特発性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症

特発性低ゴナドトロピン性腺機能低下症の紹介 低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（HH）には、多数の疾患、先天性GnRH神経欠陥、下垂体性ゴナドトロピン欠乏症または分子構造異常、慢性全身性疾患、精神的ストレス、重度の体重減少または長期の激しい運動が含まれます両方とも性腺刺激ホルモン欠乏症を引き起こす可能性があります。 さらに、ゴナドトロピン欠乏症は、いくつかの先天性症候群（プラダー・ウィリー症候群、ローレンス・ムーン・ビードル症候群など）の構成要素でもあります。 性腺刺激ホルモン欠乏の程度もまた異質であり、一方の極端は完全に青年期の性的成熟であり、もう一方の極端は思春期の遅延であり、中間は異なる程度の過剰なタイプです。 基礎知識 病気の割合：0.005％ 感染しやすい人：特定の人口なし 感染モード：非感染性 合併症：

特発性低ゴナドトロピン性腺機能低下症

（1）病気の原因

IHHの遺伝的特徴は家族分析データでは単一のタイプではなく、少なくとも3つの異なる遺伝的アプローチがあります。

一部の家族分析の結果、嗅覚喪失のある父親には嗅覚機能障害および/または性腺機能低下症の息子がおり、娘には性腺の発達および嗅覚があることがわかりました。ヒト絨毛性ゴナドトロピンによる長期治療後、彼らは結婚し、カルマン症候群にかかった息子を出産しました。これらの家族は常染色体優性遺伝と一致していますが、他の家族は祖先と父親です。第三世代の子供では、男性と女性の両方に嗅覚機能障害と性腺機能低下症がありますこの遺伝パターンは、常染色体劣性遺伝と明らかに一致します。さらに、一部の家族の父親は正常、母親は保因者、子供が生まれます。性腺機能低下症および/または嗅覚喪失を有するのは男性のみで、娘が結婚した後、女性の女性の子孫は正常ですが、男性の子孫はX連鎖遺伝に属するカルマン症候群の患者です。遺伝的方法だけでなく、同じ遺伝的パターンであっても、発現には異質性があります。つまり、同じ家族です。 メンバーの中には、嗅覚喪失のない単純な性腺機能低下症、または嗅覚喪失のみで性腺機能低下症がない場合があります;嗅覚喪失の程度も異なり、影響を受けた家族の一部の嗅覚喪失は不完全であり、嗅覚のみが低下します、1より顕著な例は20歳の同一双子の兄弟のペアであり、そのうちの1人は典型的なカルマン症候群患者であり、もう1人は嗅覚喪失、正常な生殖器官、および正常レベルの血漿ゴナドトロピンとテストステロンのみです。

（2）病因

X連鎖遺伝的カルマン症候群の分子遺伝学的基盤が決定されており、X染色体の短腕の末端部分は偽常染色体領域であり、このセグメントのDNA配列はY染色体の偽常染色体領域と相同です。分割すると、X染色体とY染色体のこのセグメントでDNAセグメンテーションと交換が行われます。偽常染色体領域の遺伝子は、男女ともに2倍用量であるため、X染色体の不活性化を回避します。このセグメントにはPHOX / SHOX（遺伝子マッピング技術を使用した、低身長）遺伝子、MI C2（細胞表面抗原）遺伝子、点状異形成遺伝子、知的衰弱遺伝子、STS（ステロイドスルファターゼ）遺伝子およびKAL1（カルマン症候群）遺伝子KAL1遺伝子は、STS遺伝子に近いXp22.3領域に位置していることが確認できます。X連鎖カルマン症候群の患者では、KAL1遺伝子に大きなまたは小さな欠失、点突然変異、さまざまなナンセンス突然変異が見つかり、構造変化を引き起こします。時期尚早の終止コドン、少数の患者は暗号ドメインに変異を発見しませんでした。変異はプロモーター領域にある可能性があり、隣接遺伝子の喪失はカルマン症候群、X連鎖魚を引き起こす可能性があります ST（STS遺伝子欠失）、低体温症および/または点状異形成、KAL1遺伝子のさまざまな変異はさまざまな遺伝子産物を転写し、後者は臨床症状の不均一性に関連しており、サザンブロッティング技術を適用できるようになりましたX連鎖カルマン症候群の出生前診断における胎児DNAの分析、約1.5MbのKAL1遺伝子長、680アミノ酸の糖タンパク質をコードし、機能的にはこのタンパク質は細胞外神経接着分子の特徴を持ち、GnRHである可能性がありますニューロンは、胎児段階の嗅覚プレートから視床下部の内側基部のガイドタンパク質に移動します。現在、遺伝子治療のための実行可能なプロトコルはありませんが、KAL1遺伝子とそのエンコードされたタンパク質の構造は解明されています。ある日、遺伝子治療はそれを防ぐために通常の構造タンパク質を補うために使用されます。カルマン症候群は完全に不可能というわけではありません常染色体優性遺伝と劣性遺伝に関しては、2種類の病原性遺伝子はまだほとんど知られていないのですが、常染色体にKAL1に似た遺伝子はありますか？または、KAL1遺伝子は常染色体遺伝にも関連していますか？さらに、低ゴナドトロピン性腺機能低下症の単純な発現 香りの障害感覚のない患者かどうかは、またKAL1遺伝子が重要な役割を果たしているのですか？これらの問題に答えるためにさらなる研究が必要です。

GnRH受容体（GnRH-R）遺伝子がクローン化され、4番染色体の長腕に位置しています。7膜貫通領域を持つGタンパク質共役膜受容体、細胞のN末端外側にありますが、細胞はありませんC末端では、受容体の活性化によりホスファターゼ活性が増加し、Gタンパク質を介した細胞内カルシウム動員が促進されます。最近、家族がGnRH-R変異によるIHHの症例を報告しました。正常、他の奇形なし、あごひげなし、陰茎タナーIII期、陰茎長6cm、精巣容積8ml、精液分析精子密度3.91×106 / ml、正常形態43％、活性5％、フルクトースおよびクエン酸塩濃度GnRH（100μg）刺激テスト、LH8hパルス分析（10分に1回）に対する血清テストステロンレベル2.8nmol / L、LH4.OU / L、FSH5.9U / L、LHおよびFSH応答が通常よりも大幅に低いパルス周波数は正常で、パルス振幅は減少します（通常のパルス振幅の1/5のみ）、患者の姉は14歳、思春期開始、原発性無月経および不妊症、B超音波は両側卵巣が小さく、優勢な卵胞がない、患者両親とセカンド姉妹は正常な性的発達をしており、GnRH-R遺伝子の3つのエクソンDNA 増幅産物の配列決定により、患者とその姉は2つの複雑なヘテロ接合変異を持っていることが明らかになった。1つはレシピエント細胞の最初のループのGln106Arg変異であり、ヌクレオチド317を形成するアデニンはグアニンに置換された。 3番目のループのArg262Gln変異により、785ヌクレオチドのグアニンがアデニンに置き換わり、母親はGln106Arg変異のみを持ち、父親と患者の2番目の姉妹はArg262Gln変異のみを持ち、GnRH-Rの細胞外1ループを持ちます実験的Asn102Ala変異は、GnRH-RがGnRHに結合する能力を完全に無効にします。Gln106Arg変異は、受容体ホルモン複合体GnRH-Rの相対的不安定性によって引き起こされる可能性のあるいくつかの生物学的反応を依然として保持します。 Arg262G1n変異は、受容体のホルモンへの結合には影響を与えませんが、Gタンパク質のカップリングや受容体の内在化などの受容体後反応に影響を与えます。

GnRH遺伝子の欠失は、マウスでの実験的研究で低ゴナドトロピン性腺機能低下症を正常に実証しており、GnRH遺伝子変異がIHHの原因の1つであることを示唆していますが、少数のIHH患者でのGnRH遺伝子配列決定は発見されていません。削除や点突然変異などの異常。

視床下部のGnRHの分泌モードと特性を研究および理解するために、一般的に次の2つの方法が採用されます：最初に、末梢血は頻繁にLHおよび/またはFSHを測定するために正常な人々から収集され、パルス周波数と振幅は上記の各GnRHに従って分析されます。パルスは、1 LH（およびFSH）分泌パルスの原理を誘発できます。LHのパルス周波数は、GnRHのパルス周波数に反映される必要があります。LHパルスの振幅は、各GnRHパルスのリリースと性ホルモンフィードバックのフィードバックの組み合わせの結果です。 2つ目は、IHH患者または動物モデルのGnRH分泌パターンを研究することであり、これはGnRHパルス分泌のメカニズムを理解し、外因性GnRH補充療法を策定するために非常に重要です。 LHパルスとFSHパルスの両方がGnRHパルスの反射ですが、すべてのGnRHパルスが下垂体によって認識可能なLHパルスとFSHパルスに転写されるわけではありません。つまり、LHパルスとFSHパルスの数は必ずしもGnRHのパルス数と正確に等しいわけではありません。 LHおよびFSHパルスは観察可能である必要があります。一部のデータが失われた場合、パルス周波数と振幅の分析は不正確になる可能性があります; 3はパルス分析に影響します 要因には、ホルモン測定法の感度、脈拍の決定方法、および採血密度が含まれます。最も影響を与える要因は、採血密度です。採血密度は、脈拍間隔の長さと密接に関連しています。最適な採血密度は、5〜10分です。

一般的に使用されるラジオイムノアッセイ法によると、LHパルス周波数とGnRHパルスの一致率はFSHパルスの一致率よりも高くなっています。これは、FSHの半減期が長く、LHとFSHの異なる分泌モード、性ホルモン、スタチン、アクチン、卵胞があるためです。たとえば、成人男性のテストステロンレベルまたは女性の卵胞の中部のE2レベルは、LHよりもFSHの阻害が大きく、GnRHのパルス周波数の変化はLH / FSH放出の割合を変化させる可能性があります。など、通常の成人男性のLHパルス間隔は約90〜120分です。つまり、24時間で12〜16パルスが現れます。通常の成人男性のLHパルス周波数にはかなりのばらつきがあり、24時間で正常な性的発達と受精能力を維持できるのは24時間だけです能力の例が報告されています。通常の成人女性のLHパルスは月経周期が大きく、初期の卵胞（月経2〜6日）は約100分で、パルス振幅は中程度で、睡眠中のパルス放出はほぼ完全に停止します。 （月経の7日目から10日目）は約60分、脈拍振幅は減少し、睡眠中に脈拍があり、後期卵胞（月経の11日目から14日目）は約70分、脈拍振幅 程度の増加、昼と夜の脈拍の差なし、黄体期初期（排卵の1日目から4日目）は約100分、大きな脈拍（振幅> 15U / L）と小さな脈拍（<5U / L）が共存し、黄体期中期（排卵5日目から9日目） ）は約200分、小さなパルスは50％を占め、黄体期後期（10から14番目の排卵）は約300分、大きなパルスは1-2 / 24hに減少し、そのほとんどが小さなパルスです。

男性IHH患者のLHパルス分泌にはいくつかの異常があります（少なくとも10分に1回）：1思春期前の子供のようにパルス分泌なし、このタイプの分泌はIHH男性患者で最も一般的であり、すべての症例の75％、2晩のパルス分泌、思春期の幼児期開始の状況に類似しており、これらの患者はしばしば思春期開始の履歴があり、精巣は比較的大きいが、その後の停滞は思春期発達プロセスを完了できず、思春期の停滞型、3パルス振幅は低く、この小さなパルスは精巣のテストステロンの合成と分泌を刺激するのに十分ではありません、4パルス周波数は不十分で、24時間7パルス未満、テストステロンの分泌はパルスで21.0mmol / Lに達する可能性がありますしかし、LHパルスが消失すると、血清テストステロンレベルは徐々に低下し、正常範囲を維持できず、生殖器官の発達と二次性徴を維持できません。図1を参照してください。女性IHHまたは視床下部無月経患者のLHパルス分泌異常男性のIHH患者で見られるものと同じですが、パルスなしタイプ、思春期停滞タイプ、パルス振幅減少タイプ、およびパルス周波数にも分けることができます 異常な分泌は、モードタイプ4種類が遅くなります。

特発性低ゴナドトロピン性腺機能低下症の予防

1.エストロゲン補充療法中は、乳房、婦人科、および心血管系の定期検査を実施する必要があります。

2.性ホルモン補充療法の用量は、低身長につながる骨端の早期閉鎖を避けるために少量から開始する必要があります。

特発性低ゴナドトロピン性腺機能低下症の合併症 合併症

特発性低ゴナドトロピン性腺機能低下症の症状一般的な 症状コーヒースポットグリーンブラインドボーンエイジディレイユースリスク期間ひげ希薄嗅覚喪失思春期の胸部発達遅い弓足の運動失調

小さな陰茎、停留精巣または他の臓器または身体的異常などの思春期前のIHH患者は一般に見つけるのが容易ではありません、ほとんどの患者は思春期の無性発達および治療を求めているため、少数の患者が思春期を開始しましたが、性的中間の停滞成熟プロセスは予定通りに完了しませんでした。これらの患者は精巣の体積が大きく、思春期IIまたはIIIのレベルに達しました。患者の約90％は小さな喉頭、陰毛、陰毛を持ち、少数の患者は陰毛の成長が少なかった（Tanner陰毛の段階II）では、患者の80％が実際の年齢よりも骨年齢が低く、40％が嗅覚喪失または嗅覚喪失、20％が男性の乳腺過形成、小さな陰茎、停留精巣および輸精管がない場合があり、または他の身体を伴う場合があります顔面正中線奇形などの器官の異常：ウサギの唇、口蓋裂、仙骨弓の高い先端および短い舌の靭帯、異常な神経系：神経学的難聴、目の動きまたは異常な視力、赤緑色の失明、小脳性運動失調、手足の動きてんかん、異常な筋骨格系：骨粗鬆症、rib骨癒合、第4中手骨ショート、指節長およびアーチ型足、その他のシステム異常：スキンミルクコーヒー スポット、腎形成不全や奇形、先天性心疾患（大動脈弓右の位置、鎖骨下動脈狭窄、房室ブロックおよび右心室肥大など）、通常、通常の高さ、低身長、肥満の患者の数が少ない、一般的な知能は正常です。

IHHの臨床症状は視床下部の異常なGnRHパルス分泌のタイプに関連しており、男性IHH患者の臨床症状とLHパルス分析の結果から、パルス分泌のない患者は2つの部分に分けることができます。重篤な状態で、自然な思春期の発達はなく、精巣は小さく、平均容積は約3ml、精巣生検の組織学は思春期前の子供と同じであり、嗅覚喪失または嗅覚仮説を伴うことが多く、平均血清LHレベルは1.7 ±0.3 U / L、FSH 2.1±0.2 U / L、LHおよびFSHが検出可能な範囲を下回る少数の患者、停留精巣およびペニスが小さい可能性があり、患者の2番目の部分が少ない、このタイプの患者について23％、状態は穏やかで、不完全な自然思春期発育、中央の停滞、精巣サイズ、最大3〜8mlの容積、精巣生検は精子形成なし、成熟した停滞または正常な精子形成さえ示した、嗅覚は正常であり、停留精巣および小さな陰茎はありませんが、血清LHおよびFSHの平均レベルは患者の最初の部分のレベルと有意な差はありません。 秘密は、14歳から15歳で、ある程度の性的成熟度、最大8〜12mlの精巣容積、自発的な陰茎勃起と性的衝動を持っている可能性がありますが、性的発達は継続できません。思春期の初期段階では、嗅覚の損失や低下はなく、血清LHおよびFSHレベルは平均して正常範囲の下限に達することがあり、パルス振幅減少タイプのテストボリュームは3-6 ml、血清テストステロンレベルは1.1-3.5 nmol / L、LHおよびFSHレベルは低いです。通常、パルス中のテストステロン分泌のためにパルス周波数が低下する患者、血清テストステロンレベルは3.8〜21.0mmol / Lの間で変動し、ある程度の性的発達があり、精巣容積は10〜15mlに達することがあり、嗅覚の損失はありませんIHHの最も軽いタイプである男性の乳房過形成があるかもしれません。

特発性低ゴナドトロピン性腺機能低下症の検査

1.血清性ホルモンのレベルは通常よりも低く、LHとFSHのレベルは通常よりも低いか、通常よりも低くなっています。

2. GnRH興奮性テスト男性または女性患者のいずれにおいても、LHの分泌反応は一般に低下し、数人の患者は反応がまったくないか、または正常に反応します。同じ患者のLH反応はFSH反応と一致しない場合があります。

3.血清PRLの基礎レベルは正常であり、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）およびクロルプロマジン刺激試験に対するPRLの反応は通常正常であり、少数の反応が減少し、個々の反応が強すぎます。

4.患者の甲状腺機能（臨床症状およびTT4、TT3、FT4、FT3、TSH）は正常でした。TRH刺激TSHテストは一般に正常に反応しました。ACTHおよびコルチゾールの概日リズムは正常で、コルチゾールはACTH興奮に正常に反応しました。

5.尿濃縮機能は正常です。

上記のデータは、視床下部-下垂体-性腺軸に加えて、下垂体のPRL、GH、ACTHおよびTSHが正常に機能し、神経下垂体の機能が正常であることを示しています。

1.家族歴が陽性の患者は、家族分析のために可能な限り常染色体検査を受けるべきである。

2.嗅覚、赤、緑失明などを確認します。

特発性低ゴナドトロピン性腺機能低下症の診断と分化

診断

IHHの診断は非常に難しく、IHHが疑われる患者については、子宮内および若年者の成長と発達、および成長停滞の有無を理解するために詳細な病歴を収集する必要があります。一般的に、IHHの成長停滞は比較的軽く、高さは基本的に同じ年齢の子供の正常な身長は正常な身長の範囲内にありますが、性ホルモンの長期的な低レベルにより、思春期を過ぎた患者は手足が大きくなりすぎて、テスト歴のないタイプ（より少ない量>上のボリューム、指の距離>高さ）を形成し、家族歴があります。患者は可能な限り家族分析を実施する必要があります。現在、3つの証明された遺伝方法があります：X連鎖、白血球毒性、常染色体優性。他の遺伝的方法の可能性は排除できません。嗅覚喪失または嗅覚機能障害の患者はより深刻です。一部の患者は、赤、緑盲、口蓋裂および/または唇などの正中線の発達奇形を持っている可能性があります。他の発達異常は、中枢神経系、骨および腎臓に見られ、知能は正常です。陰茎は小さく、test丸は不完全である可能性があり、思春期後に性的発達の兆候はなく、骨年齢は実際の年齢よりも遅れています 年齢、副腎皮質機能は現在6から8歳で始まり、血清ゴナドトロピンと性ホルモンは思春期前にまだ低レベルであり、臨床成績と実験的検査が診断を決定するのにまだ不十分である場合、GHレベルは正常であり、長期を要する観察後、一般に18歳を境界として、18歳以上はまだ思春期スターターをIHHと診断できません。

鑑別診断

主に特発性思春期遅延、特発性思春期遅延成長遅延、実際の年齢に遅れた骨年齢、性的素朴さ、低血清ゴナドトロピンおよび性ホルモンレベル、およびゴナドトロピン無反応またはGnRH興奮に対する反応低下多くの学者は長年にわたって多くの研究を行い、これらの2つの状況を効果的に区別するための鑑別診断テストを見つけようとしています。

1.クロルプロマジン励起PRLテスト

この試験の理論的根拠は、クロルプロマジンが視床下部のドーパミン作動性ニューロンからのドーパミンの放出に拮抗し、それによりドーパミンによる下垂体プロラクチン細胞の阻害を廃止し、PRLの分泌を増加させることです。IHH患者はしばしば単一のGnRH分泌欠損ではありません。視床下部の他の側面にも異常がある可能性があります（PRL分泌の調節を含む）。さらに、性ホルモンは、ドーパミン阻害に対する下垂体プロラクチン細胞の反応性を変化させ、PRLの合成と放出を促進する可能性があります。クロルプロマジンの用量は筋肉内で0.33 mg / kgであり、PRLは前腕静脈でそれぞれ-15、0、15、30、45、60、および90分に測定されました。 15μg/ L、未治療のIHH患者<5μg/ L、HCGまたはテストステロンで6ヵ月治療したIHH患者のPRLピークは、正常な成人男性のレベルに達しました。

2.メトクロプラミド励起PRLテスト

メトクロプラミドの商品名は、メトクロプラミドまたはメトクロプラミドであり、PRLの放出を著しく刺激するドーパミン遮断薬であり、副作用はクロルプロマジンよりも軽く、用量は10mg / m2または2.5mgです。午前8時〜9時の静脈内ボーラス注射で、PRLは前腕でそれぞれ-15、0、15、30、45、60、90分で測定され、結果は特発性思春期遅延とIHHの血清PRLピークの間に有意な重複がありました。または区別できません。

3.甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）励起PRLテスト

TRHはPRL放出因子です。下垂体プロラクチンの細胞膜にTRH受容体があり、TRHに結合してPRLの分泌を刺激します。試験方法は一晩絶食します。静脈チャネルは午前8時に確立され、TRH 5μg/ Kg、最大投与量は200μgを超えず、PRLは前腕でそれぞれ-15、0、15、30、45、60および90分で測定され、PRLのピークは特発性思春期および正常成人男性>22μg/ L、IHH患者<22μg/ L

4.36時間GnRH刺激試験の前後のGnRH刺激GnRH100μg単回静脈内ボーラス注射、LHおよび/またはFSHは、それぞれ-15、0、15、30、45、60および90分で測定され、特発性思春期における遅延LH応答ピーク高さはIHHよりも高かったが、45％のオーバーラップがあった.FSHピークでは2つのグループに差はなかった。その後、5μgのGnRHをパルスポンプで90分ごとに36時間皮下注射し、その後GnRH 100μgの単回投与興奮性試験を繰り返した。結果は2番目の興奮性試験のLHのピークであった。特発性思春期遅延群はIHH群より5倍高かった。ピーク高さの絶対値は、特発性思春期遅延群で3 U / Lを超え、IHH群で≤3U / L、特発性思春期遅延群で△FSH /△LH比であった。 <0.55、IHH> 0.55。

5. GnRHアゴニスト刺激試験

試験初日の8時、LH、FSH、テストステロンの前腕の血液を採取しました。朝4時、トリプトレリン0.1μg/ m2の皮下注射を行いました.4時間後（2日目の8時）、LHを測定するために再び血液を採取しました。 FSHおよびテストステロン、思春期遅延群のLHのピークは20U / L増加し、FSHは10U / L増加し、テストステロンは3倍増加しました; IHH群のLHのピークは3U / L増加し、FSHは2U / L増加し、テストステロンは増加しませんでした。変更。

6.デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）およびその硫酸塩（DHEAS）の測定

DHEAとDHEASは副腎皮質機能のマーカーであり、正常な子供では、思春期の約2年前（約6〜8歳）に血漿DHEAとDHEASが増加し始めますが、他の副腎皮質ステロイドレベルは変化しません。副腎皮質機能として知られているDHEAおよびDHEASレベルの上昇は、20〜30歳でピークに達し、その後徐々に減少しました特発性思春期が遅れた子供の副腎皮質機能は遅れ、IHH患者は予定通りに発生しました。 6歳以上の子供は、血漿DHEAおよびDHEASレベルを測定することにより、これら2つのケース、つまり特発性思春期遅延よりも著しく高いDHEAおよびDHEASレベルのIHH患者を特定することができます。

7.テストステロン測定

午前8時の血清テストステロンの測定も、特発性思春期の遅延とIHHの同定に寄与します。午前8時のテストステロンレベルが0.7 nmol / Lを超える場合、within丸が15か月（> 4 ml）以内に増加し始めることを示します。思春期の開始が起こると予測すると、患者は特発性思春期が遅れる可能性が高い。

上記の鑑別診断検査では、メトクロプラミド検査を除き、他の同定方法により、特発性思春期遅延とIHH患者の間に差があることが示唆されており、統計的に有意な差は有意または有意ですが、ほとんどの場合、テストの測定値は、特発性思春期遅延群とIHH群で非常に近く、同定点の信頼性または特異性は低かった。さらに、症例数は少なく、試験の実行可能性には依然として多くの症例が必要であった。

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