小児ファンコニ症候群

小児ファンコーニ症候群の紹介 ファンコニシンドロームは、近位または遠位細管から貧血、アミノ酸、グルコース、リン酸塩、重炭酸塩などを引き起こす複数の腎尿細管機能障害を特徴とする骨髄造血不全を特徴としています。有機または無機物質は尿から大量に失われ、アシドーシス、低リン血症、低カルシウム血症、脱水症、くる病、骨粗しょう症、および成長遅延をもたらします。 ファンコーニ症候群は、先天性または後天性、原発性または続発性、完全または不完全に分類できます。 臨床的には、まれであり、発症が遅く、若年成人よりも症状が多く、予後は朝夕の治療と治療への反応に関連しています。 基礎知識 病気の割合：0.0001％ 感染しやすい人：子供 感染モード：非感染性 合併症：ビタミンD欠乏はくる病小児栄養失調性白血病

小児ファンコーニ症候群の原因

（1）病気の原因

ほとんどの子供は遺伝的に関連しており、年長の子供はしばしば免疫疾患、毒物または薬物中毒、およびさまざまな腎臓病に続発しています。

1.遺伝性常染色体優性（AD）、常染色体劣性（AR）、X連鎖劣性（XLR）、散発性、特殊（ブラシ様）などの原発性（原因不明または全身性疾患なし）エッジ欠落タイプ）。

2.二次（症状）（1）先天性代謝障害：1アミノ酸代謝障害：A.シスチン病（常染色体劣性、AR）、B。チロシン血症I型（AR）、 C.バスビー症候群（AR）、D。ルーダーシェルドン症候群（AD）、2炭水化物代謝障害：A.グリコーゲン貯蔵病I型（ファンコニ-ビッケル症候群、AR）、B。ガラクトース血症（AR）、C。遺伝性フルクトース不耐性（AR）、その他3人：A.ロウ症候群（XLR）、B。肝レンチキュラー変性（AR）、C。シトクロムCオキシダーゼ欠損症（AR ）、D.Dent疾患（家族性近位尿細管疾患、XLR）、E。ピアソン症候群、ウィルソン病、F。ビタミンB12欠乏症。

（2）後天性疾患：1多発性骨髄腫; 2ネフローゼ症候群; 3腎移植; 4腫瘍; 5糖尿病; 6急性慢性間質性腎炎; 7急性尿細管壊死; 8栄養失調;腎臓病; 10の重度の低カリウム血症。

（3）薬物損傷と中毒：1重金属（水銀、ナトリウム、鉛、カドミウム）; 2化学毒マレイン酸、子供に来る、トルエン、クレゾール、硝酸塩など; 3期限切れのテトラサイクリン、プロピオン酸;プラチナ、IFostamide、アミノグリコシド系抗生物質、ビタミン中毒; 5ラメチジン、シメチジン、アリストロキア腎障害などの漢方薬。

（2）病因

1.病因この病気の病因は完全には理解されておらず、いくつかの可能性があります。

（1）流入欠陥：内腔から組織への流れが減少します。これは、ブラシエッジの欠落タイプに見られます。

（2）尿細管腔への細胞内漏出の増加：マレイン酸中毒など。

（3）逆流の減少：基底側を通る細胞膜の逆流を減少させ、細胞内物質の蓄積を引き起こします;ファンコニビッケル症候群などの逆吸収に影響します。

（4）灌流の増加：血液から細胞への灌流の増加、細胞の密着結合の逆流ルーメン（チトクロムcオキシダーゼ欠損など）により増加、組織病理学的検査での腎尿細管膜輸送の異常は特定の性能を示さなかった内因性の細胞内ATP活性輸送機能は、リン酸欠乏により不完全であり、細胞内アデニンヌクレオチド分解を引き起こし、ATP欠乏を引き起こすことを示唆する実験があります。この疾患の病態生理学的変化を図1に示します。

2.病態と病態生理分子生物学の進歩に伴い、FAの発生は複雑な病態生理学的プロセスであることが認識されており、DNA損傷の認識または修復欠陥がFAの鍵であり、関連する病態は異常なDNAにより開始されます。メカニズム。

（1）DNA架橋修復欠陥：FA細胞は、DEBおよびMMCによって誘発される鎖内および鎖間架橋を生成できる二機能性架橋剤（DEB、MMC、ナイトロジェンマスタード、シクロホスファミド、シスプラチンなど）に敏感です。鎖内架橋修復はDNA鎖を切断し、二本鎖DNAが同時に損傷し、修復するテンプレートがなく、非相同末端結合（NHEJ）によって修復する必要があります。FA細胞では、非相同組換え修復の忠実度が低下します。 、細胞の欠陥につながる、反対に、姉妹染色分体交換による相同組換えは、NHEJ異常を除いてFAに欠陥がなく、DNA損傷の識別も損なわれるため、複製が完了した後、FA細胞はG2チェックポイントで停止します。 。

（2）酸素に対するFA細胞の過敏症：理論は、次のような変異原物質によって生成される蓄積された酸素フリーラジカルによってFA細胞が損傷すると考えています：高酸素圧、γ-放射線、デコイザー、活性ヒドロキシル産生薬、FA細胞、赤血球スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）レベルは低下しますが、白血球SOD濃度は正常ですが、赤血球SOD、カタラーゼ、グルタチオンもありますオキシダーゼのレベルは正常であり、グルタチオントランスフェラーゼのレベルが上昇しているFAでは、線維芽細胞のSODのレベルは正常であり、Mn-SOD、カタラーゼおよびグルタチオンペルオキシダーゼの濃度が増加している。酸化剤の役割は造血系に限られている可能性があります。SODまたはカタラーゼをFAのリンパ球培養に加えて、破損の数を減らすことができます。他の研究者は、SOD、カタラーゼまたはシステインがMMC誘発の破損を減らすことができることを発見しました。高酸素圧下でのリンパ球の培養は、一部のFA細胞の任意の切断数の増加をもたらし、MMCの添加後に正常細胞およびすべてのFA細胞の増加はありませんでした。 5％酸素濃度でのMMCへの曝露は正常細胞と同じであり、20％酸素濃度でのMMCに対する過敏性は、FA細胞に対する毒性効果がDNA交換ではなく、MMCによって生成される酸素反応生成物（ROS）によって引き起こされることを示唆しています。組み合わせて、FAの酸素感受性は、ROSの過剰生産の複雑なシステムを制御したり、酸素による損傷を許容したりする能力を必要とします。ミトコンドリアに加えて、細胞内ROS生産は、主にシトクロムP450酵素システムによるものであり、研究によりFANCCタンパク質NADPHシトクロムP450レダクターゼ、FANCGタンパク質、およびシトクロムP4502E1（CYP2E1）との相互作用、両方の酵素がROSを生成し、低酸素張力および抗酸化物質が成長を改善し、FA細胞非依存性またはMMC誘導性を低減するために使用されます染色体切断。

小児ファンコニ症候群の予防

この病気の病因は不明です。ウイルス感染などの遺伝的要因や、胚期の物理的および化学的要因によって引き起こされ、遺伝的変異や染色体異常を引き起こし、骨髄造血幹細胞の損傷やその他の先天性奇形を引き起こします。さまざまな感染症、特にウイルス感染症は、物理的および化学的要因、有害物質の損傷を避けます。

小児ファンコニ症候群の合併症 合併症ビタミンD欠乏はくる病小児栄養失調白血病

合併症

多くの場合、発達障害、抗ビタミンDくる病と栄養失調、骨粗鬆症、さらには骨折、低カリウム血症、低リン血症、高塩素血症、尿毒症アシドーシスまたは二次感染による死亡が合併しています。

2.複数の先天性奇形

乳児期に診断されたFA患者は、親指と脛骨、腎臓、頭、目と耳などの奇形、胃腸奇形などの特徴的な身体的異常の割合が高くなります。 FA患者の典型的な異常には、低身長、親指や頬骨の発達の欠如または欠如、小さな眼球、小頭症、皮膚色素沈着、薄茶色の斑点および色素沈着斑、ならびに鼻底の拡大、顆上および小顎などの特徴的な顔の症状、腎形成不全、馬蹄腎または二重尿管を含む腎異常を有する患者の約3分の1、生殖師部不足（女性の月経後の痙攣、不規則な月経、早期閉経、婦人科腫瘍、男性生殖腺、不完全な尿道の発達）、胃腸管の欠陥を含むまれな異常、心臓および中枢神経系、血液のみ異常な骨髄を持ち、先天性奇形のない患者は、エストレン・ダメシェク症候群と呼ばれ、これらの患者はFAカテゴリーのサブセットにすぎません。

3.腫瘍感受性

FA患者には200例以上の白血病と腫瘍があり、総発生率は15％以上、急性白血病は100例以上を占め、FA患者の10％を占め、主に急性骨髄性白血病、MDSの発症リスクは10％〜 35％、クローン細胞遺伝学的異常のある患者は、正常な核型、染色体1および7を含むクローン細胞遺伝学的異常、および染色体の部分的または完全な欠失を含むその他の異常よりも、MDSまたはAMLを発症する可能性が有意に高かった転座およびマーカー染色体、FA患者の固形腫瘍の発症リスクは年齢とともに増加し、それらのほとんどは扁平上皮癌であり、最も一般的には消化管と女性の生殖器系が関与します。

4.FAの不均一性

先天性奇形、泌尿生殖器系、手の異常は、FA患者の血縁者に見られます。一部のFA患者は、低身長などの身体的奇形を持っていますが、血液疾患はありません。 HbFレベルの増加、ナチュラルキラー細胞の数の減少、マイトマイシンへの反応不良があり、FAの不均一性は染色体切断分析でも検出できます。

小児ファンコニ症候群の 症状 一般的な 症状代謝性アシドーシス便秘体重減少ポリディプシア低リン血症低カリウム血症多尿症脱水症に繰り返し感染できない

1.原発性ファンコニ症候群

これは常染色体劣性遺伝病です。診断時の平均年齢は男性で6.5歳、女性で8歳です。発症年齢は出生から48歳までです。男性と女性の比は1.2：1です。発生率に民族的または地域的な違いはありません。兄弟姉妹が多く、再生不良性貧血（白血病または腫瘍）が発生したときに早期患者の診断が行われますが、最近、患者の兄弟姉妹には染色体切断または特徴的な体細胞異常が見られます。貧血もFAの診断を下すことができます。FAは症候群であり、臨床症状には主に3つの側面が含まれます。骨髄不全、さまざまな発達異常、癌に対する感受性の増加です。

（1）分類の変更：血液学の特性によると、Alterは1991に相当し、FAを6つの臨床サブタイプに分割します：1つの重症再生不良性貧血、輸血に依存、アンドロゲン無効またはアンドロゲン療法を受けていない、2つの重症再生不良性障害輸血に依存する貧血はアンドロゲン療法を受けているが、有効性が低い、3、輸血とは無関係の重度の再生不良性貧血、アンドロゲン療法、4、輸血とは無関係の重度の再生不良性貧血、受け入れられないアンドロゲン療法またはアンドロゲン療法は効果がなく、5は軽度の貧血、好中球減少症、血小板減少症などの骨髄不全の特徴があります;赤血球、HbFの増加、安定状態、輸血およびアンドロゲン療法なし、6正常な血液、正常なHbFまたは軽度の異常、輸血およびアンドロゲン療法なし。

（2）アンコーニ症候群には、上記の3つの特徴がすべてあるわけではありません。1幼児型：急性型としても知られ、A。早期発症、6〜12ヶ月の発症、B。しばしば多飲症、多飲症によるもの尿、脱水症、体重減少、嘔吐、便秘、診察不能、C。成長遅延、発達障害、抗ビタミンDくる病と栄養失調、骨粗鬆症、さらには骨折、D。腎全アミノ酸尿、血漿アミノ酸正常、E。低カリウム血症、低リン血症、アルカリ性アシダーゼ活性、高塩素血症代謝性アシドーシス、尿中滴定酸およびNH4が減少し、尿糖が増加または増加し、血糖が正常になります、F。予後不良、尿毒症アシドーシスまたは二次感染で死亡する可能性があります2幼児型：遅発（2歳後）、症状は幼児よりも軽く、抗ビタミンDくる病と成長遅延が最も顕著なパフォーマンスであり、 3成人タイプ：特徴：A. 10〜20歳以上の発症、B。さまざまな腎尿細管機能障害;糖尿病、すべてのアミノ酸尿、高リン酸尿、低カリウム血症、過塩素酸中毒、C。軟骨症はしばしば目立ちます。D。後期腎不全が発生する可能性があります。

（3）血液学的異常：FAの最も重要な臨床的特徴は血液学的異常であり、FAは最も一般的なタイプの遺伝性骨髄不全症候群であり、AA、MDS、およびAMLのホモ接合体の発生率が大幅に増加します。血球数は正常で、最初に検出された異常は大赤血球増加症、それに続いて血小板減少症と好中球減少症、40歳までの血液学的異常の確率は98％、最も一般的な血液学的異常は血小板減少症です。低骨髄過形成に伴う完全な血球減少、全血細胞減少患者の53％、血小板減少症患者の38％、20年の追跡後、患者の84％が全血細胞減少を発症し、少数の貧血患者好中球減少症の発生率は減少し、一部の患者は骨髄異形成症候群（MDS）または急性白血病（特に急性骨髄性白血病）を患っています。

（4）その他の症状：身長の低い28人の患者の成長ホルモン（GH）レベルをテストし、22人の患者にGH欠乏症、GHホルモン療法の15人の患者に身長の高い12人の患者、造血の改善がなかった患者はいませんでした。最近、患者の44％がGH欠乏症、36％が甲状腺機能低下症、成長と造血における組換えGHの役割、およびGH治療と白血病の間にさらなる観察が必要です。連絡先については慎重に議論する必要があるかもしれません。

2.二次ファンコーニ症候群

パフォーマンスは原因によって異なります。

小児ファンコニ症候群の検査

血の絵

血液ルーチン検査では、3つのラインで異なる程度の低下が示され、貧血は陽性細胞陽性色素沈着、赤血球は軽度の異常と赤血球サイズの不均一を伴い、網状赤血球は減少しましたが、時には最大3％、白血球と中性顆粒球の割合が減少し、血小板が最初に減少しました一部の患者では、赤血球の寿命が短くなり、胎児ヘモグロビン（HbF）のレベルが3％から15％増加しました。

2.骨髄

骨髄は後天性再生不良性貧血に似ています。再生不良性貧血が起こると、FA患者は骨髄過形成と脂肪が少なくなり、造血成分が減少し、赤血球と顆粒球の割合が減少し、時には赤血球の巨赤芽球の変化と巨核球が著しく減少します。リンパ球、組織好塩基球、網状赤血球などの非造血細胞の数は比較的増加しています。

3.ホルモンレベル

短いFAの28人の患者の成長ホルモン（GH）レベルをテストし、22人の患者はGH欠乏症を持ち、15人のGHホルモン療法の患者は12人の高い成長の患者を持っていました。造血の改善があった患者はいず、GHで治療された患者の1人は急性髄で死亡しました白血病は最近、患者の44％がGH欠乏症、36％の患者が甲状腺機能低下症であり、成長と造血における組換えGHの役割をさらに観察する必要があり、GH治療と白血病の間の可能なリンクを慎重に調査する必要があると報告しました。

4.診断検査

診断テストは、染色体切断で、フィトヘマグルチニンで培養末梢血リンパ球を刺激します。FA患者は、DEBなどの切断剤を加えると、細胞の破損、亀裂、再配列、交換、核内複製の割合が高くなります。 MMCでは、これらの染色体異常が著しく増加した。FAホモ接合体とDEB培養の末梢血リンパ球は、細胞あたり平均8.96切れ目、正常細胞は平均0.06切れ目であった。FAを診断する他の方法は、フローサイトメトリーであった。 FA患者の細胞のゆっくりした成長は、細胞周期のG2期の延長によるものです。アルキル化剤で処理した細胞は分裂できませんが、G2期には染色体の複製と蓄積があり、DNAの量の増加により検出できます。

5.その他

患者の半数にアミノ酸尿があり、これはプロリン尿でより一般的でした。FA患者ではエリスロポエチンのレベルが上昇し、赤血球中のi抗原の長期存在が認められました（2歳未満で正常な人は消失しました）。胸部X線および骨検査を含むX線検査; B-超音波検査または心エコー検査およびその他の画像検査、臨床的ニーズに応じて、X線検査は骨粗鬆症、くる病のパフォーマンスを見つけることができます;シスチン蓄積症、アイスリットランプ検査は角膜シスチン結晶を示します穏やかなど。

小児ファンコーニ症候群の診断と診断

診断

この疾患は、再生不良性貧血、成長遅延、くる病、多尿症および脱水症、アシドーシス、電解質の不均衡、およびその他の臨床症状に基づいています;血液生化学検査は、低カリウム血症、低リン血症、低ナトリウム血症、次亜塩素酸を参照してください中毒、高AKP、次尿酸、糖尿病、正常血糖、全アミノ酸尿、低尿pH、低尿および滴定酸;骨粗鬆症のX線検査、くる病のパフォーマンスは、診断に役立ち、家族に注意を払う病歴、シスチン蓄積症などの原発性疾患の診断に注意を払う必要があります、角膜にシスチン結晶沈着が見られるアイスリットランプ検査、骨髄または血液白血球のシスチン含有量の増加、シスチン結晶を見ることができます、この病気の正確な診断は非常に重要であり、多くのタイプのファンコーニ症候群は、特定の治療と対症療法によって良好な結果を達成できるため、原因診断は特に重要です。

鑑別診断

1. VATER / VACTERL（脊椎欠損、肛門閉鎖、気管食道ist、腎欠損、radial骨四肢欠損）脊椎欠損、肺門閉鎖、気管食道f、上腕骨、腎異形成、およびFAの臨床症状の患者。

2.血小板減少症-脛骨欠損症候群（TAR）は、常染色体劣性遺伝性疾患であり、誕生時または新生児期に血小板減少症および上腕骨喪失を伴いますが、両側性の親指が存在し、血液悪性腫瘍はありませんまたは、FAとは異なり、固形腫瘍のリスク増加。

3.先天性の純粋な赤血球再生不良性貧血（DBA）は、赤血球前駆細胞、陽性細胞または大細胞貧血の成熟欠陥が1歳以内に現れることを特徴とし、患者の3分の1以上が先天性奇形を有し、多くの場合、頭部が関与します（小顎、口唇裂）、上肢および泌尿生殖器系、ほとんどの患者は散発性であり、少数は常染色体優性または劣性であり、染色体切断のないDEB / MMCテストの上記3つの疾患はFAで特定できます。

4.ナイメーヘン破裂症候群は、免疫不全、小頭症、電離放射線に対する過敏症を特徴とするNBS1突然変異によって引き起こされるまれな常染色体劣性疾患であり、ほとんどの患者は最近のユーゴスラビアです。この研究では、ロシアのNBS患者8人、3人に造血異常またはAMLがあったため、臨床的にFAに非常によく似ており、診断が困難な場合はNBS突然変異検査を検討できます、表1はさまざまな原因でのファンコーニ症候群の特徴ですそして違い。

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