Fenylketonurie u dětí

Úvod do dětské fenylketonurie Pediatrická fenylketonurie je častější autozomálně recesivní dědičné onemocnění způsobené defekty enzymů v metabolické cestě fenylalaninu. Oba rodiče mají chromozomální defekty, jsou však asymptomatičtí a výskyt dětí s blízkými příbuznými je vysoký. Dítě je normální při narození a po zavedení mléka se příznaky obvykle objevují po 3 až 6 měsících a symptomy jsou zřejmé ve věku 1 roku. Toto onemocnění bylo používáno jako jeden z rutinních screeningových programů pro porodnické novorozence. Základní znalosti Podíl nemoci: 0,001% Vnímaví lidé: děti Způsob infekce: neinfekční Komplikace: Ekzém mozková obrna Epilepsie

Příčiny fenylketonurie u dětí

(1) Příčiny onemocnění

Toto onemocnění je autozomálně recesivní dědičné onemocnění způsobené vadou enzymu v metabolické cestě fenylalaninu.

(dvě) patogeneze

Fenylalanin (Phe) je esenciální aminokyselinou v těle. Část Phe, která se do těla konzumuje, se používá k syntéze bílkovin a část se přemění na tyrosin pomocí fenylalaninhydroxylázy. Pouze malé množství Phe je sekundární. Metabolická cesta je přeměněna na fenylpyruvát působením transaminázy.

Fenylalaninhydroxyláza

PKU je způsobena snížením nebo ztrátou aktivity PAH v důsledku mutace genu fenylalaninhydroxylázy (PAH) a poruchou metabolismu Phe v játrech. Pacienti s PKU postrádají fenylalanin hydroxylázu, tyrosin a normální Snížené metabolity, zvýšený obsah Phe v krvi, stimuloval rozvoj transaminázy, zlepšoval sekundární metabolické dráhy, produkoval fenylpyruvát, kyselinu fenyloctovou a fenyllaktát a vypouštěl z moči, takže se nazývá fenylketonurie, kyselina fenyl-mléčná způsobuje dětem moč Kapalina má zvláštní zápach potkana, vysoká koncentrace Phe a jeho abnormální metabolity inhibují tyrosinázu, což způsobuje poruchu syntézy melaninu, zvýšení Phe ovlivňuje vývoj mozku, což vede k mentální retardaci a mikrocefalii, křečím a jiným nervovým systémům Příznaky.

Genetické vlastnosti

1 Rodiče dětí jsou nositeli genu způsobujícího onemocnění (heterozygotní); 2 děti se 3 dětmi s matkou mohou mít čtvrtinu dětí s PKU; 4 výskyt dětí, které jsou blízkými příbuznými, je vyšší než u běžné populace. Lidský gen PAH je umístěn na chromozomu 12 (12q22 ~ 12q24.1). Gen PAH má délku asi 90 kb, s 13 exony a 12 introny. Exon má délku mezi 57 a 892 bp. Přibližně 2,4 kb, kódující 451 aminokyselin, délka intronu v rozmezí od 1 do 23 kb. S rozvojem technik molekulární biologie byla v Pekingu, Šanghaji a dalších místech provedena analýza jednořetězcového polymorfismu konfigurace (SSCP). K analýze genetické analýzy pacientů s PKU se použila gradientová gelová elektroforéza (DGGE), teplotní gradientová gelová elektroforéza (TGGE), dot blot a DNA sekvence. V čínské populaci bylo nalezeno více než 30 genových mutací a exony 7 a exony 7 a Poměr mutací v 12 je relativně vysoký a některé z nich jsou čínsky specifické mutanty, které vedou ke substituci aminokyselin, včasnému ukončení translace, abnormálnímu štěpení mPNA a posunu čtecího rámce.

Prevence dětské fenylketonurie

Vyhýbejte se příbuzenství, heterozygot by se neměl vdávat. Pro včasné odhalení PKU dětí byl proveden screening novorozenců a léčba byla zahájena brzy, aby se zabránilo mentální retardaci. Každý novorozenec by měl být testován v plence pro včasnou diagnostiku a včasnou léčbu.

U párů s rodinnou anamnézou nemoci musí být prenatální diagnostika plodu provedena analýzou DNA nebo detekcí pteridofytů v plodové vodě. Rozhodnout, zda provést selektivní potrat.

V současnosti bylo objasněno asi 80% genetických mutací u dětí s PKU v Číně a asi 20% mechanismů genetické mutace není známo. V každé rodině PKU jsou dva mutantní geny, takže genetická diagnostika může mít tři výsledky:

1. Oba mutantní geny mohou být jasně diagnostikovány.

2. Mutantní gen je jasně diagnostikován a jiný mutantní gen není jasný.

3. Oba mutantní geny nelze jednoznačně diagnostikovat. První dva výsledky poskytují prenatální diagnostiku a třetí výsledek lze použít pro prenatální diagnostiku nepřímou genetickou diagnostikou prostřednictvím analýzy vazeb na předpokladu identifikace neklasické PKU.

Vzhledem k tomu, že PKU je dědičné onemocnění, je nezbytné, aby děti a rodiče odebírali vzorky krve současně pro genetickou diagnostiku a současně by měla být genetická diagnostika provedena z důvodu různých mutantních genů a komplexní analýzy před prvním pololetím až rok před těhotenstvím. Cílená prenatální diagnostika založená na genetické diagnostice může být provedena během těhotenství.

Fenylketonurii lze testovat z krve a moči několik dní po narození. Mnoho zemí proto uvedlo tuto nemoc jako nemoc v novorozeneckém období.

Pediatrické komplikace fenylketonurie Komplikace ekzém mozková obrna epilepsie

Potíže s krmením, inteligence, sportovní rozvoj, často mají ekzém, zvýšený svalový tonus, hyperreflexie, těžké případy mohou mít dětskou mozkovou obrnu, záchvaty, deprese, hyperaktivitu, méněcennost, samotu atd.

Dětské příznaky fenylketonurie časté příznaky melancholie podrážděnost keton močová dysfunkce křeče sakrální angulace reflexy sputum reflexy nedobrovolný pohyb malý ekzém hlavy

Většina dětí byla při narození normální a v novorozeneckém období nebyly zjevné žádné zvláštní klinické příznaky. Některé děti mohou mít nespecifické příznaky, jako jsou potíže s krmením, zvracení, podrážděnost a neléčené děti, které se postupně projevují po 3 až 4 měsících. Z inteligence, zpětných sportů mají vlasy z černé na žlutou, bílou kůži, tělo a moč zvláštní vůni potkana, často s ekzémem.

S věkem se mentální retardace dětí stává stále více zřejmou: Asi 60% starších dětí má těžkou mentální retardaci a 2/3 mají mírné neurologické příznaky, jako je zvýšený svalový tonus, hyperreflexie a mikrocefálie. Atd. Závažné případy mohou mít dětskou mozkovou obrnu, asi 1/4 dětí má záchvaty, často se objevují před 18 měsíci, může se projevit jako infantilní záchvaty, přikývnutí nebo jiné formy, asi 80% dětí má mozek Elektrogram byl abnormální a abnormální výkon byl hlavně epileptiformní výboj. Po léčbě se snížila koncentrace Phe v krvi a zlepšilo se také EEG. Kromě ovlivnění inteligentního vývoje mohou mít pacienti s PKU určité chování, abnormality osobnosti, jako je deprese a hyperaktivita. Podřadnost, samota a tak dále.

V závislosti na klinickém typu lze PKU rozdělit na:

1. Klasická PKU (klasická PKU): nemocné děti mají typické klinické projevy, s různým stupněm mentální retardace, 60% je vážně nízkých (IQ je méně než 50), přibližně 1/4 dětí má záchvaty, pacienti s vlasy Barva kůže je světlá, pach moči v moči a pot je doprovázen abnormálním mentálním chováním, koncentrace Phe v krvi je> 1200μmol / l (20 mg / dl) a testy FeCl3 a DNPH v moči jsou silně pozitivní.

2. Mírný PKU (mírný PKU): Klinický výkon je relativně nízký, výsledky laboratorních testů jsou stejné jako u klasického PKU, ale krevní fenylalanin je v rozmezí 360 ~ 1200μmol / l, dítě lépe reaguje na léčbu, krevní fenyl Koncentraci aminokyseliny je snazší kontrolovat než klasický typ pacienta.

3. Lehký PKU (mírný PKU): klinické projevy jsou mírné nebo asymptomatické, krevní fenylalanin je nižší než 120 ~ 360μmol / l, vyskytuje se u velmi malého počtu novorozenců nebo předčasně narozených dětí, nebo zbytková enzymatická aktivita fenylalaninhydroxylázy. Vyšší.

4. Tetrahydrobiopterin (BH4): nedostatek klinicky veškerý krevní fenylalanin v krvi> 120μmol / l se nazývá hyperfenylalaninémie, z důvodu vysoké fenylalaninémie rozdělené na dva Třída: nedostatek fenylalaninhydroxylázy a deficit PAH koenzymu - tetrahydrobiopterinu (BH4), dva různé typy léčby hyperfenylalaninemií, časná diferenciální diagnóza je velmi důležitá.

Vyšetření fenylketonurie u dětí

1. Screening novorozence

V novorozeneckém období neměly děti s PKU žádné klinické projevy a výkon PKU se postupně objevoval 3 měsíce po narození. S rozvojem preventivní lékařské vědy se novorozenecký screening fenylketonurie postupně stal rutinním, novorozeneckým screeningem Měřením fenylalaninu v krvi je každý novorozenec skrínován ve skupině, takže děti s PKU mohou být diagnostikovány brzy předtím, než se neobjeví klinické příznaky, a jejich biochemické změny byly zřejmé. Léčba, aby se zabránilo výskytu inteligentní zaostalosti, 2. Test chloridu železitého v moči (FeCl3) a test 2,4-dinitrofenylhydrazinu (DNPH)

(1) Test chloridu železitého (FeCl3): 0,5 ml FeCl3 bylo přidáno do 5 ml čerstvé moči a moč byla zelená.

(2) Zkouška 2,4-dinitrofenylhydrazinu: 1 ml činidla DNPH bylo přidáno do 1 ml moči a moč byla pozitivní na žlutou fluorescenci.

Pozitivní reakce těchto dvou testů lze pozorovat také u javorové glukosurie, cystineemie, takže se nejedná o test specifický pro PKU. K potvrzení diagnózy je nutné další stanovení fenylalaninu v krvi. Neonatální PKU obchází metabolismus fenylalaninu. Zatím není zdravá, moč moči pacienta je negativní, tuto metodu nelze použít pro screening novorozenců.

3. Fenylalanin v krvi lze stanovit dvěma způsoby:

(1) Metoda inhibice bakterií Guthrie: normální koncentrace <120 μmol / L (2 mg / dl), PKU> ​​1200 μmol / L.

(2) metoda kvantifikace fluorescence fenylalaninu: normální hodnota a metoda bakteriální inhibice.

4. Zátěžový test fenylalaninu

Pro koncentraci fenylalaninu v krvi vyšší, než je obvyklá koncentrace, <1200μmol / l perorální fenylalanin 100 mg / kg, před podáním, 1, 2, 3, 4 h po testu, koncentrace fenylalaninu v krvi, fenylalanin v krvi Kyselina> 1200 umol / l byla diagnostikována jako PKU, <1200 umol / l, což byla hyperfenylalaninémie.

5.HPLC analýza moči pterinovým mapováním

10 ml ranní moče přidáno 0,2 g vitamínu C, okyselená moč, namočte filtrační papír pro novorozence 8 cm × 10 cm, suchý, odešlete podmíněnou laboratorní analýzu mapy pterinu v moči, pro nedostatek tetrahydrobiopterinu Diagnostika a diferenciální diagnostika.

6. Perorální zátěžová zkouška tetrahydrobiopteriny

V případě koncentrace Phe v krvi> 600μmol / L bylo perorální podání tablet BH4 20mg / kg, BH4 před užitím, 2, 4,6,8,24h po odebrání krve odebráno pro stanovení Phe, pro koncentraci Phe v krvi <600μmol / L Test kombinované zátěže Phe + BH4, tj. Pacient by měl dostat perorální Phe (100 mg / kg), perorální podání BH4 3h po podání, před Phe, 1, 2, 3h, po BH4 2, 4, 6 Po 8 a 24 hodinách byla koncentrace Phe měřena krví Nedostatek BH4, když byl podán BH4, byla obnovena jeho aktivita fenylalaninhydroxylázy, krevní Phe významně poklesl, PTPS nedostatek, koncentrace Phe v krvi byla 4-6 hodin po užití BH4. Až do normálu: nedostatek DHPR, koncentrace Phe v krvi obecně klesla na normální po 8 hodinách nebo po užití BH4, u klasických pacientů s PKU v důsledku nedostatku fenylalaninhydroxylázy se koncentrace Phe v krvi významně nezměnila.

Pomocná kontrola

EEG

Asi 80% nemocných dětí má abnormality EEG, které se mohou projevit jako porucha maximálního rytmu a fokální hroty.

2. CT a MRI vyšetření

Pacienti s CT CT nebo zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) mohou být nalezeni bez abnormalit a lze také zjistit, že mají různý stupeň dysplazie mozku, projevující se jako mozková kortikální atrofie a demyelinizační léze bílé hmoty, kteří mohou na komorových obrazech vážených MRI T1 vykazovat komory Pruhovaná nebo nerovnoměrná oblast s vysokým signálem mozkové tkáně kolem trojúhelníku.

3. Měření zpravodajství

Posoudit úroveň inteligentního rozvoje.

Diagnostika a diagnostika fenylketonurie u dětí

Diagnóza

Deficit BH4, také známý jako neklasický PKU nebo maligní PKU, kvůli nedostatku PAH kofaktoru BH4, kromě typického výkonu PKU, je nervový systém výraznější, například snížený svalový tonus trupu, zvýšený svalový tonus končetin, nedobrovolný Cvičení, třes, paroxysmální úhlová angulace, nepřekonatelné záchvaty atd., Nedostatek BH4 samotný s nízkým obsahem fenylalaninu může snížit koncentraci fenylalaninu v krvi, ale příznaky nervového systému přetrvávají Pokrok, incidence onemocnění představuje asi 10% PKU, takže by měla být rutinně diagnostikována veškerá vysoká fenylalaninémie, CT a MRI lze vidět v progresivní mozkové atrofii, diagnóza závisí hlavně na HPLC, aby se určil nový motýl v moči呤 (N) a biopterin (B), jako je nedostatek BH4 způsobený nedostatkem 6-pyruvyltetrahydropterin syntázy (PTPS), neopterin v moči se výrazně zvýšil, N / B se zvýšil, B % <10%, pokud je to nedostatek dihydropterin reduktázy (DHPR), N je normální, B je významně zvýšen, N / B je snížen, B% je zvýšen a guanosin trifosfátcykláza (GTPCH) je deficitní. N a B v moči jsou velmi nízké, N / B je normální, protože stanovení specifických enzymů je složitější a obtížnější je zadat. Krok zatěžkávací zkouškou BH4 pomoci pro diagnózu.

Toto onemocnění je jedním z mála léčitelných dědičných metabolických onemocnění, které by mělo být diagnostikováno a léčeno v raném stádiu, aby nedošlo k nevratnému poškození nervového systému. Protože dítě nemá příznaky v rané fázi, musí být diagnóza založena na laboratorních testech typických pro PKU. Po nástupu příznaků není diagnóza obtížná, ale je příliš pozdě, protože čas na prevenci poškození mozku byl ztracen, je třeba zdůraznit pre-symptomatickou diagnózu, tj. Diagnostikovanou v děloze nebo časnou novorozence, některá města v Číně provádějí všechny novorozence Pro univerzální screening PKU byly objeveny všechny děti PKU současně.

Diferenciální diagnostika

Klasická PKU by měla být odlišena od různých typů hyperfenylalaninémie a různé genetické mutace způsobují různé hyperfenylalaninémie.

Hlavní rysy klasického PKU a různých typů hyperfenylalaninémie jsou následující:

1. Klasický PKU (klasický PKU), jak je popsáno výše.

2. Příznaky přetrvávající mírné hyperfenylalaninémie (obarvené mírné hyperfenylalaninémie) jsou mírné, většina nemocných dětí nemá zjevnou mentální retardaci, krevní PA je 0,244 ~ 1,22 mmol / l.

3. Přechodná hyperfenylalaninémie (přechodná hyperfenylalaninémie) nalezená u novorozenců nebo předčasně narozených dětí, krevní tyrosin je zřetelnější než PA, fenylpyruvát a kyselina fenyloctová v moči, měsíce po narození Tolerance vůči PA se zlepšila, ale stále to není normální.

4. Deficit PA transaminázy Po zavedení PA došlo ke zvýšení PA v krvi a fenylpyruvát v moči jen mírně vzrostl.

5. Dihydropteridin reduktáza (DHPR): Defekty defektního DHPR vedou k nedostatku tetrahydrobiopterinu (BH4), zatímco BH4 je kofaktorem PAH, takže deficit DHPR může způsobit závažnou hyperfenylalaninémii. Zároveň je BH4 kofaktorem enzymů metabolismu tyrosinu a tryptofanu, protože jeho nedostatečná syntéza může způsobit syntézu neurotransmiterů, jako je dopamin, norepinefrin a serotonin. Klinické projevy jsou těžká mozková dysfunkce, jako je vývoj. Opožděná, progresivní mentální retardace, abnormální svalový tonus, nedobrovolný pohyb, třes, krize očí, paroxysmální úhlová angulace, záchvaty atd. CT a MRI lze pozorovat při progresivní mozkové atrofii, diagnóze na základě zvýšení PA v krvi, nervu Snížený vysílač, aktivita DHPR v kožních fibroblastech se snížila nebo zmizela, léčba by měla být doplněna levodopou a 5-hydroxytryptofanem a kyselinou listovou, toto onemocnění samo o sobě může omezit příjem PA, může snížit hladiny PA, ale nervový systém stále Pro progresivní symptomy je gen DHPR enzymu umístěn na 4p15.3.

6. Dihydrobiopterin: Klinické projevy nedostatku syntetázy jsou stejné jako u DHPR. Diagnóza je založena na zvýšení krevní PA, zvýšení neopterinu v moči, snížení biopterinu a léčbě nedostatku DHPR.

Materiál na této stránce je určen pro obecné informační účely a není určen k tomu, aby představoval lékařskou radu, pravděpodobnou diagnózu nebo doporučenou léčbu.