Machado-Joseph-Krankheit

Einführung in die Machado-Joseph-Krankheit Die Machado-Joseph-Krankheit (MJD) ist nach den ersten beiden Nachnamen (AntoneJoseph und Machado) benannt und wird aufgrund der Krankheit auf den Azoren auch als Azoren-Krankheit bezeichnet. Sexuell degenerative degenerative Erkrankungen des Nervensystems. Die Machado-Joseph-Krankheit ist eine Art von erblicher spinozerebellärer Ataxie (Typ III, SCA3) mit zerebellärer Ataxie, Zeichen des Pyramidentrakts, abnormalem Muskeltonus und Tonikum sowie anderen extrapyramidalen Syndromen der Gliedmaßen Muskelatrophie und sensorische Störungen, extraokulare Sehnen und Nystagmus sind durch autosomal-dominante Vererbung gekennzeichnet. Die Krankheit wurde erstmals von Nakano (1972) berichtet, einer angeblich erblichen Erkrankung der Blutlinie Portugals, die in den letzten Jahren auch in schwarzen und gelben Familien aufgetreten ist. China wurde erstmals 1988 gemeldet, daher wird es hier separat aufgeführt. Grundkenntnisse Der Anteil der Krankheit: Die Inzidenz liegt bei 0,006% -0,01% Anfällige Personen: keine besonderen Personen Art der Infektion: nicht ansteckend Komplikationen: Ataxie

Ursache der Machado-Joseph-Krankheit

(1) Krankheitsursachen

Frühere Studien haben gezeigt, dass sich das Machado-Joseph-Gen (MJD1) in der Chromosom-14q32.1-Region befindet und das dritte Exon des Gens in der Nähe des 3. Endes eine instabile CAG-Wiederholung ist (C: Cytosin; A: Adenin). ; G: Guanin), das für das MJD1-Genprodukt Ataxin-3, die Polyglutaminkette, kodiert, ist die normale Funktion von Ataxin-3 noch unklar, und seine Verlängerungsmutation führt zur Machado-Joseph-Krankheit, und seine CAG-Kopienzahl beträgt 60 ~ 84 (normale CAG-Kopienzahl ist 14 bis 47), die kodierte Polyglutaminkette kann die Proteinbasis der Krankheit sein und hat eine toxische Wirkung auf das Nervensystem.

(zwei) Pathogenese

Studien haben gezeigt, dass die Ataxin-3-Mutante in kultivierte Zellen und in beschädigte Bereiche von MJD-Patienten integriert werden kann, was zur neuronalen Bildung von neuronalen intranukleären Einschlüssen (Nlls) führt und den Tod infizierter Zellen verursachen kann.

MJD ist eine von mindestens 8 neurodegenerativen Erkrankungen (Huntington-Krankheit, SCA1 usw.), die durch CAG-Wiederholungen verursacht werden. Die Anzahl der CAG-Wiederholungen korreliert positiv mit der Schwere der pathologischen Veränderungen. Dies ist ein wichtiges Merkmal der Machado-Joseph-Krankheit, jedoch der NII-Bildung und der Neuronen Die Beziehung zwischen Denaturierung ist unklar.

Wang und Mitarbeiter fanden heraus, dass Ataxin-3 mit den Homologen RAD23, HHR23A und HR23B von zwei humanen Hefe-DNA-Reparaturproteinen interagiert und dass Ataxin-3 mit der N-terminalen Ubiquitin-ähnlichen Region des HHR23-Proteins interagiert, letztere für Nukleoside. Die Reparatur der Säureausschneidung ist äußerst wichtig. Außerdem wird HHR23A durch Ataxin-3 ergänzt, um in die von der Ataxin-3-Mutante gebildeten Zellkernkörper einzudringen. Die Ergebnisse legen nahe, dass diese Wechselwirkung mit der normalen Funktion von Ataxin-3 zusammenhängt, die bei MJD vorliegen kann. Dysfunktionelles HHR23-Protein.

Isica et al. Und Yasuhiro verglichen die CAG-Wiederholungen von 6 bis 12 Geweben von Machado-Joseph-Patienten und stellten fest, dass es Unterschiede in der Anzahl der CAG-Wiederholungen in verschiedenen Geweben gibt, d Die Selektivität der Läsionen wurde nicht mit dem SM in Verbindung gebracht. 1998 berichteten Cancel et al., Dass bei Patienten mit Machado-Joseph-Krankheit möglicherweise kein SM vorliegt. Lima et al. Waren der Ansicht, dass hoch repetitive CAG-Haplotypen mit dem frühen Alter assoziiert sind.

Van Alfen et al. Berichteten, dass eine niederländische Familie 2 Generationen von 4 Personen mit einer CAG-Wiederholungszahl von 53-54 hatte, mit Ausnahme der jüngsten, die ein Restless-Leg-Syndrom und einen sensomotorischen Axonalismus mit unwillkürlicher Kontraktion der Muskelfasern aufwies. Polyneuropathie, glauben die Autoren, dass die Anzahl der CAG-Wiederholungen mit der Pathogenese zusammenhängt und mit dem Restless-Leg-Syndrom und der Schädigung der peripheren Nerven zusammenhängt.

Zhou Yongxing analysierte die CAG-Wiederholungen (Cytosin-Adenin-Guanin) am 3. Ende der Gencodierungsregion von 15 Patienten und 18 gesunden Personen aus 4 Familien und stellte fest, dass alle 15 Patienten eine CAG-Wiederholungsverlängerung aufwiesen und die Anzahl der Wiederholungen 72-86 betrug. Im Vergleich zu normalen Menschen (14-40) war der Unterschied signifikant.Zusätzlich korrelierte das Erkrankungsalter signifikant negativ mit der Anzahl der CAG-Wiederholungen.Es gab keine signifikante Korrelation zwischen den klinischen Symptomen und der Anzahl der CAG-Wiederholungen.Weitere Analyse der Anzahl der CAG-Wiederholungen in jeder Generation der Familie Es wurde festgestellt, dass die Anzahl der CAG-Wiederholungen zwischen den Generationen instabil ist, was die molekulargenetische Grundlage für das Phänomen des vorzeitigen Auftretens klinischer Gene darstellt. Shao Ziqiang et al., Untersuchten und verglichen die CAG von mehr als 30 Geweben bei 4 chinesischen Patienten mit Machado-Joseph-Krankheit. Die Anzahl der Wiederholungen legt nahe, dass es keinen Unterschied in der CAG-Wiederholungsausdehnung in verschiedenen Geweben von Patienten mit Machado-Joseph-Krankheit gibt, aber die CAG-Wiederholung und ihre codierte Polyglutaminkette spielen in erkrankten Neuronen und anderen normalen Gewebezellen unterschiedliche Rollen. Die Anfälligkeit von Histiozyten für die pathogenen Wirkungen von CAG-Wiederholungen und deren Expressionsprodukten, die die Polyglutamin-Kette betreffen, könnte eine wichtige Rolle bei der Machado-Joseph-Krankheit spielen.

Pathologische Veränderungen: Pathologisch sind die zentralen und peripheren Nerven weitgehend geschädigt, hochselektive Invasion der Substantia nigra und der Innenseite des Globus pallidus, der Motoneuronen des Hirnstamms und des Rückenmarks sowie des Dentinkerns des Kleinhirns, manifestiert als Substantia nigra, Dentatkern, Pons, Hirnstammhirnkern, Clerke-Säule und vordere Hornzellen Degeneration, leichte Gliazellenproliferation, eine geringe Anzahl kann die Großhirnrinde, Thalamus, Retikularstruktur, unteren Olivenkern und autonomes Nervenzentrum beeinflussen.

Ein weiteres Merkmal der Pathologie ist, dass die betroffenen Teile der Neuronen intranukleäre Einschlüsse aufweisen.Obwohl die Zytotoxizität der Einschlusskörper im Kern umstritten ist, sind die Einschlusskörper in den Neuronen zu den neuropathologischen Merkmalen von CAG-Wiederholungserkrankungen geworden, an denen mehr Nervensysteme beteiligt sind. In diesem Teil kann dieser diffuse nukleare Pathologiemarker bei MJD, Huntington-Krankheit, Rückenmarks- und Ballmuskelatrophie auftreten, was darauf hindeutet, dass diese nukleare Pathologie eine charakteristische Veränderung in vielen Neuronen der CAG-Wiederholungskrankheit darstellt. Es gibt einen gewissen Einfluss auf die Kernfunktion.

Yamada et al., Zeigten durch Immunhistochemie, dass Polyglutamin eine große Anzahl von Neuronen im Kern ausdehnte und anhäufte. Diese nuklearen Anomalien betreffen viele Neuronen im zentralen und peripheren Nervensystem, einschließlich früherer konventioneller Pathologien. In der Großhirnrinde, im Thalamus und im autonomen Nervenzentrum können diese durch die Polyglutamin-Immunhistochemie nachgewiesenen neuen Befallsstellen mit kürzlich aufgetretener klinischer und neuroradiologischer kortikaler Dysfunktion und autonomer Dysfunktion in Verbindung gebracht werden.

Fujigasaki und andere Studien haben gezeigt, dass Ataxin-3 in zwei verschiedenen Fällen in den Zellkern eingebracht wird und an der Bildung von Einschlüssen im Zellkern beteiligt ist: Im normalen Gehirn befindet sich das primitive Ataxin-3 im Ubiquitin-positiven Zellkern-Einschlusskörper. Bei Marines Co wird vermutet, dass Ataxin-3 in die Zellkörper des Zellkerns der Polyglutaminkette aufgenommen wird, der keine pathologische Ausdehnung aufweist. Im MJD-Gehirn werden Anti-Ataxin-3-Antikörper, Anti-Ubiquitin-Antikörper und Ataxin-3-Antikörper eingesetzt Eine immunhistochemische Analyse, wie der monoklonale Antikörper IC2, identifizierte verlängerte Polyglutaminketten.Die Ergebnisse zeigten, dass die Anzahl und der Durchmesser der von verschiedenen Antikörpern erkanntenNII unterschiedlich waren.Das Immunblotting mit einem doppelten Präzisions-Fluoreszenzimmunoassay bestätigte auch den gleichen Einschluss. Diese Ergebnisse in vivo legen nahe, dass das verlängerte Ataxin-3 ein Zentrum bildet, während das ursprüngliche Ataxin-3 in den Kern eintritt, um den zentralen Teil zu umgeben, und dann durch den Ubiquitin / ATP-abhängigen Weg aktiviert wird -3 kann in den Zellkern eingebaut werden und intranukleäre Einschlusskörper bilden, was darauf hindeutet, dass Ataxin-3 unter den neurotoxischen Wirkungen bestimmter Stressfaktoren wie Alterung und Polyglutaminketten, die auf Nervenzellen wirken, wirken kann. Bit in den Zellkern.

Coutinho berichtet über die pathologischen Manifestationen einer Familie: Neben den häufigen Läsionen gibt es Sinneszentren, mediale Medialsäulen und dünne Bündelkerne sowie eine Degeneration des Keilbündelkerns.

Prävention der Machado-Joseph-Krankheit

Genetische Beratung, Präventionsmaßnahmen umfassen die Vermeidung von nahen Verwandten, Trägergenetik und pränatale Diagnose sowie selektive Abtreibung, um die Geburt von Kindern zu verhindern.

Komplikationen bei der Machado-Joseph-Krankheit Komplikationen, Ataxie

Die Machado-Joseph-Krankheit ist eine Art von erblicher spinozerebellärer Ataxie (Typ III, SCA3) mit extraklinalem Syndrom wie zerebellärer Ataxie, Zeichen des Pyramidentrakts, abnormalem Muskeltonus und Tonizität, Gliedmaßen Muskelatrophie und sensorische Störungen, extraokulare Sehnen und Nystagmus sind charakteristisch.

Machado-Joseph-Krankheit Symptome Häufige Symptome Nystagmus Sensibilitätsstörung Extrapyramidaler Schaden Dysarthrie Lähmung Kleinhirnataxie Faszikulation Schlafstörung Ataxie Dysplasie Myoklonus

1. Klinische Hauptmerkmale

Zerebelläre Ataxie und unterschiedlich stark ausgeprägte Anzeichen des Pyramidentrakts, extrapyramidale Anzeichen oder periphere Muskelatrophie sind die wichtigsten klinischen Merkmale.

2. Klinische Klassifikation

Die klinischen Manifestationen von Patienten mit unterschiedlichem Erkrankungsalter waren geringfügig unterschiedlich: Coutinho klassifizierte die Erkrankung nach klinischen Manifestationen in drei Typen: Typ I machte 15% aus, das Erkrankungsalter war früher, 20 bis 30 Jahre alt, mit Pyramidentraktzeichen, extrapyramidalem Schadenszeichen Progressive extraokulare Muskelparalyse kann Gesichtsmuskeln, Zuckungen der lingualen Muskeln und leichte Kleinhirnfunktionsstörungen und andere Anzeichen aufweisen, der schnellste Fortschritt, starb meist im Alter von 45 Jahren, Typ II, auch als Joseph-Krankheit bekannt, mit einem Anteil von 38%, 30 50 Jahre alt, gekennzeichnet durch Kleinhirnfunktionsstörung und Pyramidenbahnzeichen, mit oder ohne extraokulare Sehne, keine extrapyramidalen Zeichen, milde Symptome, Todesalter ist etwa 60 Jahre alt, Typ III ist auch als Machado-Krankheit bekannt und erklärt 47%, das Erkrankungsalter ist später, 50-60 Jahre oder 60 Jahre alt, mit Kleinhirnfunktionsstörung und Motoneuronephropathie (symmetrische Extremitätenmuskelatrophie), mit oder ohne extraokulare Sehne und Kegel Körperzeichen, langsamer Fortschritt, gute Prognose, nicht alle Patienten können die oben genannten 3 Typen erfüllen, und einige Fälle sind gemischter Typ 3, beobachteten Jardim et al 62 Fälle von MJD-Patienten, fanden Typ I MJD und nuklearen Augenmuskel Die Lähmung ist positiv korreliert, Typ III MJD ist positiv mit supranukleärer Ophthalmoplegie assoziiert Die durchschnittliche Länge CAG ältere und Pyramidenzeichen und damit verbundene Dystonie.

Maruvama und Mitarbeiter schlugen eine neue Klassifizierungsmethode vor, die auf der Länge der CAG-Wiederholungen und der klinischen Forschung basiert: Typ A (jugendlicher Typ): Hyperreflexie und Dystonie, keine Propriozeption, Typ C (erwachsener Typ): Reflexabnahme und Propriozeption, nein Dystonie, Typ B (intermediär): gemischter Typ, zwischen den beiden.

3. Hauptsymptome und Anzeichen

Die anfänglichen klinischen Symptome sind meistens Ataxie-Gang. Zu den frühen Erscheinungsformen gehören weicher Gaumen, Dysarthrie, vertikaler oder horizontaler Nystagmus und Schwierigkeiten beim Öffnen der Augenlider, Schwierigkeiten beim Augapfelsehen, konvexe Augen im späten Stadium, insbesondere im Gesicht. Zittern und Atrophie der perioralen und lingualen Muskelfasern, Augenkontraktur, bei einigen Patienten Gesichts- oder Zwerchfellhernie, V, VII, IX ~ XII-Hirninnervationsmuskelbeteiligung, Muskelsteifheit, Auswurf und pathologische Anzeichen, positives Pyramidentraktzeichen Es kann auch Hyperkinesie und Dystonie, extrapyramidale Symptome wie Hand und Fuß sowie Muskelzittern der Extremitäten und terminale Muskelatrophie geben, und etwa 1/3 der Patienten leiden an Skoliose. Bogenförmiger Fuß, Keulen und andere Symptome einer Knochendeformität.

Die Augenbewegungsstörung dieser Krankheit ist recht charakteristisch: Die meisten Fälle haben einen extraokularen Muskelkrampf, eine impulsive Augenbewegungsstörung und andere abnormale Augenbewegungen, horizontalen oder vertikalen Nystagmus, aber auch Exophthalmus, Diplopie, Optikusatrophie, pigmentierte Netzhautdegeneration usw. Augenkrankheit.

Schols et al. Berichteten, dass 45% der Patienten ein Restless-Legs-Syndrom haben und andere Patienten mit autosomal dominanter Kleinhirnataxie selten sind.Das Restless-Legs-Syndrom ist eine häufige, aber nicht die einzige Ursache für Schlafstörungen bei MJD-Patienten. Altersbedingte, langfristig andauernde Erkrankung und Beteiligung des Hirnstamms.

Shimizu analysierte die Abnormalitäten von Augenbewegungsstörungen in 12 Fällen einer MJD-Familie in Japan. 12 Fälle hatten eine Lähmung des oberen Auges, einen horizontalen Blick, konvergierende Hindernisse, die meisten hatten schnell überstrichene Hindernisse, verfolgten Augenbewegungsstörungen und öffneten die Augen. Schwierigkeiten, ein paar Manifestationen von Exophthalmus, Sehstörungen, Rechteckwellenruck, etc., Pupillenform und Photoreaktion sind normal, der Autor kombiniert mit den klinischen Manifestationen dieser Familie, berichtete auch einen Fall von Autopsie, pathologischen Befunden: Kleinhirn Bündeldegeneration, Clarke-Säule, Vorderhorn, Dentinkern und Substantia nigra pars compacta-Neuronen, Neuronen des Augennervenkerns gingen signifikant verloren, der Edinger-Westphal-Kern war relativ erhalten, der Trochlea-Kern war leicht beteiligt und der Kern war relativ Intakte, vestibuläre Nucleusneuronen sanken, der Mittelhirnrücken, einschließlich des oberen Humerus, der anterioren und posterioren kombinierten Neuronen, Demyelinisierung, Gliose, mediale Längsstrahldegeneration, so glaubt der Autor, dass der Autopsiefall einen okulomotorischen Nucleus aufweist Verlust, während der Edinger-Westphal-Kern relativ gut erhalten ist, was ein charakteristischer pathologischer Befund ist.

Machado-Joseph-Krankheitscheck

Der Nachweis der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) von peripheren Blutlymphozyten, Fruchtwasser, Chorionzotten usw. kann die Anzahl der CAG-Wiederholungserweiterungen des MJD-Gens anzeigen.

Die MRT-Untersuchung des Gehirns kann Hirnstamm- und Kleinhirnatrophie aufweisen. T2-gewichtete Bilder zeigten, dass M2D-Patienten ein hohes Signal von 45,2% der zerebralen Pons aufwiesen, während sporadische Patienten mit zerebellärer Kleinhirnatrophie ein hohes Signal aufwiesen und die Kontrollgruppe kein hohes Signal aufwies. Die MRT-Merkmale von MJD-Patienten wurden durch zerebelläre Efferenz und Afferenz beeinflusst, und der Frontotemporallappen und Globus pallidus waren atrophiert.

Diagnose der Machado-Joseph-Krankheit

Diagnose

Die diagnostischen Kriterien sind:

1 autosomal dominante Vererbung.

2 Die wichtigsten Manifestationen des Nervensystems sind zerebelläre Ataxie mit pyramidenförmigem Vorzeichen (Typ II) mit verschiedenen Graden von extra-pyramidenförmigen Vorzeichen wie Dystoniestabilität (Typ I) oder periphere Muskelatrophie und sensorische Störungen. (Typ III).

3 sekundäre, aber spezifischere Anzeichen, wie progressive extraokulare Muskelparalyse, Gesichtsmuskeln und lingualer Muskelzittern und Exophthalmus. Diese Anzeichen sind nicht erforderlich, helfen jedoch bei der körperlichen Untersuchung der Probandenfamilienmitglieder. Hilft bei der Früherkennung von Patienten.

Der PCR-Nachweis ist für die Diagnose hilfreich: Hsieh et al. Verwendeten die PCR, um die Anzahl der durch das MJD-Gen verlängerten CAG-Wiederholungen zu bestimmen. Dies gilt als einfache, zuverlässige und kostengünstige Diagnosemethode für Patienten, Prä-Symptome und Geburt. Vordiagnose.

Differentialdiagnose

Die Olive-Ponsius-Cerebellar-Atrophie (OPCA) kann ein MJD-ähnliches Augensyndrom aufweisen. Shimizu verglich das Shy-Draer-Syndrom (SDS) mit 27 OPCA-Fällen und stellte fest, dass keine Konvergenz möglich ist, horizontaler Nystagmus, Vertikalität Eingeschränkter Blick, fehlende visuelle Hemmung der Warmwasserreaktionsfluoroskopie, äußerst geringe Inzidenz von OPCA, statistisch signifikanter Unterschied und schwierige Augenlidöffnung. Exophthalmus und unwillkürliche Augenbewegung sind bei MJD einzigartig, daher sind die Unterkomponenten der Augenbewegung Analyse, die Identifizierung von MJD und OPCA ist von Vorteil.

Die Krankheit kann typisch sein und kann auch für Levodopa wirksam sein, gleichzeitig können Funktionsstörungen einschließlich pyramidenförmiger und zerebellärer Zeichen, periphere Neuropathie und / oder vordere Hornzellen identifiziert werden.

Das Material auf dieser Website ist zur allgemeinen Information bestimmt und stellt keinen medizinischen Rat, eine wahrscheinliche Diagnose oder eine empfohlene Behandlung dar.