Familiäre Hypercholesterinämie

Einführung in die familiäre Hypercholesterinämie Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) stellt eine autosomal dominante Erbkrankheit dar. Die Pathogenese dieser Krankheit ist das Fehlen oder die Abnormalität von LDL-Rezeptoren auf der Oberfläche der Zellmembran, die zu einem abnormalen LDL-Metabolismus im Körper führen und zu Gesamtcholesterin im Plasma führen ( Die TC) -Werte und die LDL-C-Werte (Low Density Lipoprotein-Cholesterin) sind erhöht. Grundkenntnisse Krankheitsquote: Es besteht eine genetische Veranlagung, Familienmitglieder haben diese Erkrankung, die Inzidenzrate liegt bei ca. 0,5% -0,7% Anfällige Personen: keine bestimmte Bevölkerung Art der Infektion: nicht ansteckend Komplikationen: Aneurysma der koronaren Herzkrankheit

Die Ursache der familiären Hypercholesterinämie

(1) Krankheitsursachen

Die Ursache von FH ist die natürliche Mutation des LDL-Rezeptorgenes.Goldstein und Brown identifizieren verschiedene Arten von Genmutationen, einschließlich Deletionen, Insertionen, Nonsense-Mutationen und Missense-Mutationen. Bisher wurden Dutzende von LDL-Rezeptorgenmutationen gefunden. In fünf Haupttypen unterteilt:

1. Klasse I-Mutation

Es zeichnet sich dadurch aus, dass das mutierte Gen keinen messbaren LDL-Rezeptor produziert und es keinen LDL-Rezeptor auf der Zellmembran gibt. Dies ist der häufigste Mutationstyp, der mehr als die Hälfte der gefundenen Mutationen ausmacht und durch polyklonale oder monoklonale Anti-LDL-Rezeptor-Antikörper nachgewiesen wird. Es wird bestätigt, dass das LDL-Rezeptor-Gen dieser Art von Mutation kaum oder nur eine sehr geringe Menge an LDL-Rezeptor-Vorläufer produziert, so dass das mutierte LDL-Rezeptor-Gen ein Null-Allel ist, das auch als synthetische No-Rezeptor-Mutation bezeichnet wird Rezeptor-O (RO), die molekulare Basis von Klasse-I-Mutationen, kann Punktmutationen im LDL-Rezeptorgen umfassen, die vor der Kodierung für den Rezeptor zum Abbruch führen. Promotormutationen blockieren die Transkription von mRNA, Introns und Exons Mutationen an der Verbindungsstelle verursachen abnormales Spleißen von mRNA und Deletion von DNA großer Fragmente Kürzlich wurde festgestellt, dass ein Patient mit negativen Rezeptoren ein 5,0-kb-Fragment zwischen dem Exon 13 des LDL-Rezeptor-Gens und der Alu-Sequenz von Intron 15 aufweist. Exon 13 rekombiniert mit Alu.

2. Klasse II-Mutation

Es ist gekennzeichnet durch die Reifungs- und Transportstörung von LDL-Rezeptoren, die durch mutierte Gene synthetisiert werden, und die LDL-Rezeptoren auf der Zellmembran sind signifikant reduziert, was ebenfalls eine häufige Art der Mutation darstellt.Das mutierte Gen kann LDL-Rezeptorvorläufer produzieren, von denen die meisten ein normales Molekulargewicht aufweisen. Die Analyse mit dem Namen R-120 ergab, dass die Verarbeitungsmodifikation dieser Rezeptorvorläufer gestört ist. Die molekulare Basis dieser Art von Mutation ist nicht gut verstanden. Es wurde bewiesen, dass diese LDL-Rezeptoren monoklonale Antikörper gegen LDL-Rezeptoren sein können. Die Identifizierung ergab, dass sich die Struktur dieser Vorläufer nicht ändert, und Scheckman et al., Untersuchten ein hefekonvertierendes Enzym, das einer Klasse-II-Mutation ähnelt, und stellten fest, dass dieser Enzymdefekt hauptsächlich durch eine einzelne Aminosäure in der NH2-terminalen hydrophoben Signalkette verursacht wird. Die Veränderung, die in der Signalkette resultiert, kann nicht vom Enzymprotein getrennt werden, die Rate dieses Enzymproteins in den Golgi-Apparat beträgt nur 2% des Normalwertes, das Hefe-Säure-Phosphatase-Gen induziert ähnliche Mutationen in vitro, was dazu führt, dass die Signalkette nicht vom Rezeptorvorläufer getrennt werden kann Um es in die Golgi-Apparat-Verarbeitungsmodifikationsstörung zu schaffen, betrifft die Typ-II-Mutation hauptsächlich die 1. und 2. Region des LDL-Rezeptors, und die Missense-Mutation tritt jedoch häufiger bei einer einzelnen Aminogruppe auf Restsubstitutionen oder Deletion von Buch DNA oder den Transportmechanismus des reifen LDL-Rezeptors verursachen gehinderte nicht in der Zelle vollständig aufgeklärt.

3. Klasse III-Mutation

Es ist dadurch gekennzeichnet, dass der durch das mutierte Gen synthetisierte LDL-Rezeptor die Zelloberfläche erreichen kann, aber nicht an den Liganden binden kann.Das Molekulargewicht des mutierten LDL-Rezeptor-Gens ist grundsätzlich normal und wird als R-160b- bezeichnet und weist auch R-140b- und -210b- auf. Typ III-Mutationen stören die normale Bindung zwischen dem Rezeptor und dem Liganden, indem sie die L-Rezeptor-Region 1-Wiederholung 2-7 oder die Region 2-Wiederholung A betreffen. Studien haben gezeigt, dass solche mutierten LDL-Rezeptor-Vorläufer durch LDL-Rezeptoren geschützt werden können. Die Erkennung des monoklonalen Antikörpers durch den Körper ist 40 kD kleiner als die des reifen Rezeptors, was darauf hinweist, dass der Prozess der Modifikation des Rezeptorvorläufers normal ist. Die Rezeptorbindung von 125I-LDL übersteigt jedoch 15% des Normalwerts nicht, was darauf hindeutet, dass das reife LDL betroffen ist. Die molekulare Basis für die Bindung von 125 I-LDL an die Abnormalität kann die Aminosäuresequenz der Rezeptorbindungsdomäne sein.Wissentlich weist die LDL-Rezeptorbindungsdomäne sieben Wiederholungen auf, von denen jede Homologie und somit die codierte DNA-Sequenz aufweist. Es ist leicht, eine Fehlpaarung im Diploid zu entfernen oder zu bilden, und die Struktur der Rezeptorbindungsdomäne ist abnormal, was zu einer Abnahme der Affinität mit LDL führt.

4. Mutation der Klasse IV

Solche Mutationen werden hauptsächlich dadurch verursacht, dass die reifen LDL-Rezeptoren die Zelloberfläche erreichen und nicht abgefangen und in die Zelle integriert werden können.Obwohl die Zellen an LDL binden können, gibt es keine interne Migration, auch als interne migrationsdefiziente Mutation bezeichnet, bei der sich LDL-Rezeptoren kreuzen. In der Membranregion (Region 4) und der C-terminalen Schwanzregion (Region 5) zeigten Lehrman et al., Dass eine einzelne Basenmutation im 17,18-Exon des LDL-Rezeptor-Gens einen Einwärtsverschiebungsdefekt verursachen kann Zwei Klasse-IV-mutierte FH-Homozygoten, deren LDL-Rezeptorgen zur Deletion von 5,0 kb bzw. 7,8 kb mutiert war, zwischen dem Intron 15 und dem Exon 18 der 3'-nichttranslatierten Region, wobei Alu-Alu gebildet wurde Bei der Sequenzrekombination fehlt den Rezeptoren für die Zellsynthese die Transmembrandomäne und die cytoplasmatische Domäne.Der größte Teil dieses verkürzten LDL-Rezeptors wird in das Kulturmedium sekretiert, und nur ein kleiner Teil haftet an der nicht aufgelösten Oberfläche der Zelloberfläche, obwohl er LDL binden kann. , aber es tritt keine interne Verschiebung auf.

5.V Mutation

Diese Art der LDL-Rezeptormutation tritt im epilogen Wachstumsfaktor-Vorläuferhomologen auf, das durch die Synthese von LDL-Rezeptoren, die Bindung an LDL und die anschließende interne Verschiebung gekennzeichnet ist, der Rezeptor kann jedoch nicht in die Zellmembran zurückgeführt werden. Nachdem der defekte LDL-Rezeptor an LDL gebunden ist und in die Zelle gelangt, können beide nicht getrennt werden und werden gleichzeitig im Lysosom abgebaut.

Darüber hinaus berichtete Lehrman, dass die Inzidenz von FH im Libanon hoch ist.Die LDL-Rezeptorgenstudie von vier homozygoten FH-Patienten ergab, dass die Genmutation in der Mitte der kodierenden Mutation in der zweiten Domäne auftrat, die die Cys-Sequenz enthielt, und die Mutation wurde beendet. Ergebnisse Dem LDL-Rezeptor fehlen eine O-verknüpfte Zuckerkette, eine Transmembrandomäne und eine cytoplasmatische Domäne, und insgesamt werden 160 Aminosäurereste deletiert.Dieses mutierte LDL-Rezeptorgen wird als "libanesisches Allel" bezeichnet.

Kürzlich untersuchten Kajinami et al. 35 nicht verwandte heterozygote FH-Rezeptorgene und analysierten dann die LDL-Rezeptorgene dieser beiden Familienmitglieder. Es wurde festgestellt, dass alle Patienten mit FH aufgrund ihrer DNA-Fragmente dieselben abnormalen LDL-Rezeptorgene zeigten Beide werden in der Region Tonami in Japan gezüchtet und diese Patienten werden "FH-Tonami" genannt.

(zwei) Pathogenese

Defekte an LDL-Rezeptoren können in vivo zu doppelten Abnormalitäten im LDL-Metabolismus führen, dh die LDL-Produktion steigt an und der Abbau verlangsamt sich. Die auffälligste Abnormalität ist, dass LDL durch Plasmakatabolismus und intravenöse Injektion von mit Radionuklid markiertem LDL zu Normal abgebaut wird Im menschlichen Körper betrug die durchschnittliche katabolische LDL-Rate im Plasma innerhalb von 24 Stunden 45%, bei heterozygoten FH-Patienten wurde das gleiche LDL intravenös injiziert, die durchschnittliche katabolische LDL-Rate im Plasma innerhalb von 24 Stunden betrug 28,7% und die durchschnittliche katabolische LDL-Rate bei homozygoten Patienten Mit 17,6% stützen diese Ergebnisse die homozygote FH zu homozygoten FH, und wenn die LDL-Rezeptoraktivität in vivo abnimmt, ist auch die LDL-Clearance aus dem Plasma verringert.

Bei Patienten mit FH wird zusätzlich zur Verlangsamung des LDL-Katabolismus im Plasma übermäßig LDL im Körper produziert.Wenn der LDL-Rezeptor normal ist, kann ein Teil des IDL direkt vom LDL-Rezeptor der Leber für den Katabolismus aufgenommen und der andere Teil des IDL transformiert werden. Bei LDL ist bei FH aufgrund von LDL-Rezeptordefekten der direkte Katabolismus von IDL blockiert, was zu einer stärkeren Umwandlung von IDL in LDL führt, so dass die LDL-Produktion bei FH-Patienten signifikant erhöht ist.

Prävention von familiärer Hypercholesterinämie

1. Gegenwärtig gibt es keine gute Präventionsmaßnahme für diese Krankheit. Es ist notwendig, das Verständnis des Präventions- und Behandlungspersonals für die Krankheit zu stärken und die Schäden und schwerwiegenden Folgen der Krankheit zu verstehen.

2. Patienten mit dieser Krankheit sollten die Initiative ergreifen, um eine fettarme und kohlenhydratarme Diät zu erhalten, und rechtzeitig geeignete lipidsenkende Medikamente einnehmen, um die Behandlung beizubehalten.

3. Die Patienten sollten regelmäßig ihre Blutfette überprüfen, um normale Werte aufrechtzuerhalten.

4. Verhindern Sie aktiv Komplikationen.

Komplikationen bei familiärer Hypercholesterinämie Komplikationen koronare Herzkrankheit Aneurysmen

Der Anteil der Patienten mit koronarer Herzkrankheit ist bei dieser Erkrankung signifikant erhöht, früh einsetzend, schwerer Grad, schlechte Prognose, zusätzlich Aorta (absteigende Aorta, Halsschlagader usw.), ausgedehnte Atherosklerose, koronare aneurysmatische Ausdehnung.

Familiäre Hypercholesterinämie-Symptome Häufige Symptome Knotige atherosklerotische Gefäßgeräusche Verkalkte Angina

Entsprechend der Anzahl der I-DL-Rezeptoren gibt es zwei Arten: homozygote familiäre Hypercholesterinämie und heterozygote familiäre Hypercholesterinämie.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie ist klinisch mit einer Rate von nur einer Million äußerst selten. Aufgrund des Fehlens von LDL-Rezeptoren haben diese Patienten kurz nach der Geburt einen hohen Gesamtcholesterinspiegel im Serum, im Allgemeinen zwischen 18,1 und 31,1 mmol / l. Hautgelbe Tumoren und myomgelbe Tumoren können in vielen Teilen des Körpers im Alter auftreten. Die meisten Patienten leiden vor dem 40. Lebensjahr an schwerer und ausgedehnter Arteriosklerose. Koronar-, Karotis-, Darm-, Oberschenkel- und andere Erkrankungen sind betroffen und sterben sogar im Alter von 3 Jahren.

Eine heterozygote familiäre Hypercholesterinämie ist in der klinischen Praxis keine Seltenheit. Die Anzahl der LDL-Rezeptoren bei diesen Patienten ist nur die Hälfte der normalen Anzahl, sodass der Gesamtcholesterinspiegel im Serum signifikant höher ist als bei normalen Menschen.Der Gesamtcholesterinspiegel im Serum der meisten Patienten kann 9,1 bis 12,9 mmol / l erreichen, begleitet von einem kutanen gelben Tumor. Und das Auftreten von Myomen des Myokards. Patienten leiden häufig an vorzeitiger koronarer Herzkrankheit: Männliche Patienten haben normalerweise Symptome einer koronaren Herzkrankheit im Alter zwischen 40 und 50 Jahren, während weibliche Patienten etwa 10 Jahre später sind als Männer.

Familiärer Hypercholesterinämie-Check

1. Die Plasmacholesterinkonzentration stieg um mehr als 9,1 mmol / l (350 mg / dl), was im Allgemeinen nicht mit einer Hypertriglyceridämie assoziiert ist, aber ungefähr 10% der FH-Patienten haben auch eine Hypertriglyceridämie.

2. LDL-C im Blut wird kontinuierlich erhöht.

3. Bestimmung der LDL-Rezeptorfunktion

Die Methode der Zellkultur wird verwendet, um die Funktion des LDL-Rezeptors zu bestimmen, der für die Diagnose von FH hilfreich ist.Die früheste gemeldete Methode ist, 125 Iod (125 I) zusammen mit Fibroblasten von Patienten zu kultivieren und dann eine 125 I-Kombination mit einer 125 I-Innenmigration durchzuführen. Ein 125 I-Abbau-Assay und im Vergleich zur normalen humanen Fibroblasten-Kontrolle kann FL diagnostiziert werden, wenn die LDL-Rezeptoraktivität unter 25% des Normalwerts liegt.

4. B-Typ-Ultraschallsystem: Am empfindlichsten gegenüber kardiovaskulären Veränderungen bei Patienten mit FH-Untersuchung und Nachsorge: Bei der B-Modus-Ultraschalluntersuchung können sich Aortenwurzelsklerose, Aortenwurzelsklerose allmählich verschlechtern und Aortenklappenverkalkung und / oder Aorta auftreten Die linke Koronararterie ist stenotisch.

5. Koronarangiographie: 15% von ihnen wiesen eine koronaraneurysmaähnliche Dilatation auf (bezogen auf die Einschränkung oder diffuse Dilatation der Koronararterie, die 1,5- bis 2-mal größer war als die angrenzende normale Koronararterie), während die alters- und geschlechtsangepassten Kontrollen Nur 2,5% der Patienten (Nicht-FH-Patienten mit koronarer Herzkrankheit) wiesen eine koronaraneurysmatische Dilatation auf, und gleichzeitig wurde eine negative Korrelation zwischen der koronaraneurysmatischen Dilatation und den Plasma-HDL-C-Spiegeln festgestellt.

Diagnose und Diagnose der familiären Hypercholesterinämie

Diagnosekriterien

1. Diagnosegrundlage einer einfachen familiären Hypercholesterinämie

(1) Die Plasmacholesterinkonzentration übersteigt 9,1 mmol / l (350 mg / dl), und die Diagnose von FH ist nahezu problemlos.

(2) Die Plasma-LDL wird kontinuierlich erhöht und kann nach der Geburt nachgewiesen werden.

(3) Wenn die folgenden anderen Leistungen kombiniert werden, wird die Diagnose von FH besser unterstützt:

1 Der Patient selbst oder seine Angehörigen ersten Grades haben ein Sehnenxanthom.

2 Patienten mit Verwandten ersten Grades leiden an Hypercholesterinämie.

Bei 3 Patienten mit Familienmitgliedern wurde im Kindesalter eine Hypercholesterinämie festgestellt.

2. Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie

Die Plasmacholesterinkonzentration beträgt 6,5 bis 9,1 mmol / l (250 bis 350 mg / dl), und wenn auch eine der anderen Eigenschaften vorliegt, kann die Diagnose einer FH gestellt werden.

Basierend auf der Familienanamnese des Patienten, dem Alter, in dem es nachgewiesen wurde, und dem Plasma-Cholesterinspiegel wurden die diagnostischen Kriterien für FH mit einer Spezifität und Sensitivität von 98% bzw. 87% dargestellt (Tabelle 1).

Differentialdiagnose

Was von FH unterschieden werden muss, ist die Multi-Gen-Hypercholesterinämie.Im Allgemeinen weisen die typischen Multi-Gen-Hypercholesterinämie-Patienten nur leicht erhöhte Plasmacholesterinspiegel auf, die sich im Kindesalter nicht manifestieren und nicht von Sehnengelb begleitet werden. Tumore zeigen bei Verwandten ersten Grades keine dominante Vererbung, jedoch hilft eine positive Familienanamnese bei früh einsetzender koronarer Herzkrankheit nicht bei der Identifizierung beider, da sowohl FH- als auch polygene Hypercholesterinämie früh einsetzende Kronen haben können. Eine positive familiäre Vorgeschichte von Herzerkrankungen, etwa 10% der Patienten mit FH haben auch eine Hypertriglyceridämie, die schwer von einer familiären gemischten Hyperlipidämie zu unterscheiden ist, sofern der Patient keine anderen klinischen Merkmale aufweist.

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