Atrofia muscular espinal pediátrica

Introducción a la atrofia muscular espinal en niños La atrofia muscular espinal (SMA), la atrofia muscular espinal progresiva (atrofia muscular espinal espontánea), la atrofia muscular espinal, es un tipo de neuronas motoras del asta anterior de la médula espinal y la degeneración de la neurona motora del tronco encefálico que conduce a debilidad muscular, atrofia muscular La enfermedad es una enfermedad genética autosómica recesiva, que no es infrecuente en la práctica clínica. De acuerdo con la edad de inicio y la gravedad de la miastenia, se divide en tipo SMA-I, tipo SMA-II, tipo SMA-III tres, es decir, tipo infantil, tipo juvenil y tipo intermedio. La característica común es la degeneración de la médula espinal en las células del asta anterior. La manifestación clínica es Parálisis flácida progresiva, simétrica, extensa y atrofia muscular dominada por la extremidad proximal. Tanto el desarrollo mental como la sensación son normales. La diferencia entre los tipos depende de la edad de inicio, la velocidad de progresión, el grado de debilidad muscular y la duración de la supervivencia. Hasta la fecha, no existe un tratamiento efectivo específico para la AME. Las principales medidas de tratamiento son la prevención o el tratamiento de complicaciones causadas por varias debilidades musculares severas, como neumonía, desnutrición, malformaciones esqueléticas, trastornos de movilidad y problemas psicosociales. Lo siguiente se centra en la atrofia muscular espinal infantil. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.0021% Personas susceptibles: niños Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: desnutrición anormal en la marcha

Causas de atrofia muscular espinal en niños

(1) Causas de la enfermedad

La causa no está clara. Según el análisis familiar, la mayoría de los estudiosos creen que es una herencia autosómica recesiva, y una pequeña parte es causada por la mutación genética. No está claro si hay defectos bioquímicos. La enfermedad tipo 3 es anormal para genes posicionales como el autosoma 5q12-14. Los hombres y las mujeres pueden estar enfermos, generalmente más hombres que mujeres, la enfermedad es común en los hermanos de los niños, debido a la presencia de defectos genéticos, las células embrionarias de la médula espinal temprana son normales, el proceso patológico de apoptosis continúa, por lo que los pacientes después de las motoneuronas del nacimiento Degeneración y necrosis.

(dos) patogénesis

1. Patogenia: en 1990, Gillian et al informaron que el locus del gen SMA estaba en el cromosoma 5q11.2-11.3. En 1994, Meli et al descubrieron que los pacientes con SMA grave (tipo Werdnig-Hoffmann) tenían mutaciones genéticas grandes en 5q11.2-11.3. Los pacientes más ligeros (tipo Kugelberg-Welander) no tienen mutaciones genéticas o menos mutaciones.

Hay dos genes relacionados con la AME, a saber, la proteína inhibidora de la apoptosis neuronal (NAIP) y la motoneurona de supervivencia (SMN). El gen NAIP se encuentra en la región 5q13, 67%. Esta mutación genética se produce en pacientes con AME, en comparación con el 2% en la población normal, y el gen SMN también se encuentra en la región 5q13. Más del 98% de los pacientes con AME desarrollan esta mutación genética, y hay 2 alelos SMN en la región 5q13. : SMN1 y SMN2, solo la eliminación homocigótica del gen SMN1 conduce a SMA, mientras que la eliminación homocigótica del gen SMN2 ocurre en el 5% de la población normal, el 96% de los pacientes con AME sugieren una mutación del gen SMN1, y el 4% no De los pacientes con AME 5q13, 5q13, el 96.4% mostró deleciones homocigóticas en el exón 7 y 8 o el exón 7 de SMN1, copias múltiples del gen SMN [SMNt (telomérico), SMNc (centromérico)] y diferentes La heterogeneidad genética de la deleción de exón ha traído grandes desafíos al estudio de la AME. La correlación entre el número de copias del gen SMN y la gravedad de los síntomas clínicos todavía está bajo observación. Cada SMNt y SMNc de personas normales tienen 2 alelos, SMNt Las mutaciones en los dos alelos pueden estar asociadas con la enfermedad, y las mutaciones en SMNc tienen poca o ninguna asociación con la enfermedad. Los estudios actuales han demostrado que SMNt se convierte en SMNc en algunos pacientes con SMA-II y SMA-III, lo que significa El número de copias SMNc aumenta la gravedad de los síntomas clínicos.

Se sabe que el producto del gen SMN interactúa con las proteínas de unión al ARN, pero su función exacta no se ha dilucidado. En comparación con la población normal, los productos de reacción se eliminan en las neuronas de pacientes con AME-I, mientras que en AME-II y AME-III. La reducción en el tipo, si estos estudios se confirman aún más, será un paso importante para comprender la patogénesis de la AME. Precisamente debido a la mutación del gen, la transformación hace que las neuronas motoras del asta anterior de la médula espinal y el núcleo motor del tronco encefálico se degeneren, lo que finalmente conduce a la debilidad muscular. Atrofia muscular

2. Cambios patológicos: varios tipos de AME tienen características patológicas diferentes:

(1) Tipo SMA-I: las características patológicas musculares son un gran grupo de fibras musculares atróficas redondas, que a menudo involucran todo el haz muscular, también observan que las fibras hipertróficas están dispersas en las fibras atróficas, ambos tipos de fibras pueden estar involucrados, y La agrupación muscular homotípica incompleta, las fibras musculares atróficas son similares en apariencia a las de las fibras inmaduras y los trastornos del desarrollo en las fibras musculares embrionarias, que los autores llaman fibras musculares embrionarias o infantiles.

(2) Tipo SMA-II: los cambios patológicos musculares son similares al tipo SMA-I, pero un gran grupo de fibras musculares atróficas no son comunes, mientras que la agrupación muscular homogénea es más prominente, algunos niños que son mayores y entran en un período relativamente estable, Puede haber cambios en el daño muscular secundario, incluido el aumento del núcleo central y la rotura de la fibra muscular.

(3) Tipo SMA-III: este tipo puede tener múltiples manifestaciones en la patología muscular. Algunos casos muestran solo cambios leves, como agrupación muscular homóloga grupal, una pequeña cantidad de fibras musculares atróficas, etc., su forma es generalmente normal, la mayoría de los casos graves, músculo El rendimiento de la biopsia está relacionado con la etapa de la enfermedad. En la primera infancia, la fibra que se contrae es la característica principal, y se puede ver el mismo tipo de agrupación muscular. En la etapa posterior de la enfermedad, la misma característica principal es el mismo tipo de agrupación muscular, y el grupo o paquete de fibras musculares atróficas pequeñas se combinan. Los cambios en la hipertrofia de las fibras musculares son muy prominentes, tienen un diámetro de hasta 100 ~ 150 m, a menudo asociado con daño miogénico secundario, que incluye desgarro de la fibra, cambios en el núcleo central, tinción de NADH, ver polillas y fibras de huellas digitales, una pequeña cantidad de fibra necrótica y regenerada, gigante Infiltración fagocítica e hiperplasia intersticial de tejido conectivo graso.

Prevención de la atrofia muscular espinal en niños

El diagnóstico prenatal de AME se lleva a cabo con la profundización de la investigación del gen AME. Se ha informado sobre el uso doméstico de vellosidades de mujeres embarazadas (6 a 10 semanas de embarazo) para predecir la enfermedad fetal. La ventaja de este método es que en la familia que no obtuvo el espécimen del proband, El diagnóstico prenatal se puede realizar y el embarazo debe interrumpirse si es necesario.

Complicaciones de la atrofia muscular espinal pediátrica Complicaciones, marcha anormal, desnutrición

Dificultades en la alimentación y dificultad para respirar, atrofia muscular, marcha anormal, deformación de manos y pies, dislocación torácica debido a debilidad de los músculos intercostales, deformidad torácica asimétrica y dislocación de la cabeza humeral, deformación de la columna vertebral, flexión articular, pérdida de la función motora, propenso a errores La succión, las complicaciones graves de la neumonía, los problemas psicosociales que ponen en peligro la vida pueden ocurrir, causando desnutrición o, finalmente, muriendo por parálisis muscular respiratoria o falla sistémica.

Síntomas de atrofia muscular espinal en niños Síntomas comunes Marcha de atrofia muscular debilidad debilidad anormal de las extremidades simetría debilidad muscular contractura articular temblor de marcha disnea tensión muscular reducir la debilidad muscular facial

La mayoría de los pacientes con esta enfermedad son AME-I, seguidos del tipo II, y el tipo III tiene la menor incidencia.

1. Atrofia muscular espinal infantil: también conocida como SMA-I o enfermedad de Werdnig-Hoffmann, este tipo es el más grave del tipo 3, según informes extranjeros, la tasa de incidencia es de 1/2 millón de nacimientos vivos, aproximadamente 1/3 de los casos Morbilidad intrauterina, el movimiento fetal se debilita, la mitad de los cuales puede ocurrir al momento del nacimiento o los primeros meses después del nacimiento, y casi todos ocurren dentro de los 5 meses, y rara vez sobreviven durante 1 año. Estos niños tienen síntomas durante el período fetal. El movimiento fetal se reduce, hay debilidad evidente de las extremidades después del nacimiento, dificultades de alimentación y dificultades respiratorias, características clínicas:

(1) Debilidad muscular simétrica: Primero, las extremidades inferiores están involucradas, progresan rápidamente, el movimiento activo se reduce, los músculos proximales son los más afectados y no pueden sentarse solos. Finalmente, todavía hay una leve actividad en el desarrollo de manos y pies.

(2) Relajación muscular, la tensión es extremadamente baja: cuando el niño está acostado, las extremidades inferiores están en la posición de la pata de rana (Fig.1), la abducción de la cadera, la posición especial de la flexión de la rodilla y el reflejo tendinoso se reduce o desaparece.

(3) Atrofia muscular: puede afectar las extremidades, el cuello, el tronco y los músculos del pecho, porque el bebé tiene más grasa subcutánea, por lo que no es fácil encontrar atrofia muscular.

(4) parálisis muscular intercostal: leve, puede tener una respiración abdominal compensatoria obvia, además de dificultades respiratorias severas en casos severos, depresión esternal invisible, es decir, respiración de contradicción tipo pecho, el movimiento diafragmático siempre es normal .

(5) daño del nervio motor: la afectación del nervio sublingual más común, que muestra atrofia y temblor de la lengua.

(6) El pronóstico es malo, la esperanza de vida promedio es de 18 meses y la mayoría muere dentro de los 2 años de edad.

2. AME juvenil: también conocida como AME-II tipo, AME intermedia o AME crónica, la incidencia es un poco más tardía que la de tipo I, el inicio tiene más de 1 año, el progreso es lento y el niño crece y se desarrolla a los 6-8 meses. Normal, la mayoría de los casos muestran debilidad muscular severa con el extremo proximal, extremidades inferiores que las extremidades superiores; la principal manifestación es el micromiclonio múltiple; los músculos respiratorios, los músculos de deglución no están cansados, los músculos faciales no están cansados, la función del esfínter es normal, este tipo tiene Un curso de enfermedad relativamente benigno, con un período de supervivencia de más de 4 años, puede sobrevivir hasta la pubertad.

3. La atrofia muscular espinal juvenil: también conocida como AME-III, también conocida como enfermedad de Kugelberg-Welander, síndrome de Wohlfart-Kugelberg-Welander o AME leve, es el tipo más leve de AME, la enfermedad en niños Los síntomas aparecen al final o en la adolescencia, comenzando con marcha anormal, músculos débiles en las extremidades proximales, progresando lentamente, extendiéndose gradualmente a las extremidades distales y superiores de las extremidades inferiores, y pueden sobrevivir hasta la edad adulta, mostrando atrofia muscular proximal neurogénica, extremidades fáciles Confundidos con la distrofia muscular, los niños con fosfatidilinosina quinasa a menudo están elevados, y los niños con AME-III que pueden caminar pueden tener sentadillas, protrusión lumbar anterior, abultamiento abdominal y reflejos tendinosos son opcionales. El tiempo de caminata está estrechamente relacionado con la edad de inicio de la debilidad muscular. Antes de los 2 años, los pacientes no podrán caminar alrededor de los 15 años. Después de los 2 años, los pacientes pueden mantener la capacidad de caminar hasta los 50 años. Un gran número de estudios clínicos prospectivos han demostrado que la AME- Los tipos II y III tienen una progresión lenta o nula de los síntomas de miastenia en unos pocos años.

Además, la parálisis medular progresiva SMA atípica (enfermedad de Fazio-Londe), pacientes con daño cerebral progresivo en el núcleo, el número se reduce gradualmente, causando parálisis bulbar progresiva, pero rara vez asociada con motoneuronas del asta anterior. Deterioro, la enfermedad a menudo ocurre en los primeros años después del nacimiento, manifestada como debilidad obvia del músculo facial y otros síntomas de afectación del núcleo motor del nervio craneal, generalmente en el núcleo V debajo del nervio craneal, el músculo extraocular generalmente no está cansado .

Recientemente, los estudios de biología molecular han confirmado que al menos algunos pacientes con AME pueden estar asociados con la flexión articular. Bingham et al encontraron que se encontró deleción del gen SMN en dos bebés que murieron por insuficiencia respiratoria y flexión articular, mientras que los otros dos bebés sin contractura articular no. La eliminación del gen SMN sugiere que los niños con flexión articular y debilidad muscular o hipotonía deben hacerse la prueba de mutaciones genéticas SMN.

Examen de atrofia muscular espinal en niños

1. Diagnóstico genético: desde el descubrimiento del gen SMN, el proceso de diagnóstico de la AME ha cambiado. La mutación del gen SMN puede detectarse mediante análisis de ADN en sangre para diagnosticar la enfermedad. Una vez que se encuentra la mutación del gen SMN, no es necesario un examen adicional para confirmar el diagnóstico. Para la AME, el método de endonucleasa de restricción de PCR se utiliza para detectar la eliminación del exón 7 y 8 del gen SMN, que puede diagnosticar rápidamente la AME de los niños. Además, el análisis de PCR-SSCP, el análisis de enlace de haplotipos también es un método eficaz para diagnosticar la AME. La combinación de los tres puede verificarse mutuamente y complementarse entre sí para mejorar la precisión del diagnóstico genético prenatal. Algunos académicos han utilizado la endonucleasa PCR y PCR para detectar la eliminación de genes en pacientes con AME. Los resultados muestran que pueden pasar SMA-I y II. Se confirma la detección del exón 7 y el exón 8 del gen SMN. El método es simple y confiable. La tasa de deleción del gen SMN en pacientes de tipo III es baja. Es necesario ser cauteloso al detectar el gen del exón 7,8 del gen SMN. El gen NAIP está involucrado en la patogénesis de la AME. El papel aún no está claro y necesita más estudio. Si no hay deleción del gen SMN, se necesitan los siguientes métodos de examen tradicionales para confirmar el diagnóstico. Se detecta la creatina fosfoquinasa sérica. (CK); el examen electrofisiológico incluye la detección de la velocidad de conducción nerviosa (NCV) y la electromiografía (EMG) y la biopsia muscular.

2. CPK en suero: el tipo SMA-I es normal, el tipo II aumenta ocasionalmente, el tipo III a menudo aumenta, el cambio de isoenzimas es principalmente MM y aumenta con el desarrollo de daño muscular. Cuando la atrofia muscular avanza, la CK comienza a disminuir. Esto es diferente de la distrofia muscular, que alcanza su punto máximo en bebés y niños pequeños y luego disminuye gradualmente.

3. Biopsia muscular: la biopsia muscular es de gran importancia para el diagnóstico de AME. Sus características patológicas son la denervación y la reinervación nerviosa. Cada tipo de AME tiene diferentes características patológicas musculares, y el mismo tipo de músculo se forma en la etapa inicial. En la etapa avanzada, puede haber necrosis de fibra muscular.

La aparición del potencial de fibrilación en el electromiograma es extremadamente alta en la enfermedad, que es tan alta como del 95% al 100%. Cuando la contracción de la luz, el tiempo potencial de la unidad motora se prolonga, la amplitud aumenta, el número de unidades de ejercicio disminuye durante la recontracción y la velocidad de conducción nerviosa es normal. , lo que sugiere un daño neurogénico, el examen electrofisiológico (NCV y EMG) puede reflejar la gravedad y el progreso de la AME, pero los cambios de EMG son similares, incluido el potencial de fibrilación y el límite de tiempo de aumento de amplitud del potencial de unidad de movimiento compuesto (MVAPS) Y la fase de interferencia se reduce, el potencial de fibrilación y la onda aguda positiva pueden aparecer en todos los tipos de AME, pero el tipo AME-I es más obvio: cuando el movimiento es libre, todos los tipos de AME ven disminuir la fase de interferencia, especialmente el AME tipo I es solo único. Fase, el potencial multifase de onda baja similar al daño miogénico se puede ver en la AME tipo III más avanzada.

El examen electrofisiológico NCV mostró que la velocidad de conducción motora podía reducirse, y el tipo I disminuyó, mientras que otros tipos eran normales; la velocidad de conducción sensorial era normal, y era difícil detectar el ejercicio infantil NCV porque la extremidad del bebé era pequeña y el punto de estimulación y el electrodo de grabación eran difíciles. La distancia es corta y los resultados de las pruebas suelen ser tasas de conducción normales, o en ocasiones más rápidas de lo esperado.

Diagnóstico y diagnóstico de atrofia muscular espinal en niños

Diagnóstico

En general, aquellos con síntomas clínicos típicos y antecedentes familiares mencionados anteriormente no son difíciles de diagnosticar. Los siguientes criterios de diagnóstico de SMA-I se describen a continuación (Cobben, 1993):

1. Simetría Debilidad progresiva de las extremidades proximales y del tronco, atrofia muscular, sin afectación de los músculos faciales y extraoculares, sin hiperreflexia, pérdida sensorial y retraso mental.

2. Los antecedentes familiares son consistentes con la herencia autosómica recesiva.

3. Suero CPK es normal.

4. La electromiografía sugiere daño neurogénico.

5. La biopsia muscular es consistente con lesiones de células del asta anterior.

Las condiciones anteriores 1 a 4 o 1, 3, 4, 5 pueden confirmar la enfermedad.

Diagnóstico diferencial

La atrofia muscular espinal debe diferenciarse de otras enfermedades caracterizadas por un bajo tono muscular y retraso del desarrollo motor, y debe diferenciarse de la relajación muscular congénita, la desnutrición progresiva y la atrofia neuromuscular progresiva.

1. Identificación con distrofia muscular: la atrofia muscular espinal tiene manifestaciones anormales tales como atrofia muscular, distrofia muscular, el músculo gastrocnemio tiene un rendimiento pseudohipertrófico y los resultados de las pruebas de laboratorio son fáciles de identificar.

2. Identificación de parálisis cerebral flácida muscular: la parálisis cerebral flácida muscular debe diferenciarse de la SMA infantil, las cuales muestran un bajo tono muscular, pero existe el reflejo de esputo anterior, a menudo acompañado de retraso mental, el último reflejo de esputo desaparece, La inteligencia es normal y el EMG indica daño neurogénico.

3. Otros: además, la enfermedad debe diferenciarse de la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC), la miopatía congénita, la miopatía mitocondrial, etc. Además de las características clínicas de las enfermedades respectivas, los resultados de la electromiografía y la biopsia muscular son criterios diagnósticos importantes. .

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