Morbus Fabry

Einführung in die Fabry-Krankheit Morbus Fabry ist ein vaskuläres Keratom-Syndrom oder eine Andeson-Fabrydisease oder ein Alpha-Galactosidase-Mangel, eine Multiorgan-Multisystem-Krankheit , einschließlich Hautläsionen, neurologische Erkrankungen wie kein Schwitzen, abnorme Akral-, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Augenläsionen, andere wie Anämie, lymphatische Hyperplasie, Hepatosplenomegalie, aseptische Knochennekrose, Myopathie und gering Agammaglobulinämie und dergleichen. Grundkenntnisse Der Anteil der Krankheit: 0,001% Anfällige Personen: keine besonderen Personen Art der Infektion: nicht ansteckend Komplikationen: Durchfall, Angina pectoris, Myokardinfarkt

Fabry-Krankheit Ätiologie

(1) Krankheitsursachen

Die Krankheit ist eine sexuell bedingte dominante genetische Krankheit, und das krankheitsverursachende Gen befindet sich im mittleren Segment des X-Chromosoms, Xq21 bis Xq24. Daher ist der hemizygote Mann schwer krank, während die heterozygote Frau verschiedene Manifestationen aufweist und die meisten milden Anomalien (wie nur der Hornhautring) Mutante (so trüb), auch asymptomatisch, einige so schwer wie männlich. Diese Genmutation führt zu einem Mangel an -Galactosidase A (einer lysosomalen Hydrolase), so dass der terminale -Galactoserest nicht von neutralen Glycosphingolipiden stammen kann ( Neutrales Glycosphingolipid) dissoziiert am Molekül, und ein solches neutrales Glycosphingolipid, hauptsächlich Ceramidtrihexosid, hat auch weniger Ceramid-Serotonin, das in verschiedenen Organen des Körpers abgelagert wird. Klinisch haben Patienten mit Fabry-Krankheit mit Blutgruppe B oder AB häufig einen frühen Beginn und eine schwere Erkrankung, da die beiden Blutgruppen bei -Galactosid auch zwei andere Glycosphingolipide, B- und B1-Glycosphingolipide, aufweisen Wenn das Enzym A mangelhaft ist, können sie auch den alpha-Galactoserest am molekularen Ende nicht dissoziieren.Die Glycosphingolipide B und B1 lagern sich auch zusammen in Organgeweben ab, da Patienten mit B- oder AB-Blutgruppe mehr als Patienten mit O- oder A-Blutgruppe haben. Das Glycosphingolipid lagert sich ab, daher ist der Zustand schwer.

(zwei) Pathogenese

Brady und Mitarbeiter klärten 1967 die biochemischen Defekte der Krankheit auf und gingen davon aus, dass das lysosomale Enzym Sphingosin-Triglucosidase-Aktivitätsmangel zu einer Verringerung des Abbaus von Neuraminidase führte, was zu einer intrazellulären Neuroglycosyl-Galactosidase-Hülle führte. Bei der Ablagerung von Aminoalkohol wird am Ende der intrazellulären Ablagerung ein endständiger Galactosylrest angebracht, der es ermöglicht, einen Mann mit Hemizygoten genau zu diagnostizieren und heterozygote weibliche Träger zu identifizieren Ein Fötus, der im Palast betroffen ist.

Es wurde geklärt, dass das vaskuläre Keratom eine X-chromosomale Erbkrankheit ist.Das defekte Gen befindet sich am langen Arm des X-Chromosoms.Die Penetranz des Gens ist in den Hemizygoten hoch.Die klinischen Manifestationen des Enzymmangels sind sowohl familiär als auch familiär. Inter-Variation, die gesamte genomische Sequenz der & agr; -Galactosidase wurde entschlüsselt und cD-NA von ausreichender Länge kann erhalten werden Verschiedene Familien haben verschiedene molekulare Anordnungen und es gibt Exonmutationen, Genumlagerungen und Basenpaardeletionen. Betroffene hemizygote Männer weisen klinische Manifestationen mit mehreren Systemen auf, und heterozygote Frauen weisen unterschiedliche klinische Manifestationen auf und sind asymptomatisch, es können jedoch Hinweise auf eine Lipidspeicherung gefunden werden.

Fabry Krankheitsprävention

Es gibt keine wirksame vorbeugende Maßnahme für diese Krankheit. Eine aktive symptomatische Behandlung kann das Fortschreiten der Krankheit wirksam kontrollieren und ein frühzeitiges Nierenversagen verhindern.

Fabry-Komplikationen Komplikationen Durchfall Angina Pectoris Myokardinfarkt

Zu den häufigsten Komplikationen zählen gastrointestinale Läsionen wie postprandiale Beschwerden, frühes Sättigungsgefühl, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Bauchkrämpfe, jejunales Divertikel und Darmperforation.Die Nierengefäßerkrankung ist komplizierter als die glomeruläre Läsion und kann durch einen Niereninfarkt kompliziert sein. Andere, wie schwere Herzschäden, können Angina pectoris, Herzinfarkt und Herzinsuffizienz und Tod haben.

Fabry Krankheitssymptome Häufige Symptome Demenz Myokardinfarkt Nierenversagen Hypotonie Blutungstendenz Proteinurie

1. Nierenleistung

Die Beteiligung der Nieren umfasst hauptsächlich Bluthochdruck, Hämaturie, Proteinurie und Fettharn. 50% der Patienten entwickeln ein Ödem, Nierentubulusinsuffizienz wie konzentrierte Verdünnung, Versauerung und andere Hindernisse sind frühe Manifestationen der Krankheit, mit Fortschreiten der Krankheit 30% der Patienten in 20 40 Jahre alt und schließlich in das Endstadium des Nierenversagens, wenn das Nierenvolumen kleiner wird, wie Nierengefäßerkrankungen als glomeruläre Läsionen können durch Niereninfarkt kompliziert werden, Nierenerkrankungen sind die Hauptursache für Fabry-Krankheit Inzidenz und Tod, Herz-Kreislauf-Erkrankungen Und eine zerebrovaskuläre Erkrankung ist auch eine häufige Manifestation dieser Erkrankung, Nierenläsionen äußern sich am häufigsten als versteckte leichte Proteinurie zwischen 20 und 30 Jahren (0,5 ~ 2,0 g / 24 h), 30 bis 50 Jahre alt entwickeln sich häufig zu Urämie mit hohem Blutdruck Der Patient entwickelte sich bereits im Alter von 10 bis 20 Jahren zu einer Nierenerkrankung im Endstadium. Die Proteinurie im Bereich der allgemeinen Nephropathie ist ungewöhnlich. Bei Patienten ohne Proteinurie kann unter einem Polarisationsmikroskop ein Malteserkreuz im Urin oder ein rundes Fett im Hellfeldmikroskop beobachtet werden. Bei heterozygoten (weiblichen) und hemizygoten (männlichen) Patienten mit Sphingolipiden im Urin kann ein Plasma diagnostiziert werden, das auf die Möglichkeit einer Lipidspeicherkrankheit hindeutet, wie beispielsweise die Entdeckung von Myelin im Urin Mehr als 20 bis 80-fache, kann der Patient mild Mikrohämaturie haben, aufgrund der Krankheit X-chromosomal-rezessiv Art der Lieferung sind hemizygot Niereninsuffizienz gemeinsame, während Heterozygoten auch im Endstadium einer Nierenerkrankung entwickelt werden.

2. Systemleistung

(1) Hautgefäßkeratinom: ist eine charakteristische Läsion dieser Krankheit, die Inzidenzrate beträgt etwa 90%, das durchschnittliche Erkrankungsalter 17 Jahre, das offensichtlichste Hämangiom des Skrotums, häufig begleitet von einer Gesichtsteleangiektasie, in der Superoberfläche der Haut Haufen- oder traubenähnliche punktförmige hellrote, violette oder rotschwarze venöse Vasodilatationsfläche, Blutungsneigung, Druck verblasst nicht, großer Hautausschlag kann übermäßige Verhornung, Hautgefäßendothelzellen und Glycosphingolipid-Faktor der glatten Muskulatur aufweisen Die Ablagerung wird geschwächt und dann ausgedehnt. Sie ist erst bei der Geburt sichtbar und kann später auf 4 mm ausgedehnt werden. Sie kann über die Oberfläche angehoben und im sogenannten "Sitzbadbereich" zwischen Nabel und Knie (unterer Rumpf, Arme, Hüften, Hüften und Damm) verteilt werden. Gleichzeitig, oft bilateral symmetrisch, nahmen mit zunehmendem Alter auch Anzahl und Fläche der Keratinome zu.

(2) Dysfunktion des autonomen Nervensystems: Die Manifestationen des Nervensystems sind oft die frühesten Symptome dieser Krankheit, das Erkrankungsalter ist 10 Jahre alt, die anfängliche Leistung kann bei Kindern erst ab 5 Jahren auftreten, kann also vor dem vaskulären Keratinom vor vielen Jahren auftreten Kinderärzte müssen dieses Phänomen verstehen.

Die Symptome einer neurologischen Schädigung bei Gefäßkeratomen sind hauptsächlich paroxysmaler palmarer Schmerz (Fabrys-Krise) und Krabbeln von Gliedmaßenameisen. Die typischen Symptome von Sputumschmerz und Krabbeln von Gliedmaßenameisen bei Patienten mit Fabrys-Krankheit sind heiß und kalt. Nach der Wehen prickelten die Handflächen und Fußsohlen mitunter, brannten und strahlten bis in die proximalen Extremitäten aus. Schwere periodische Episoden dauerten mehrere Minuten bis zu mehreren Wochen, wobei 77% der Patienten mit periodischen Schmerzen und 89% mit chronischen Erkrankungen auftraten. 90% der lebenslangen Persistenz kann auch als Renault-Zeichen ausgedrückt werden, Bauchschmerzen, die Anzahl der Schmerzepisoden nimmt mit dem Alter ab, der Grad ist verringert, die prädisponierenden Faktoren sind Fieber, das Wetter ist warm, Bewegung, Nervosität, Trinken, starke Schmerzen, oft begleitet Es gibt Müdigkeit, Schwäche, Fieber, Schwitzen und Blutsenkungsrate und irrtümliches Rheuma, körperliche Untersuchung ohne neurologische Anzeichen.

Darüber hinaus haben 37% der Patienten Symptome einer Schädigung des Zentralnervensystems, das Erkrankungsalter ist in der Regel höher als 26 Jahre, manifestiert sich in Schlaganfall (24%), Demenz, passiver und depressiver sozialer Interaktionsstörung (18%), Liquor Die Untersuchung ist normal und die Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns kann frühe Läsionen von weißer und grauer Substanz erkennen.

Eine beeinträchtigte autonome Funktion kann auftreten, wenn weniger oder gar kein Schweiß vorhanden ist, die Kontraktion, die Verringerung von Tränen und Auswurf, Impotenz und orthostatische Hypotonie usw., etwa 69% der Patienten mit gastrointestinalen Symptomen, die sich als postprandiale Bauchschmerzen manifestieren. Durchfall, Übelkeit und Erbrechen, Fettunverträglichkeit usw. sind die meisten Patienten deutlich dünn.

(3) Augenläsionen: Augensymptome stellen eine der charakteristischen Veränderungen der Fabrys-Krankheit dar. Hornhauttrübung ist bei allen Heterozygoten und den meisten Hemizygoten zu beobachten. Patienten können Anomalien der Vorder- und Hinterlinse und Katarakte aufweisen. Und Netzhaut-Gefäß-Tortuosität, Dilatation, Hornhauttrübung, Hornhautwirbelablagerungen, obwohl dies keine Auswirkungen auf das Sehvermögen oder eine leichte Verschlechterung des Sehvermögens hat, insbesondere bei Frauen, können 70% bis 80% nur beim Augenarzt die Augenzeichen der Erkrankung zeigen Die Fabry-Krankheit sollte in Betracht gezogen werden, wenn eine Hornhautdegeneration oder Linsenveränderungen des Patienten festgestellt werden, und dem Patienten wird empfohlen, einen Gentest durchzuführen, um herauszufinden, ob andere Familienmitglieder des Patienten ebenfalls an der Krankheit leiden. Daher sollte der Augenarzt mit der Diagnose der Fabrys-Krankheit beginnen. Sehr wichtige Rolle.

(4) Herzschaden: Herzschaden ist häufig eine der Todesursachen bei Patienten mit Morbus Fabrys. Er äußert sich hauptsächlich in Leitungsstörungen, Kardiomyopathie, Koronarinsuffizienz oder Koronararterienverschluss, die zu Myokardinfarkt, Hypertonie führen (Nierenischämie führt zur Reninsekretion). Zunahme), Klappe und aufsteigende Aorta degenerative Erkrankung (Mitralklappenprolaps häufiger), im Allgemeinen lysosomales Enzym & agr; -Galactosidase A-Enzymaktivität ist nur 1% ~ 17 von normalen Menschen Wenn die Restenzymaktivität hoch ist, kann der Patient asymptomatisch sein oder nur eine Herzerkrankung haben, und wenn die ischämische Herzerkrankung auftritt, kann der Patient an Angina Pectoris, Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz sterben.

(5) Andere systemische Organe: Zusätzlich zu den oben genannten klinischen Manifestationen können Patienten mit vaskulärem Keratomsyndrom auch einen progressiven sensorineuralen Hörverlust (78%), ein Ödem im Gesicht, eine Verdickung der Lippen, eine erhöhte Deformität der Lippen und Falten erfahren (56). Darüber hinaus können einige Patienten an hämolytischer Anämie, Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie, aseptischer Knochennekrose, Myopathie, Lungenfunktionsstörung, niedriger Immunfunktion, erhöhter Blutplättchenaggregation und anfällig für Thrombose und Embolie leiden.

Fabry-Krankheitsprüfung

1. Urinuntersuchung Routineuntersuchung kann Hämaturie, Proteinurie und Faturie, Nierentubulusinsuffizienz wie konzentrierte Verdünnung, Versauerungsstörung, Urinsedimentation in Gegenwart von Lipid-Einschlusskörpern gesehen werden, ultrastrukturelle Untersuchung typische Einschlusskörper gefunden Und intakte Zellen des freien Myelins, eine sorgfältige mikroskopische Untersuchung des Urinsediments, die häufig in schaumartigen Epithelzellen mit bifokalen Lipiden (diese Lipidzelle hat die Form eines Malteserkreuzes unter einem Polarisator) beobachtet wird, hat Auswirkungen auf diese Krankheit.

2. Die blutbiochemische Untersuchung der -, Galactosidase-Aktivität in Plasma, Leukozyten oder Fibroblasten ist signifikant reduziert, das Prinzip beruht auf dem lysosomalen Enzym -Galactosidase A, das zu Sphingosin und einem Ceramid hydrolysiert ist Freie Fettsäuren, in Abwesenheit dieses Enzyms, erhöhte sich die Konzentration von Glycosphingolipiden im Plasma und die Ablagerung in Geweben, erhöhte sich die Konzentration von Ceramid im Plasma von hemizygoten Patienten auf einen 3-fachen Normalwert, erhöhte sich in einigen Geweben. Bis zu 300 mal.

3. Amnionmembran- oder Chorsackpunktionen können die pränatale Diagnose unterstützen, indem sie die Aktivität von -Galactosidase in Fruchtwasser und Zotten nachweisen (in der 14. Schwangerschaftswoche).

4. Pathologische Untersuchung der Nierenbiopsie:

1) Die lichtmikroskopische Untersuchung von glomerulären viszeralen Epithelzellen (manchmal mit parietalen Epithelzellen, Endothelzellen und renalen tubulären Epithelzellen), die zahlreiche Vakuolen, mit Lipiden gefüllte Vakuolen und Polarisatoren enthielten, nahm zu Sehen Sie doppelt gefaltete Liposomen, die dem Malteserkreuz ähneln, fokale Verdickungen der glomerulären Wand, der glomerulären Umgebung und interstitielle Fibrose.

Die glomerulären Veränderungen dieser Krankheit sind am signifikantesten. Der Paraffinschnitt zeigt, dass die glomerulären viszeralen Epithelzellen vergrößert sind und sich intrazelluläre Vakuolen bilden. Die Vakuolen sind in der Regel klein und gleichmäßig, so dass die Zellen wabenförmig sind und das Zytoplasma fast unkenntlich verschwindet. Eine Beteiligung der Epithelzellen ist relativ selten, und Endothelzellen und Mesangialzellen können mit Vakuolen gesehen werden.Bei frühen oder milderen Patienten können Glomeruli frei von anderen Anomalien sein.Bei fortschreitender Niereninsuffizienz entwickelt sich die Krankheit allmählich zum Glomerulus. Segmentale oder globale Sklerose, Zellen mit Vakuolisierung können immer noch in sklerosierenden Globuli gefunden werden, was Hinweise für die Diagnose von Patienten mit fortschreitender Nierenerkrankung mit ähnlichen vakuolären Zellen in den Tubuli, distal gefalteten Tubuli und Henle liefert Am offensichtlichsten ist, dass die proximalen Tubuluszellen weniger betroffen sind: In den Arterien und kleinen Arterien befinden sich viele Vakuolarzellen, die Endothelzellen sind häufig beteiligt und die Zellen sind zu Schaum expandiert. Die glatten Muskelzellen in der mittleren Schicht der Blutgefäße haben unterschiedlich große Vakuolen.

Fixierte, in Kunststoff eingebettete Gewebeschnitte, die mit Toluidin oder Methylenblau behandelt wurden, können feine, dunkel gefärbte körnige Einschlüsse in den entsprechenden Teilen der zuvor erwähnten intrazellulären Einschlusskörper erkennen.Diese Technik hat einen größeren diagnostischen Wert. Insbesondere bei vollständig oder lokal gehärteten Glomeruli können mit dieser Methode auch befallene Interstitialzellen identifiziert werden.

2. Immunfluoreszenz Die Immunfluoreszenz ist häufig negativ, und die Entwicklung fortgeschrittener Glomeruli, wie z. B. segmentaler Sklerose, IgM, C3 und C1q, kann segmental oder granulär in der Gefäßwand oder im Mesangium verteilt sein Bezirk.

3) Die Elektronenmikroskopie zeigt, dass die Zellen zahlreiche runde oder ovale Schichtkörper enthalten (diese Körper werden "Zebrakörper" oder "Myelinlipide" genannt), was für die Diagnose dieser Krankheit sehr bedeutsam ist.

Nahezu alle Nierenzellen dieser Krankheit können betroffen sein, und die glomerulären Kapillarepithelzellen stellen die meisten dar. Die typischen zellähnlichen Lysosomen in den betroffenen Zelllysaten können als schichtweise abnorme Aufnahme von Elektronen und dichter eosinophiler Schicht angesehen werden. Körper, aufgrund verschiedener Aspekte der Oberfläche kann Sonnenring, kriechende villöse oder zebraartige Struktur, eine Vielzahl von Zellzytoplasma mit einer Vielzahl von morphologisch vergrößerten Lysosomen, zwiebelhautartige, schichtartige, dichte feste kugelförmige sein Oder Vakuole, so dass die lysosomalen Veränderungen der Krankheit auch vielfältig sein können, zusätzlich Epithel-Fuß-Prozess Fusion, Basalmembran Verdickung und andere Veränderungen.

Diagnose von Morbus Fabry

Diagnosekriterien

Obwohl es viele charakteristische Manifestationen dieser Krankheit gibt, kommt es nicht selten vor, dass Patienten länger als 10 Jahre falsch diagnostiziert werden. Im Allgemeinen liegt das Erkrankungsalter von Fabrys-Patienten in der späten Kindheit oder im frühen Jugendalter, Männer sind krank, Frauen sind Träger oder milde Patienten. B Typ und AB-Typ Blutgruppe sind früh und schwerwiegender, das durchschnittliche Überlebensalter der Patienten liegt bei 50 Jahren, weibliche Genträger haben ein längeres Überlebensalter, sind etwa 70 Jahre alt und die Todesursache ist hauptsächlich Nierenversagen oder kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Komplikationen.

Aufgrund des Mangels an Funktion oder Aktivität des lysosomalen Enzyms -Galactosidase A, das für den normalen Abbau von Ceramidtrihexosiden bei Patienten mit Morbus Fabry erforderlich ist, liegt eine Störung des Metabolismus von Glycosphingolipiden vor, die während des Fettabbaus zu Nerven führt. Sphingolipide, hauptsächlich Ceramidtrihexosid (CTH), sind weit verbreitet in verschiedenen Geweben des Körpers, wie intravaskulären und glatten Muskelzellen, Neuronen des Zentralnervensystems, Ganglien des peripheren Nervensystems, Haut, Augen, Gastrointestinaltrakt, Herz, Niere usw., so dass die klinischen Symptome Multisystemschäden sind, die manchmal auf bestimmten systemischen Symptomen beruhen, normalerweise auf klinischen Manifestationen, charakteristischen Zeichen und positiver Familienanamnese, Biopsiegewebe und kultivierten Hautfibroblasten Es ist nicht schwierig, die Diagnose der -Galactosidase-Aktivität zu bestätigen.Wenn die klinische Manifestation ein -Galactosidase-A-Mangel ist, kann die Konzentration des Enzyms in Leukozyten, die aus peripherem Blut isoliert wurden, zur Diagnose des hemizygoten Patienten verwendet werden. Nahezu keine Enzymaktivität, wenn die Enzymaktivität 6% bis 20% der normalen Menschen erreicht, gibt es kein klinisches Symptom. Bei Heterozygoten liegt das Aktivitätsniveau des Enzyms zwischen Die Bestimmung der -Galactosidase A-Aktivität in Leukozyten ist zwischen normal und hemizygot keine empfindliche Methode zur Identifizierung von Trägern. Es ist am besten, die Konzentration von Ceramidgalactosidase und Trihydroxylat im Urin zu bestimmen. Die vorgeburtliche Diagnose kann durchgeführt werden, indem der Gehalt an -Galactosidase A in kultivierten Amniozyten gemessen wird.

Nur wenige Speicherkrankheiten haben die gleichen Nierenläsionen und Reservoirverteilungen wie Morbus Fabry, und die Bildung von Vakuolen in Epithelzellen der glomerulären Tubuli ist nicht spezifisch, aber die ultrastrukturellen Eigenschaften von Einschlusskörpern haben diagnostische Bedeutung. Bei männlichen Patienten mit Symptomen und Symptomen wie Einschlusskörpern und einer großen Anzahl von Einschlusskörpern in den betroffenen Zellen, insbesondere in den Epithelzellen der Glomeruli, sollte die Diagnose in Betracht gezogen werden: Die Urinsedimente enthalten typische Einschlusskörper und sind frei Die intakten Zellen des Myelinkörpers sind für die Diagnose von großem Wert.

Differentialdiagnose

In den frühen Stadien der Krankheit oder wenn die Symptome nicht typisch sind, sollte von den folgenden Krankheiten unterschieden werden:

1. Rheumatisches rheumatisches Fieber tritt in der klinischen Praxis häufiger auf. In der Regel treten in der Vorgeschichte Streptokokken-Frühinfektionen, Anti-O-Erhöhungen, subkutane Knötchen, Arthritis und Chorea sowie andere Symptome und Anzeichen auf. Eine antirheumatische Behandlung ist wirksam.

2. Arzneimittelinduzierte Augenschädigung Arzneimittelinduzierte Augenschädigung hat eine klare Vorgeschichte von Medikamenten, wie Chloroquin kann eine Hornhauttrübung ähnlich der Fabrys-Krankheit verursachen.

3. Kardio-cerebrale Gefäßerkrankungen bei jungen Menschen mit schwerer schmerzhafter Neuropathie oder Krämpfen, Hemiplegie, Persönlichkeits-und Verhaltensänderungen, mit fortschreitender Nieren-, Herz-Kreislauf-und zerebrovaskuläre Dysfunktion, sollten an diese Krankheit gedacht werden, MRT kann frühzeitig gefunden werden Hirnschaden.

Darüber hinaus sollte auf die Differenzierung von Erkrankungen der Glomerulonephritis und der Nierentubulusdysfunktion geachtet werden, die durch andere Ursachen verursacht werden.

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