Mucopolisacaridosis en niños

Introducción a la enfermedad de almacenamiento de mucopolisacáridos en niños La mucopolisacaridosis (MPS) es un grupo de enfermedades genéticas congénitas. Debido a la falta de enzimas que degradan los mucopolisacáridos, el mucopolisacárido ácido no puede degradarse por completo, lo que resulta en la acumulación de mucopolisacáridos en diferentes tejidos del cuerpo, lo que resulta en una serie de síntomas clínicos como deformidades esqueléticas y trastornos mentales. Y signos. Conocimiento basico Relación de enfermedad: 0.001% -0.002% Personas susceptibles: niños Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: sordera

Causas de mucopolisacaridosis en niños

(1) Causas de la enfermedad

La enfermedad es una herencia autosómica recesiva o recesiva ligada sexualmente, que está relacionada con el trastorno del metabolismo ácido del mucopolisacárido. En el paciente, debido a la falta de -L-iduronidasa lisosómica, el mucopolisacárido es La descomposición tiene obstáculos y hay depósitos de mucopolisacárido descompuestos de manera incompleta en las células del cuerpo, que se descargan de la orina. Este depósito anormal involucra varios órganos y tejidos, como el corazón, el cerebro, el hígado, el bazo, etc., en las válvulas cardíacas, los vasos sanguíneos, Las células Hurler con deposición de mucopolisacáridos pueden verse en las meninges, la córnea, el periostio y otros tejidos, lo que constituye la base patológica de diversas manifestaciones clínicas.

(dos) patogénesis

El mucopolisacárido es una macromolécula compleja compuesta principalmente de ácido urónico y hexosamina. Se distribuye en la matriz del tejido conectivo y es un componente importante del cartílago, la córnea, la pared de los vasos sanguíneos y el tejido subcutáneo. Después de la carcinogénesis de mucopolisacaridosis, cartílago Los fibroblastos del tejido de colágeno, como el sarcolema, el tendón, los vasos sanguíneos, las válvulas cardíacas, los músculos, las meninges, los tejidos reticuloendoteliales y los tejidos subcutáneos están inflamados, que están llenos de partículas de mucopolisacáridos, hígado, bazo, riñón, ganglios linfáticos y ciertos En las células parenquimatosas de los órganos endocrinos, se depositan sustancias similares, y las células ganglionares del sistema nervioso central y los nervios periféricos también se hinchan, pero el material de relleno es principalmente neuroglucósidos, y el contenido de mucopolisacárido tiene poco o nada de mucopolisacárido.

Se sabe que hay 9 tipos de mucopolisacáridos, 3 de los cuales están relacionados con la patogénesis de los mucopolisacáridos, a saber, la piel del ácido sulfúrico, el heparán sulfato y el queratán sulfato. La liberación de mucopolisacárido en la orina normal es de 5-15 mg por día, de los cuales la piel del ácido sulfúrico Y el heparán sulfato representa aproximadamente el 10%, y el queratán sulfato solo representa una pequeña cantidad (0.1 mg / kg). En la mucopolisacaridosis, puede haber una o dos excreciones urinarias de mucopolisacárido asociadas con trastornos metabólicos. En lactantes y niños, la cantidad de mucopolisacárido en la orina es mayor, pero no es tan alta como la mucopolisacaridosis. El mucopolisacárido también se observa en otras enfermedades como la exostosis múltiple, fiebre reumática, tumor, síndrome del caballo, alto Presión arterial, cirrosis, glomerulonefritis y enfermedad del colágeno, pero su composición de mucopolisacárido es diferente de esta enfermedad.

La degradación de las cadenas de polisacáridos debe realizarse en los lisosomas. Los lisosomas normales contienen muchos tipos de glucosidasas, sulfatos lipasas y acetato transferasas. Diferentes mucopolisacáridos requieren diferentes enzimas lisosómicas para la degradación. Hay 10 especies conocidas. Las enzimas lisosómicas participan en el proceso de degradación, y cualquier defecto de la enzima causará la descomposición de las cadenas de aminoglucano, se acumulará en los lisosomas y aumentará la excreción urinaria. La actividad de las enzimas deficientes en los niños a menudo es normal. 1% a 10%.

La mucopolisacaridosis, excepto el tipo II, es una herencia recesiva ligada al cromosoma X, y el resto son enfermedades genéticas autosómicas recesivas y los defectos enzimáticos de varios tipos de mucopolisacaridosis.

Prevención de la enfermedad por almacenamiento de mucopolisacáridos en niños

La mucopolisacaridosis es causada por defectos congénitos de la hidrolasa de ácido lisosomal Además de cumplir con la Ley de matrimonio, evitar el matrimonio de parientes cercanos y reducir la incidencia de enfermedades genéticas en la descendencia, no existe una medida preventiva efectiva.

Hay hermanos desconocidos en la familia que deben ser revisados regularmente para un diagnóstico temprano. Si una familia necesita tener un segundo hijo, se debe realizar asesoramiento genético y se pueden usar las condiciones para el diagnóstico prenatal. La mayoría de los tipos de mucopolisacaridosis pueden analizarse para detectar ADNc de células de líquido amniótico para el diagnóstico prenatal y la interrupción del embarazo si es necesario.

Complicaciones pediátricas de almacenamiento de mucopolisacáridos Complicaciones

1. Retraso del crecimiento: la altura de la edad y el sexo de los niños es inferior a la mediana menos 2 desviaciones estándar en comparación con los mismos criterios de población de referencia de edad y género; varias distorsiones progresivas del hueso afectan la función motora.

2. Retraso inteligente, lenguaje y obstáculos de comportamiento.

3. Hígado, esplenomegalia, sordera, paraplejia opresiva y parálisis respiratoria en la etapa tardía, insuficiencia cardíaca congestiva, etc.

Síntomas de la enfermedad por almacenamiento de mucopolisacáridos en niños Síntomas comunes Síndrome nasal bajo y frágil de X Esplenomegalia de cuello corto Anquilosis articular Opacidad corneal Sordera Trastorno inteligente Paraplejia Agrandamiento del corazón

El mucopolisacárido es el componente principal del tejido conectivo. Por lo tanto, el metabolismo del mucopolisacárido afecta a todo el cuerpo. El paciente suele ser normal al nacer. Con el aumento de la edad, los síntomas clínicos son gradualmente obvios. La característica común es que hay retraso del crecimiento en el primer año más o menos, excepto el tipo IV. Además del tipo VI, los pacientes están acompañados de un retraso inteligente. Debido a la diferente gravedad de cada tipo de enfermedad, también tienen sus propias características clínicas. Deben identificarse en el diagnóstico, caracterizados principalmente por baja estatura y rostro especial, expresión indiferente, cabeza grande y cara fea. Pequeñas grietas en los ojos, amplia distancia de los ojos, nariz baja y plana, fosas nasales grandes, labios gruesos, frente y hernias dobles, muchos pelos con rayita baja, cuello corto, la mayoría de la opacidad corneal, distorsión articular progresiva, deformidad torácica, columna vertebral Cifosis o escoliosis, valgo de rodilla, manos en forma de garra, hígado temprano, esplenomegalia, sordera, agrandamiento del corazón, etc.

En la actualidad, se han identificado defectos enzimáticos que causan mucopolisacaridosis y se clasifican en 6 tipos.

1. Mucopolisacaridosis tipo I-H (síndrome de Hurler)

Este tipo es el más grave, a menudo murió a la edad de 10 años, debido a la falta de -L-iduronidasa, lo que resulta en la acumulación de dermatán sulfato y heparina sulfato en el cuerpo, órganos de todo el cuerpo como la córnea, el cartílago , hueso, piel, íntima miocárdica, tejido conectivo vascular, etc. se ven afectados, inteligencia clínicamente baja, cara fea, hepatoesplenomegalia, lesiones óseas, enfermedad cardiovascular, opacidad y sordera corneal, se pueden ver diferentes leucocitos de sangre periférica, linfocitos Los gránulos de tintura de diferentes tamaños y formas, a veces vacuolados, excretan una gran cantidad de mucopolisacárido ácido (> 100mg / d, normal 3 ~ 25mg / d).

La enfermedad es una enfermedad genética autosómica recesiva. Se ha identificado el gen de la -L-iduronidasa. Se encuentra en el cromosoma 4p16.3 y tiene 14 exones. Se han encontrado muchas mutaciones genéticas. El análisis fenotípico y genotípico reveló que la mutación del gen de la -L-iduronidasa resultó en una deficiencia severa de la actividad enzimática llamada mucopolisacaridosis tipo I-H, como la presencia de un codón de parada en la región de codificación 70 o 402. Las mutaciones que provocan una disminución moderada o leve de la actividad enzimática se clasifican clínicamente como mucopolisacaridosis tipo I-S.

La mucopolisacaridosis tipo I-S (síndrome de Scheie), originalmente clasificada como mucopolisacaridosis tipo V, es un tipo moderadamente grave de mucopolisacaridosis, tipo genético y gen patogénico con mucopolisacaridosis tipo I-H, desarrollo inteligente, Los síntomas clínicos generalmente aparecen después de los 5 años de edad.

2. Mucopolisacaridosis tipo II (síndrome de Hunter)

El peso clínico es similar al del mucopolisacárido tipo I-H. Comienza de 2 a 6 años y tiene una cara especial y una deformidad esquelética. Sin embargo, la columna vertebral no tiene malformación en forma de pico, no tiene opacidad corneal y el paciente está inteligentemente hacia atrás. Es sordera progresiva y puede congestionarse. Insuficiencia cardíaca sexual, hepatoesplenomegalia.

Este tipo es herencia recesiva ligada al cromosoma X. La causa es la deficiencia de sulfatasa de iduronato, que causa el metabolismo del sulfato de dermatán y el sulfato de heparina. El gen causante de la enfermedad ha sido clonado y ubicado en la región Xq28 del cromosoma, cerca del área del síndrome X frágil. Hay 9 exones. El análisis genético encontró que muchos pacientes tienen deleciones de fragmentos grandes, otras formas tienen una pequeña mutación, faltan fragmentos pequeños o se insertan, y el fenotipo clínico es consistente con el genotipo. Hay lesiones graves, como en el nucleótido 1129. La inserción de 22 bases o aquellas con deleciones genéticas es más grave, y las que tienen una pequeña mutación son manifestaciones clínicas relativamente leves.

3. Mucopolisacaridosis tipo III (síndrome de Sanfilippo)

Clínicamente, se puede dividir en 4 subtipos, que son causados por 4 defectos enzimáticos diferentes, IIIA es una falta de amidasa sulfatada, IIIB es una falta de -N-acetilhexosaminidasa y el tipo IIIC es -glucosamina. La N-acetiltransferasa es deficiente, y el tipo IIID es la deficiencia de N-acetilglucosamina-6-sulfatasa. Las cuatro enzimas anteriores son enzimas requeridas para la degradación del sulfato de heparina. Por lo tanto, cuando estas enzimas son deficientes, se produce sulfato de heparina. La acumulación en el cuerpo, aunque la cantidad de secreción urinaria aumentó, el desarrollo clínico de los niños en el primer año de edad sigue siendo normal, y más tarde aparecen gradualmente el lenguaje, los trastornos del comportamiento, el crecimiento y el desarrollo, en la infancia, las lesiones neurológicas degenerativas son más evidentes, con hepatoesplenomegalia. , sofocante, cara fea, articulaciones fuertes, etc.

La enfermedad tipo 4 es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva, que hace que el sulfato de heparina se acumule en el cuerpo. El gen patógeno del tipo IIID glucosamina-6-sulfatasa ha sido clonado y ubicado en el cromosoma 12q14.

4. Mucopolisacaridosis tipo IV (síndrome de Morquio)

Las características clínicas son similares a la mucopolisacaridosis tipo I-H, pero no hay retraso mental, trastornos de crecimiento obvios, deformidades esqueléticas, la radiografía muestra mucopolisacaridosis típica, la columna vertebral presenta un cambio prominente en forma de pico, las vértebras son planas y las costillas están flotando. Pechugas de pollo, etc., cara fea, nariz corta, boca grande, desarrollo deficiente de los dientes, opacidad corneal, desarrollo normal de la pubertad, síntomas de compresión de la médula espinal con la edad, paraplejia opresiva y parálisis respiratoria.

Hay dos subtipos de mucopolisacaridosis tipo IV, la mucopolisacaridosis tipo IV A es la deficiencia de N-acetilgalactosamina-6-sulfatasa, la mucopolisacaridosis tipo IV B es la deficiencia de -galactosidasa, causando sulfato de queratán Y el trastorno de degradación de sulfato de condroitina, que resulta en la acumulación de estas sustancias en células y tejidos, los dos subtipos tienen el mismo fenotipo, son enfermedades hereditarias autosómicas recesivas, la longitud total de N-acetilgalactosamina-6-sulfatasa El ADNc se ha clonado, el gen se encuentra en el cromosoma 16q24.3 y se han encontrado algunos sitios de mutación en este gen. El gen de la -galactosidasa también se ha clonado, ubicado en el cromosoma 3q21.33, y se encontró el sitio de mutación.

5. Mucopolisacaridosis tipo VI (síndrome de Maroteaux-Lamy)

Las manifestaciones clínicas son similares a las de la mucopolisacaridosis tipo I-H, pero no hay inteligencia detrás, y una gran cantidad de sulfato de dermatán se excreta en la orina. El gen causante es N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa, y el gen se encuentra en el cromosoma 5q13-5q14. Es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva.

6. Mucopolisacaridosis tipo VII

Las manifestaciones clínicas son las mismas que las de la mucopolisacaridosis tipo I-H, pero el grado de gravedad individual es diferente, la variación es mayor y el encendedor puede carecer de inteligencia.Este tipo es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva causada por deficiencia de -glucuronidasa. Se depositó 4/6 sulfato de condroitina en el cuerpo y el gen se localizó en el cromosoma 7q21.11 con 12 exones.

Examen de mucopolisacaridosis en niños

1. La determinación del mucopolisacárido en la orina generalmente se realiza mediante el método de azul de toluidina, y la orina del paciente es positiva.

2. La electroforesis con membrana de fibra de acetato puede distinguir el tipo de mucopolisacárido excretado en la orina y llevar a cabo la tipificación.

3. Análisis enzimático La enfermedad de mucina-polisacárido se puede clasificar de acuerdo con la determinación de la actividad enzimática específica en leucocitos, fibroblastos y el tipo de mucopolisacárido excretado en la orina.

4. Los glóbulos blancos periféricos, los linfocitos y los glóbulos de la médula ósea se pueden ver en diferentes tamaños de partículas teñidas de manera diferente con diferentes formas, a veces vacuoladas, y las partículas se llaman partículas de Reilly, que se ha confirmado que son mucopolisacáridos.

5. El examen de rayos X del hueso está suelto, el hueso cortical es delgado, el cráneo está agrandado, la silla está agrandada, la cifosis o escoliosis está presente, el cuerpo vertebral tiene forma de cuña o es plano, y el pecho y el borde frontal inferior del cuerpo vertebral lumbar tienen forma de pez. El proceso anterior o el pico del pájaro es repentino, el extremo de la columna vertebral es pequeño, el extremo del esternón se ensancha y tiene forma de cinta. El hueso metacarpiano es corto y grueso, el sótano se afila, el extremo distal de la falange es estrecho y el centro de osificación de la muñeca se retrasa.

6. La ecografía B se puede encontrar en el hígado, el bazo y el agrandamiento del corazón, la disminución de la función miocárdica.

7. Audiometría eléctrica para verificar la pérdida auditiva.

8. EEG muestra ondas cerebrales anormales.

9. La detección de inteligencia ha disminuido la inteligencia.

Diagnóstico e identificación de la enfermedad por almacenamiento de mucopolisacáridos en niños

Diagnóstico

1. Según las características clínicas, la cara y los signos especiales, la película de rayos X y el mucopolisacárido de orina positivo pueden hacer un diagnóstico.

2. Historia familiar La historia familiar de pacientes con mucopolisacáridos es útil para el diagnóstico temprano.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico clínico de varios tipos de mucopolisacaridosis se basa en manifestaciones clínicas, principalmente displasia esquelética múltiple de rayos X y diferentes mucopolisacáridos excretados en la orina. Teniendo en cuenta esta enfermedad, el diagnóstico debe estar relacionado con la falta de enzimas, y la enfermedad debe estar asociada con el raquitismo. Hipotiroidismo congénito, varios tipos de enfermedad de acumulación visceral, enfermedad de acumulación de manosa, enfermedad por depósito de gangliósidos GML, etc. Las manifestaciones clínicas de estas enfermedades son similares a las de mucopolisacaridosis, pero las emisiones de mucopolisacárido urinario no lo son Aumentar

1. La deficiencia múltiple de fosfoesterasa puede tener manifestaciones clínicas muy leves y características de rayos X de la mucopolisacaridosis, mientras que la inteligencia y el daño al sistema nervioso progresan más rápidamente que la enfermedad de Hurler y Hunter. La leucodistrofia teñida a menudo se sospecha que es mucopolisacárido debido a hepatoesplenomegalia, y los mucopolisacáridos y los lípidos de azufre a menudo son positivos en la orina.

2. Gangliosidosis GML La gangliosidosis GML se refiere a la enfermedad de gangliósido gangliósido hexosa general, que es una enfermedad de depósito de lípidos y tiene similitudes con las manifestaciones clínicas de mucopolisacaridosis. Suele ocurrir en la infancia, con retraso mental, disminución del tono muscular, hepatoesplenomegalia y más del 50% de las manchas rojas de la cereza en la retina.

3. Mannosidosis (mannosidosis) caracterizada por retraso psicomotor (retraso psicomotor), pero también cara de enfermedad de Hurler, hepatoesplenomegalia, tono muscular bajo y distrofia ósea múltiple leve, pero sin mucopolisacárido en orina Es un oligosacárido que contiene manosa.

4. La fucosidosis tiene una cara áspera, hepatoesplenomegalia y retraso mental severo y distrofia ósea múltiple. Los oligosacáridos que contienen fructosa se depositan en los tejidos y se descargan de la orina.

5. La aspartil glucosamineuria (aspartilglucosaminuria) a menudo se confunde con el síndrome de Hurler y Hunter. El niño nace normalmente y pronto la cara progresiva es áspera, la nariz es ancha y plana o cóncava, las fosas nasales están hacia adelante y los labios son gruesos. Cuello corto, hígado y bazo, etc., excreción urinaria de glucosamina asparagina.

6. Mucolipidosis La mucolipidosis también debe diferenciarse de la mucopolisacaridosis.Las manifestaciones clínicas de la enfermedad mucínica tipo I y tipo II son similares a las del síndrome de Hurler, y la desnutrición retiniana múltiple es anormal. El eritema de cereza es más común; hay lesiones neurodegenerativas progresivas con convulsiones mioclónicas, atrofia muscular, movimientos hipercinéticos de manos y pies a menudo bailados y nistagmo, y excreción urinaria de ácido salicílico combinado con oligosacáridos.

7. La displasia espondiloepifisaria a menudo se mezcla con mucopolisacaridosis tipo IV, pero el mucopolisacárido en la orina es negativo.

8. Las manifestaciones clínicas del síndrome de Kneist son muy similares a las de la mucopolisacaridosis tipo IV. Excreción de queratán sulfato en la orina, pero la deficiencia de mucopolisacaridosis tipo IV de este síndrome es N-acetil-galactosido-6-sulfatasa y - La galactosidasa es normal y su etiología no está clara.

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