妊娠の肝内胆汁うっ滞

妊娠中の肝内胆汁うっ滞の概要 肝内胆汁うっ滞（ICP）は、妊娠中期および後期のユニークな合併症であり、主に胎児に害を及ぼし、周産期の子供の罹患率と死亡率を増加させる臨床的なかゆみと胆汁酸の上昇を特徴とします。 この病気の妊娠の最大のリスクは、予測できない胎児の突然死であり、これは状態の程度に関連しています。 この疾患は再発性であり、分娩後すぐに消失する可能性があり、再妊娠または経口エストロゲン避妊薬である場合に再発することがよくあります。 ICPの発生率は0.8〜12.0％であり、地理的および民族的に明らかな違いがあり、上海と四川の発生率は高いです。 基礎知識 病気の割合：0.0001％ 感染しやすい集団：妊婦 感染モード：非感染性 合併症：早産、胎児の苦痛、分娩後出血

妊娠中の肝内胆汁うっ滞の原因

異常なエストロゲン代謝（45％）

妊婦のエストロゲンレベルは大幅に増加し、エストロゲンはNa + -K + -ATPase活性を低下させ、エネルギー供給を低下させ、胆汁酸代謝障害を引き起こします;エストロゲンは肝細胞膜のコレステロールとリン脂質の比率を増加させ、流動性を低下させます胆汁酸の透過性は胆汁の流出をブロックします。エストロゲンは肝細胞の表面のエストロゲン受容体に作用して肝細胞のタンパク質合成を変化させ、胆汁の逆流を増加させます。 上記の要因の組み合わせにより、ICPが発生する可能性があります。 臨床研究は、エストロゲンがICP疾患の唯一の原因ではなく、異常なエストロゲン代謝と妊娠中の生理学的に増加したエストロゲンに対する肝臓の高感度によって引き起こされる可能性があることを示唆しています。

遺伝的要因（20％）

疫学研究により、妊娠中の肝内胆汁うっ滞の家族歴が発見されており、ICPの発生率は母親または姉妹にICPの既往がある女性で有意に高く、遺伝因子がICPの発症に関与していることを示唆しています。

薬物（10％）

腎移植後に服用されるアザチオプリンなど、胆汁の胆管輸送を低下させるいくつかの薬物は、ICPを引き起こす可能性があります。

環境要因（10％）

ICPの発生率は季節に関連しており、冬の発生率は夏の発生率よりも高くなっています。

病因

1.エストロゲンとICPの関係

（1）臨床的根拠：エストロゲンのレベルが高すぎるとICP誘導の原因になる可能性があることを示唆する多くの臨床症状があります。次のようにリストされています：1 ICPは妊娠の第三期に、エストロゲン分泌のピークに、2ICPは双子に発生率はシングルトンの発生率よりも著しく高い。上海第六人民病院では、双子のICP発生率はシングルトンの発生率の6倍であると報告した。胎盤の量はシングルトンの量よりも大幅に多い可能性がある。分泌エストロゲンはシングルトン以上である。 3エストロゲンとプロゲスチンを含む避妊薬を服用している女性の胆汁うっ滞の発生率は、ICPの発生率と非常によく似ています。4避妊薬を使用する女性は妊娠中にICPを発症し、再び妊娠すると再発率が高くなります。

（2）実験室での研究：多くの学者は動物を使用して胆汁分泌に対するエストロゲンの効果を研究していますエストロゲンは次の経路を通して胆汁うっ滞を引き起こす可能性があります：1胆汁の透過性の増加; 2正弦波空間のナトリウム、三リン酸カリウム酵素（Na-K​​-ATPase）の活性の低下は、胆汁酸塩の輸送を妨げます; 3細胞膜の流動性が正弦波領域で減少し、胆汁酸塩の通過を妨げます; 4エストロゲン代謝産物：Dループグルクロニドエストロゲンとコール酸の構造は類似しており、コール酸キャリアの競合的阻害剤になります妊娠中の大量のエストロゲンの生産は、妊娠中の一部の女性の胆汁うっ滞を引き起こします; 5エストロゲン受容体の肝臓とタンパク質合成：エストロゲンは有機物を作ることができると推測されます陰イオンと胆汁酸のキャリアの合成は減少し、細胞内の結合タンパク質の有機陰イオンの転流、および胆管の領域への小胞の分泌の作用にも影響します。

2. ICPとプロゲステロンの関係

プロゲステロンは胎盤から分泌されるホルモンでもあります。ヒトは通常プロゲステロンに対して良好な耐性を持っていますが、最近の臨床的観察と実験により、プロゲステロンはICPの発症とも関連していることがわかりました。このうち、10例はICPの前にプロゲステロン（0.2-1.0g / d）で治療されており、治療を中止すると自然に正常に戻る患者もいますが、プロゲステロンによる肝内胆汁うっ滞のメカニズムについてはほとんど知られていません。初期の研究では、妊娠中のプロゲステロンによって引き起こされる胆汁うっ滞のメカニズムがエストロゲンのメカニズムと類似していることが示唆されました.Meug et al。（1997）は、ICP患者と正常な妊婦の血液と尿の胆汁酸とプロゲステロンの代謝産物を同時に測定しました。アルカン-3α、20α-プロゲステロールの加硫生成物は増加しますが、グルクロニド結合プロゲステロン生成物は変化せず、減少さえしません。血液中のプロゲステロン代謝物は主に胆汁から除外され、プロゲステロンの約30％この方法はピロ硫酸塩と組み合わされ、有機陰イオン担体によって輸送される可能性がありますICP患者の血液中のプロゲステロンピロ硫酸塩の増加は、胆管分泌の障害を反映する可能性がありますが、グルクロン酸は変化しません。 ICP患者では、硫酸化キノン化合物の硫酸塩分泌が選択的であり、Ding Xilai et al（2001）は、動物実験に妊娠マウスを使用し、妊娠13日目から妊娠20日目まで筋肉内注射でプロゲステロンを150mg / kgの日用量で使用し、結果血清肝酵素、胆汁酸、およびビリルビンの上昇に加えて、電子顕微鏡下で目に見える微細構造の毛細血管拡張症が、内部に高電子密度の沈着物を伴い、妊娠マウスにエストロゲン血をもたらしました。生化学的性能、肝臓の病理学的変化は類似しており、電子顕微鏡で観察され、その変化はヒトICPにより類似しているため、プロゲステロンもICPの原因である可能性がありますが、その真の作用メカニズムは分子生物学レベルでさらに研究されていません。 。

3. ICPと抗カルジオリピン抗体の関係

抗カルジオリピン抗体（ACA）は自己免疫抗体であり、自己免疫異常の重要な症状です。ACAの標的抗原は血管内皮細胞および血小板膜に位置するカルジオリピンです。血管内皮細胞の損傷はプロスタグランジンI2（PGI2）の合成を減少させます;同時に血小板を活性化し、血小板を付着させ、凝集させ、トロンボキサンA2（TXA2）を放出させますが、絨毛血管障害と胎盤血管の広範な血栓症および梗塞はICP患者のACA陽性、循環ACAレベルの患者における妊娠転帰不良の主な病理学的基礎は有意に増加し、血液レオロジーの低下、脂質代謝異常、血清ラミニンの増加から2つの間に何らかの関係があるかもしれないことを示唆しています膜損傷の観察）、ICP、および妊娠誘発性高血圧には同じ変化があるため、一部の学者は、免疫機能障害と自己免疫障害は両方の疾患、疾患に関連する病態生理学的変化の1つ、および肝細胞にも共通していると考えていますまた、ACAの影響を受け、肝臓の血流が遅くなり、肝細胞機能不全、肝内胆汁うっ滞が生じ、これらはまだ さらなる研究のために。

4.セレンとICPの関係

セレン（Se）は微量元素であり、妊娠中の妊婦のニーズを満たすために、Seの摂取量が増加しますSeはグルタチオンペルオキシダーゼの有効成分であり、その機能はビタミンEに関連しています。 Reyes et al。（2000）は血中のセレン濃度を測定し、9年前と比較して、非妊娠女性では（0.85±0.13）μmolから増加しました。 / Lは（1.43±0.34）μmol/ Lに上昇しましたが、妊娠後期には（1.08±0.25）μmol/ Lに減少しました。季節的な関係を調べるため、レイエスらは妊娠中の女性の異なる季節にSe、Zn、Cuから血液を分離しようとしました。水平変化の結果、夏のSeの血中濃度は（1.34±0.19）μmol/ Lと高くなりますが、ZnとCuは減少します。レイエスらは、ICPの発生率の減少は近年のSeの増加に関連していると考えています。夏の発生率の低下は、夏のセレンの血中濃度に関連しています。中国では、Wang Zhuchen et al。（2000）は、ICP患者の血中のセレン、胎盤のセレンの濃度、グルタチオンペルオキシダーゼとの関係も研究しました。 ICP患者は、血液中のセレンおよび胎盤中のセレンに関係なく、通常よりも低く、谷 グリコペプチドペルオキシダーゼの活性も低下し、一貫性を示しています。通常の妊娠では、抗酸化はエストロゲンの酸化的損傷を防ぐことができますが、ICP患者では、グルタチオンペルオキシダーゼが低下すると、細胞の抗酸化防御能力が低下します。エストロゲン負荷の増加は、フリーラジカルの形成につながり、肝臓の細胞膜に影響を与え、胆汁を排出する能力を低下させます。

妊娠中の肝内胆汁うっ滞の予防

ICPの主な結果は周産期の罹患率と死亡率の増加であるため、産科治療の目的は胎児を満期までスムーズに分娩させることである必要があります。胎児の苦痛があり、胎児が成熟したら、妊娠を終了し、帝王切開を行う必要があります膣への分娩は胎児の低酸素症の程度を増加させるため、生産が適切であり、ICPが積極的に治療されており、周産期死亡率を大幅に低減できることが報告されています。

妊娠中の肝内胆汁うっ滞の合併症 合併症、早産、胎児の苦痛、分娩後出血

早産

1966年、HaemmerliはICP患者18症例、合計43の妊娠、23回は早産で終わり、そのうち22の早産は8人の患者に集中していたことを報告しました。 36％、体重<2500gの13症例、周産期死亡の11％、中国の早産134症例の24症例（18％）、および周産期死亡の6％。1984年、Laatikainenは妊娠中に117症例のICPを報告した。 35 5週、1987年、Dai Zhongyingおよびその他のレポートICP平均妊娠の250症例は38.7週であり、34症例（13.6％）早産、新生児体重≤2500g 21症例（8.2％）;上記の数字は、ICP早産の発生率が実際に明らかであることを示しています増やす。 早産の原因について、Laatikainenは、ICP妊婦の胎児は胎盤によって生成される16α-ヒドロキシレート-デヒドロエピアンドロステロン（DHAS）を比較的不活性なエストリオールに変換できないと考えています。 DHASは、早産につながる胎盤の他の経路を介して活性エストラジオールに変換されます。最近、動物実験により、胆汁酸がマウスの子宮筋の収縮性を高めることが示されています。胆汁酸は、子宮収縮を誘発するプロスタグランジンの放出を促進することもできます。早産。

2.胎児の苦痛

Reid（1976）が報告した56症例のうち、死産6頭、周産期死亡率は11％、出生50頭のうち5頭は頭底のため帝王切開と呼ばれず、残りの45症例は羊水でひどく汚染されていました。 （27％）の場合、胎児心拍数が100拍/分未満の8例では、黄prを合併した妊娠そうuri症における死産および胎児の苦痛の発生率は、単純そうpr症よりもはるかに高かった.Wu Weixinは、ICPでの周産期死亡の134例を報告した。たとえば、分娩前に突然発生した死産5例では、大中英（1986）は1984年に32例の周産期死亡を報告し、周産期死亡率は15.6‰であり、同じ年にICPの74例は5周産期の子供でした。死（67.6‰）（うち4人は死産または死産）は陣痛または陣痛で死亡する上記のデータによると、ICPでの胎児の苦痛の発生率は通常よりも高い。

Laatikainen（1977）は、ICPの86症例を血清胆汁酸レベルの増加に従って3つのグループに分け、胆汁酸レベルが高いほど胎児の苦痛の発生率が高いことを発見しました。

1984年にLaatikainenは117例のICPを報告しましたが、血清胆汁酸レベルが高いほど胎児の苦痛率が高いことが再度証明されました。したがって、血清胆汁酸レベルの動的測定はICP患者の胎児予後を観察する方法として使用できます。

Laatikainen（1977）は、ICP妊婦の胎児の胆汁酸レベルと胎児の苦痛との関係を研究しました。ICPの41例（双子1人）では、16の胎児の苦痛、ICP胎児臍帯血CAがありました。レベルは3.74μg/ mlでしたが、正常対照群の臍帯血CAレベルはわずか0.94μg/ mlでした; ICP胎児臍帯血CAレベルが3.74μg/ mlより高い22症例では、胎児苦痛が12症例、3.74μg/ ml未満でした動物実験では、コール酸の経口または静脈内注射が肝細胞損傷を引き起こす可能性があることも示されています。したがって、LaatikaineはICPが母親に発生すると考えており、胎児のCAを増加させ、胎児に悪影響を及ぼします。胎児ステロイドの代謝の変化も胎児に苦痛を引き起こす可能性があります。1991年に、Sepulvedaは、遊離絨毛静脈に対する異なる濃度のCAの影響間に関係がある、すなわち高濃度での血管収縮と重度のICPとの間に有意な関係があると報告しましたHyper-CAは、血管けいれん、抵抗の増加、血流の減少、酸素交換能力の低下を引き起こし、子宮内の苦痛を引き起こします。

近年、ICP患者の胎児の苦痛は、空洞間の減少と一定の関係があることが示唆されています.1980年、Costoyaらは、光学顕微鏡と電子顕微鏡により、ICP患者の胎盤のシンシトサイトの数が増加し、絨毛マトリックスが疎疎水性で、栄養膜が増加したことを観察しました。厚く、細胞栄養芽層細胞の数が大幅に増加します、これらの病変の結果は絨毛ギャップの減少であるため、これらの変化は一次または二次であるとCostoyaは考えています、絨毛腔内の母体の血流は単位時間あたりに減少し、胎児をもたらします1987年、Liu Boningらは20個のICP胎盤で組織測定を行って多くのパラメーターを決定し、20人の胎盤の母親と正常な妊娠年齢を比較し、ICPグループの間隙空間が通常のコントロールグループの間隙よりも有意に小さいことを発見しました。 <0.001、他のパラメーターのP値は> 0.1であるため、狭い間質腔もICP周産期死亡率の増加の重要な原因であると考えられます。

3.分娩後出血

Reid（1976）は、ICP経delivery分娩50例、500ml以上の出血10例、2000ml以上の5例を報告し、Frielaenderも同じ報告を行った; 1988年、Hou Lirongらは158例の分娩後ICP出血、158例同じ産科状態の正常な母体コントロールでは、出生後24時間の平均出血量はそれぞれ234 mlと177.1 mlでした。差は有意でした。Reidは、妊婦のICPの胎盤分泌が不十分であり、ビタミンKの吸収が低下し、肝臓が合成されたと考えました。因子II、VII、IX、およびXの量も減少して、分娩後出血を引き起こします。

4.産科合併症

（1）妊娠を合併する高血圧性障害と組み合わされたICP：1987年に、Dai Zhongyingが250のICP症例を合計したとき、彼は妊娠を合併する高血圧性障害の患者の数が24％と高いことを発見し、Huang Yazhenは1986年から1994年までの10243の出生で451症例のICPがあると結論付けました。 4.4％）、妊娠高血圧症の901例（8.8％）、ICPと妊娠に合併した高血圧障害の79例（0.77％）、ICPグループの妊娠に合併した高血圧障害の発生率は17.52％、妊娠高血圧症群におけるICPの発生率は8.72％であり、ICPおよび妊娠を合併する高血圧障害を有する一般集団よりも有意に高かったICP妊娠誘発性高血圧および妊娠を合併する高血圧性障害を伴うICP 3このグループの周産期死亡率はそれぞれ18.81％、13.30％、59.52％であり、後者は前者の2つよりも有意に高かった。したがって、高血圧を併発するICP患者の場合、胎児の強化を含むより積極的な治療が必要である。監視、胎児の肺の成熟の促進、妊娠のタイムリーな終了。

（2）多胎妊娠と組み合わせたICP：1987年、Dai ZhongyingがICPの250症例を要約したとき、彼は双子の5症例があることに気づいた。発生率は4.7％で、その差は非常に有意でした.2つのグループの尿中エストリオール（E3）の定量では、双子はシングルトンよりも有意に高かったです。統計的差異の程度に達していませんが、ICPでエストロゲンが形成されていることが説明できます。役割の役割、1997年、タオ・ミンファンおよび出生12,886人の他の報告、合計90例の双子（7‰）、24例（30％）を含む80例の完全双子の分析、12,796 ICP双胎はICPではなくICPと併用された。妊娠期間はそれぞれ34 3週間と36 1週間であった。高血圧患者の発生率はそれぞれ54.2％と33.9％であり、生産後出血はそれぞれ37.5％と16.1％であり、差は有意でした。

妊娠中の肝内胆汁うっ滞の 症状 一般的な 症状吐き気、食欲不振、食欲不振、疲労、皮膚、かゆみ、肝機能、黄und、胆汁貯留

ICPの主な特徴は、妊娠中期および後期の皮膚損傷を伴わない皮膚のかゆみです。妊娠25週前にいくつかの症例が発生します。かゆみは主な訴えです。通常、かゆみは手のひら、足の裏、手足の遠位部で始まり、その後近位端まで広がります。重度の場合は顔、首、耳に影響を与える可能性がありますが、一般的に粘膜の表面にかゆみを引き起こします。この種のかゆみはひっかきでは和らげることができません。臨床的に治療することは困難です。全身性のために、それはまた制限することができます。程度は軽いか重いことができます。ライターは毎日の仕事に影響を与えません。中程度および重度のかゆみは患者の睡眠に影響を与えます。または、過敏性、ICP患者のそうprの原因は不明です。

妊娠中の肝内胆汁うっ滞の検査

1. SGPTおよびSGOT ICP患者のほとんどはSGPTおよびSGOTがわずかに増加しました。Wuweixin患者134人のうち、111人がSGPT、81人が異常値で、平均値は121 Uでした。DaiZhongyingが報告した250人の患者はすべてSGPTでした。増加は216例（86.4％）、平均値は101.6Uであり、そのうち200U以上は単純でした; Riszkowiskiは、単純なICP 29例の43例を報告し、平均SGPTおよびSGOTは141Uおよび69Uでした。 SGOTよりも敏感です。

ビリルビン

初期の文献では、ICP患者は、Haemmerli（1966）がICPの29例を報告し、血清ビリルビンレベルが上昇したなど、より高い血清ビリルビンレベルを検出しましたが、最近の研究ではビリルビンレベルが上昇しました例えば、Wu Weixinは、総ビリルビン値101例が測定され、66例が検出されたと報告し、平均値は37.45μmol/ L（2.19mg / dl）[18.47〜218.88μmol/ L（1.08〜12.8） Mg / dl）]、89症例のビリルビンが1分で測定され、59症例が上昇し、平均値が16.93μmol/ L（0.99mg / dl）であり、大正により176症例のICPが報告され、血清総ビリルビンが36増加しました症例（20.5％）では、平均値は18.90μmol/ L（1.69 mg / dl）で、最高値は85.5μmol/ L（5.0 mg / dl）で、1分間のビリルビンの増加は28（15.9％）で、平均は11.80でした。 Μmol/ L（0.69 mg / dl）。

3.胆汁酸

胆汁酸は、胆汁中の胆汁酸の一般的な用語であり、人間の胆汁酸には主に2つのタイプがあります：胆汁酸（CA）とケノデオキシコール酸（CDCA）結腸では、細菌はコール酸をデオキシコール酸（DCA）に変換できます。ガチョウのデオキシコール酸をリトコール酸に変換することができ、DCAとリトコール酸はいずれも二次胆汁酸です。肝細胞が損傷したり、肝機能が低下すると、胆汁酸の排泄がよくなくなり、周囲の血清に蓄積します。

ICP患者のCAおよびCDCAは通常、妊娠30から32週間後に徐々に増加し、妊娠40週で20倍および10倍増加します。平均CAは9.64μmol/ L、CDCAは4.74μmol/ L、DCAは1.07です。 Μmol/ L、CA：CDCA = 2：1、肝臓障害のない妊娠単純かゆみ、CA値はわずかに上昇するだけで、少数の患者は正常の上限よりも高くなる可能性があります。

超音波検査：この患者の胆嚢は、通常の妊婦と比較して約60％増加しました。

妊娠の肝内胆汁うっ滞の診断と同定

診断

ICPの診断では、次の基準を指定できます。

1.妊娠中のそうpr症の主な症状が現れます。

2.肝機能異常、主に血清SGPTまたはSGOTのわずかな増加、60〜100U、200U未満。

3.軽度の黄und、18.81〜85.50 /μmol/ L（1.1〜5mg / dl）の血清ビリルビンに関連する場合があります。

4.患者は一般に良好な状態にあり、明らかな嘔吐、食欲不振、衰弱、その他の病気の症状はありません。

5.出産、かゆみはすぐに治まり、肝機能はすぐに正常に戻り、黄undも自然に解消しました。

上記の症状と徴候では、かゆみが最も重要で軽度である可能性があるため、出生前検査の前に毎回見逃してはなりません。

鑑別診断

ウイルス性肝炎を主に妊娠しているこの病気は、しばしば消化器症状があり、SGPTとビリルビンは著しく増加し、病気の経過はすぐに改善しないか、妊娠終了で終わるため、2つの病気を区別することは難しくありません。

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