da deficiência de fosfatidilcolina-colesterol aciltransferase é heterogênea. Sugere-se que as mutações nos genes familiares mais afetados sejam independentes O defeito estrutural de um paciente italiano é devido à mutação do exon Em três pacientes japoneses, duas substituições de aminoácidos são causadas por diferentes translocações de nucleotídeo único. Três pacientes foram inseridos entre arginina e alanina devido à inserção de 3 pares de bases.Para algumas famílias, a clonagem de cDNA e a análise do polimorfismo de comprimento de fragmentos de restrição não revelaram rearranjo gênico. Nenhum fragmento anormal foi encontrado.Em um paciente com deficiência parcial de fosfatidilcolina-colesterol aciltransferase (doença olho de peixe) associada a lipoproteína de alta densidade, a seqüência do gene da aciltransferase de fosfatidilcolina-colesterol era normal, mas Apo O gene da proteína A-2 foi mutado.

Danos renais podem ser o resultado da deposição de vários componentes lipídicos dentro e fora das células glomerulares.Proteinúria pode ser causada por danos na membrana basal glomerular devido à deglutição lipídica e estruturas densas semelhantes a membranas, nas artérias e arteríolas. A deposição continuada de lipídios pode causar descolamento e necrose de células endoteliais, causando esclerose glomerular progressiva e comprometimento da função renal.

A microscopia eletrônica mostrou que as anormalidades da lipoproteína de densidade muito baixa do plasma do paciente eram 60 nm de partículas anormais entalhadas, e havia três manifestações principais de anormalidades lipoproteicas de baixa densidade:

Partículas grandes a 1,90 nm com uma estrutura em camadas.

Partículas de 2,30 ~ 80nm em forma de prato.

3. partículas esféricas 20 ~ 22nm.

Anormalidades de lipoproteínas de alta densidade aparecem como discos ou glóbulos com um diâmetro de cerca de 6 nm É provável que esses lipídios anormais sejam depositados em vários tecidos afetados e / ou digeridos por células fagocíticas, eventualmente formando "células espumosas" microscópicas e "Células do tecido azul do mar", acredita-se que a lipoproteína de baixa densidade de baixo peso molecular é extremamente importante na patogênese e pode causar danos glomerulares devido à sua deposição.

Prevenção da deficiência de fosfatidilcolina-colesterol aciltransferase

A doença é uma doença hereditária autossômica recessiva e não há medidas preventivas efetivas no momento. As mulheres maternas fazem um bom trabalho de pré-natal para evitar o nascimento de tais crianças.

Complicações da deficiência de fosfocolina-colesterol aciltransferase Complicações aterosclerose insuficiência renal hipertensão

Pacientes com múltiplas doenças complicadas com opacidade corneana ou sangramento da dilatação da artéria retiniana em pacientes jovens também podem ter aterosclerose e hipertensão, e casos graves podem ser complicados por insuficiência renal.

Fosfatidilcolina-colesterol aciltransferase deficiência sintomas sintomas comuns tríade opacidade da córnea eritrocitose retina hemorragia hipertensão dano renal aterosclerose

Esta família é uma família de doenças hereditárias autossômicas recessivas, caracterizada principalmente por anemia, opacidade corneana e tríade síndrome nefrótica, sendo as manifestações clínicas de todos os casos relatados no mundo semelhantes.

1. desempenho renal

Danos renais são comuns na família da deficiência hereditária de aciltransferase de fosfatidilcolina-colesterol Na maioria dos pacientes, a proteinúria (0,5-1,5 g / 24h) na faixa de doença não renal ocorre nos primeiros anos, principalmente por albumina e uma pequena quantidade de bolas α1 e α2. Composição da proteína, teste de urina pode ser completamente normal ou uma pequena quantidade de glóbulos vermelhos, tubos transparentes e tipo de tubo granular, nos 31 a 49 anos de idade, a gravidade da proteinúria aumenta, muitas vezes se manifesta como sintomas óbvios da doença renal, muitos pacientes são frequentemente diagnosticados Para a glomerulonefrite crônica, a doença renal é freqüentemente acompanhada de pressão alta e rápida perda da função renal, especialmente na doença renal terminal.

2. Desempenho extra-renal

A anemia leve é ​​comum e caracteriza-se pela forma do alvo, forma anormal e eritrocitose reticular, a sobrevida dos glóbulos vermelhos é reduzida, a fragilidade osmótica é reduzida e um ligeiro aumento na concentração de bilirrubina indireta no sangue sustenta a presença de hemólise moderada. Os componentes de lipidos e lipoproteas da membrana s desordenados, incluindo o aumento do colesterol n esterificado, a acetilcolinesterase reduzida, a esfingomielina diminua e o aumento da raz de fosfolidos de colesterol.

A opacidade da córnea ocorre em todos os pacientes em uma idade jovem.Arcos lipídicos e manchas cinzas cobrem o estroma da córnea.Esta pode ser a manifestação de inclusões lipídicas extracelulares.A maior parte da sensibilidade visual não é prejudicada.Alguns pacientes têm artérias dilatadas. Pode-se observar hemorragia retiniana, em pacientes com esta doença, a aterosclerose é acelerada, e o colesterol esterificado em ateroma é menor do que em pacientes com arteriosclerose normal com aciltransferase de colesterol fosfatidilcolina.

Exame da deficiência de fosfatidilcolina-colesterol aciltransferase

O exame de sangue tem principalmente aciltransferase de fosfatidilcolina-colesterol anormal.Em alguns pacientes, a enzima é completamente ausente.Em alguns pacientes, a função da enzima é reduzida, e alguns pacientes mostram uma diminuição na quantidade de enzima.Portanto, a radiação é necessária para pacientes com esta doença. A quantidade de fosfatidilcolina-colesterol aciltransferase no plasma é determinada por imunoensaio e a sua actividade também deve ser determinada.O nível de fosfatidilcolina-colesterol aciltransferase heterozigótico é entre nível normal ou homozigoto, plasma baixo. O nível de fosfatidilcolina-colesterol aciltransferase não tem significância diagnóstica característica.O nível dessa enzima é menor em mulheres que em mulheres, e o fumante é mais baixo que em não fumantes.Em alguns pacientes com síndrome hepatorrenal, a atividade enzimática é menor que em pessoas normais.

Pacientes com lipídios e lipoproteínas plasmáticos anormais, muitos pacientes com turbidez plasmática em jejum, níveis de colesterol total são significativamente diferentes entre famílias, colesterol normal ou aumentado, níveis de colesterol livre e fosfatidilcolina aumentados, concentrações de colesterol éster e lisolecitina reduzidas Os níveis de triacilglicerol no plasma são frequentemente elevados, os níveis de colesterol de lipoproteína de alta densidade são geralmente reduzidos, os pacientes com lipoproteínas de alta densidade têm duas subclasses, a primeira subclasse possui um grande peso molecular, que atua como eletroforese α2 e pacientes com doença hepática. A lipoproteína de alta densidade é semelhante e parcialmente homóloga, outra subclasse tem um pequeno peso molecular.Depois da filtração em gel, os pacientes com lipoproteína de baixa densidade são divididos em três subcategorias.A primeira subclasse é composta principalmente de fosfatidilcolina e não-éster. Composição do colesterol; a segunda subclasse é semelhante à lipoproteína X, que já foi considerada característica da doença hepática induzida pelo colesterol; a terceira subclasse é semelhante à lipoproteína de baixa densidade normal, mas haverá mais triacilglicerol, menor nos pacientes A parte anormal da lipoproteína de densidade é chamada LM-LDL, e considera-se que esta parte da LDL é nefrotóxica.

A variante desta doença (olho de peixe) é caracterizada por opacidade da córnea e dislipoproteinemia, que está associada à esterificação lipoproteica de alta densidade prejudicada, e sua acilação de colesterol de lipoproteína de baixa densidade ou colesterol de lipoproteína de densidade muito baixa é normal. Tem sido sugerido que a deficiência de fosfatidilcolina-colesterol aciltransferase nestes pacientes fisheye é limitada a enzimas que acilam lipoproteínas de alta densidade (α-fosfatidilcolina-colesterol aciltransferase), enquanto As lipoproteínas não estão relacionadas com a esterificação de lipoproteínas de muito baixa densidade (β-fosfatidilcolina-colesterol aciltransferase), e pacientes com doenças fisheye e aqueles com deficiência de aciltransferase clássica de fosfatidilcolina-colesterol foram ainda mais propostos. Em contraste, ambas as actividades de aciltransferase de colesterol alfa e beta-fosfatidilcolina são reduzidas.

Biópsia renal

(1) Microscopia de luz: O envolvimento glomerular é mais evidente: pode-se observar que a parede capilar está espessada, a membrana basal é irregular e freqüentemente há bandas ou vesículas translúcidas, às vezes a parede com contornos duplos é visível e a área mesangial é alargada. A faixa corada pela luz pode ser vista, e as vesículas podem ser vistas na matriz para que ela tenha aparência de favo de mel.Na maioria dos pacientes, várias células espumosas podem ser encontradas no lúmen capilar e semelhanças podem ser encontradas nos tecidos intersticiais, artérias e arteríolas. As células, no lúmen capilar glomerular e mesângio, podem ser vistas como células contendo "células de tecido azul marinho" contendo lipídios, com a progressão das lesões glomerulares, podem ser complicadas por esclerose segmentar e deposição de proteína plasmática, Magil Quando foi encontrada coloração com óleo "O" vermelho, havia uma grande quantidade de "gotículas lipídicas" no glomérulo, e Stokkek et al., Coraram as seções congeladas com óleo vermelho "O" e depósitos lipídicos corados foram observados sob o pequeno endotélio arterial.

(2) Imunofluorescência: Uma característica típica da microscopia de imunofluorescência é que todas as imunoglobulinas e componentes do complemento são negativos, portanto a lesão renal não é suportada por imunomediada, mas é relatada individualmente na parede capilar glomerular e (ou A imunoglobulina e / ou complemento foram fracamente positivos na área mesangial e, infelizmente, a imunofluorescência não foi realizada em pacientes com deposição iônica de depósitos eletrodensos na literatura.

(3) Características ultraestruturais: Anormalidades ultraestruturais são muito óbvias, a matriz mesangial e a membrana basal são penetradas por bandas transparentes (cavidades), e as bandas transparentes têm pequenas estruturas densas circulares ou aparências lamelares. É um "corpo envolto por membranas" composto de membranas. Na parede capilar, essas estruturas podem estar localizadas sob o endotélio, na membrana basal ou sob o epitélio, essas estruturas especiais também podem estar localizadas na membrana basal da cápsula baumanna e no túbulo renal, artérias e pequenos Tecidos subendoteliais e intersticiais arteriais, mas ambos na parte extracelular, células endoteliais glomerulares são ocasionalmente isoladas ou ausentes.Com as alterações acima, partículas grandes densas e substâncias semelhantes a membranas no lúmen também podem ser vistas. Existem "células do tecido azul do mar".

Existem outros "sedimentos" ultra-estruturais, incluindo agregados de fibrilas listradas densamente coradas e substâncias elétron-densas de grão fino, distribuídas pelos capilares, principalmente sob o epitélio, e matriz mesangial, outro tipo O sedimento consiste em uma estrutura densa circular ou em camadas.Estes três depósitos ultraestruturais estão frequentemente presentes no mesmo segmento do glomérulo, ou podem existir isoladamente.Lager et al., Estudaram o mesmo paciente com rins repetidos por 8 anos. Os resultados das biópsias mostraram que as fibrilas com listras cruzadas e as estruturas densas em camadas diminuíram na segunda biópsia renal, enquanto os grânulos densos e áreas translúcidas semelhantes a membranas aumentaram.Nos espécimes de biópsia inicial, os sedimentos estavam principalmente sob o epitélio; No espécime, o sedimento é principalmente na área mesangial e sob o endotélio.

O pedículo das células epiteliais glomerulares viscerais desapareceu extensivamente, quando ocorreu esclerose focal, as células formaram vacúolos espessos e inclusões lisassomas densas.

O dano renal também ocorre novamente 6 meses após ou após o transplante de rim de cadáver As células de espuma são distribuídas irregularmente nos capilares glomerulares e na íntima arterial, as secções congeladas são coradas com óleo vermelho e os estudos ultra-estruturais mostram pequenos nos rins Existe uma estrutura lipídica extracelular presente na membrana basal e na matriz mesangial.

2. Outro exame histopatológico O tecido não renal também pode ter inclusões lipídicas intracelulares e extracelulares, mas o grau não é tão significativo quanto o rim.A aorta, a artéria renal e a tíbia têm cercado os lipídios granulares, às vezes visíveis na espuma. Nas células, há partículas agregadas de membrana agregadas ao redor dos vasos sangüíneos no fígado.Existem corpos de mielina citoplasmáticos grandes e irregulares nas células de Kupffer.Existem gotículas redondas de lipídios nas células do fígado, e o baço é extraído. Existem grandes células de tecido aquamarine nas amostras de biópsia, e o citoplasma é preenchido com membranas densas multicamadas (corpos semelhantes à mielina), que se presume serem colesterol não esterificado fagocítico e fosfatidilcolinas. Álcalis, células anormais semelhantes são encontradas em outras estruturas reticuloendoteliais, como os linfonodos, a membrana celular externa do seio do baço é circundada por partículas e o tecido celular é visível também no tecido ocular (partículas da membrana).

A morfologia anormal dos glóbulos vermelhos, aumento das "células alvo" nos esfregaços da medula óssea e no sangue periférico, a estrutura anormal dos glóbulos vermelhos pode estar relacionada com componentes lipídicos anormais da membrana celular.

Identificação diagnóstica de fosfatidilcolina-colesterol aciltransferase

Critérios diagnósticos

Anemia clínica, opacidade da córnea e tríade síndrome nefrótica, sugerindo o diagnóstico desta doença, mas precisa ser diferenciada de doença hepática, especialmente cirrose com doença renal, uma variedade de causas pode levar a uma variedade de imunomediados Na glomerulonefrite, a membrana lipídica extracelular também é circundada por grânulos na membrana basal e na matriz mesangial, mas é frequentemente localizada na vizinhança de depósitos densos em elétrons, comparados com pacientes com esta doença, o número é pequeno e a distribuição é limitada. Incluindo a história de doença hepática, história familiar e resultados laboratoriais, e observar cuidadosamente as características de imunofluorescência do tecido renal e microscopia de luz, cirrose com doença renal, biópsia renal vai encontrar imunoglobulina e complemento na deposição glomerular, A IgA é frequentemente depositada na parede mesangial ou capilar, podendo haver um aumento das células mesangiais, um plexo vascular aumentado e um contorno de dupla camada da parede capilar.Pode-se observar que o epicélio "prego" é formado e as células espumosas são raras. Outras características da doença hepática complicada com doença renal podem ser encontradas.

Diagnóstico diferencial

1. Deve ser diferenciada de doença hepática, especialmente cirrose com doença renal.

2. Diferentemente da glomerulonefrite crônica, muitos pacientes são freqüentemente diagnosticados erroneamente como glomerulonefrite crônica, e também devem ser distinguidos.

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