Hemofili B

Introduktion till hemofili B Hemofili B (HB) är en ärftlig sjukdom med ett genetiskt mönster och hemorragisk prestanda som liknar den hos hemofili A, och dess patogenes är bristen på faktor IX. Grundläggande kunskaper Andelen sjukdom: 0,005% Känsliga människor: inga speciella människor Infektionssätt: icke-smittsamt Komplikationer: gastrointestinal blödning

Hemofili B orsak

(1) Orsaker till sjukdomen

Defekter och molekylära strukturella avvikelser av FIX är grundläggande patofysiologiska förändringar i hemofili B.

1. FIX: s struktur och funktion: Moget humant FIX är ett glycoprotein med en kedja bestående av 415 aminosyrarester (416 aminosyror av nötkreatur FIX) med en molekylvikt av 55 000, varav cirka 20% är sockerarter, som syntetiseras i hepatocyter. Vid processen med FIX-modifierad sekretion, där 28 aminosyrasignalpeptid och 18 aminosyrapropeptid släpps, är FIX en av vitamin K-beroende faktorer. Jämfört med andra vitamin K-beroende faktorer är dess aminosyrasekvens och funktionella struktur överraskande. Likhet, från N-terminalen, består FIX av fyra funktionella regioner, r-karboxyglutaminsyraområdet (G1a-regionen), den epidermala tillväxtfaktor-liknande regionen (EGF-regionen), den aktiverande peptidregionen och den katalytiska regionen.

Det finns 12 glutaminsyrarester i Gla-regionen. I närvaro av vitamin K fungerar karboxylas som r-karboxyglutaminsyra. FIX är kopplat till kalciumjoner och fungerar genom kalciumbryggan till fosfolipidytan. relaterade.

EGF, regionen inklusive EGF1 och EGF2, har nyligen ansetts spela en viktig roll i aktiveringen av FX, aktiveringspeptidregionen innehåller 35 aminosyrarester, nämligen alanin 146-arginin 180 peptid, i FXIa eller FVIIa och vävnadsfaktor Under verkan av komplexet klyvs FIX på två ställen med arginin 145-alanin 146 peptidbindning och arginin 180-valin 181 peptidbindning, vilket frisätter ovan nämnda 35 aminosyrasyra peptider, och FXa kan också Lys av dessa två ställen, den resulterande aktiva FIX kallas FIXaP, bildar den N-terminala tyrosin 1-arginin 145 lätt kedja och den C-terminala prolinen 181-treonin 415 tung kedja, lätt kedja Den tunga kedjan är länkad genom en disulfidbindning vid cystein 132-cystein 289.

Det finns en annan icke-fysiologisk aktiveringsväg i FIX. Russell ormgiftprotein klyver endast ovanstående andra ställe, frigör inte peptider och har också biologisk aktivitet, kallad FIXaP, så klyvningen av det andra stället är avgörande för FIX-aktivering. Endast klyvningen av den första platsen är biologiskt inaktiv, och den katalytiska regionen motsvarar den tunga kedjan av FIXa. Den har en katalytisk triad besatt av ett typiskt serinproteas. På platsen för FIX är det histidin 221, asparaginsyra 269 och serin. Vid 365 aktiverar aktiverad faktor IX (FIXa) FX i närvaro av kofaktorn FVIIIa, kalciumjoner och fosfolipider.

2. FIX-gen- och gendefekt: FIX-genen är belägen vid den långa armänden av X-kromosom (Xq27), genlängden är 34 kb, inklusive 8 exoner och 7 introner, dess mRNA-längd är 2,8 kb, gendefekt av hemofili B Det har gjorts många rapporter, inklusive punktmutationer, ramförskjutningar, borttagningar, infogningar och andra avvikelser som orsakar förändringar i strukturen och funktionen av FIX-proteiner. Mer än 400 genetiska defekter har orsakat hemofili B, fördelat på olika funktionella områden av FIX, 1 visar antalet olika mutationer som är kända för varje funktionell region av FIX före 1996. Tabell 2 visar några kända mutationer i FIX-genen, och cirka 30% av mutationerna förekommer i CPG-dinukleotidsekvensen, inklusive C. → T, G → En omvandling, en molekyl som ofta påverkar dysfunktionen av argininrester, kan också generera ett stoppkodon för att bilda en oavsiktlig mutation, och är av särskilt intresse för en mutation som inträffar i 5'-promotorregionen som leder till FIX Leiden. Fenotyphemofili FIX: C och FIX: Ag är mycket låga vid födelse eller tidig barndom, men stiger gradvis till mer än 60% i sen tonåren (tabell 2). Det antas för närvarande att mutationer i vissa promotorregioner stör transkriptionsfaktorer. Koppling, vilket resulterar i transkription ned av FIX-genen Efter puberteten kan androgen övervinna transkriptionsdefekter och upprätthålla en viss nivå av FIX Hemofili B kännetecknas av normalt protrombintest (Prr) av tromboplastin hos kaninhjärnan och förlängning av bovint hjärntromboplastin. Missensmutationen påverkar aminosyraresterna vid 180, 181 och 182 av FIX-proteinet och flera rester nära det aktiva stället, vilket resulterar i en FIXBm-variant med en onormal reaktion med bovint hjärntromboplastin.

(två) patogenes

1. Anti-Factor IX-antikropp: Fullständig förlust av Factor IX-genen orsakar svår antigen-negativ hemofili B, vilket kan orsaka att faktor IX-ersättningsterapi producerar anti-Factor IX-antikropp, men det är svårt att förklara antikropp helt genom fullständig förlust av Factor IX-genen. Detta beror på att inte alla sådana patienter producerar sådana reaktioner, och vissa patienter med anti-Factor IX-antikroppar visar inte all genförlust, till exempel en plasma som innehåller anti-Factor IX-antikropp, det genetiska testet är fortfarande positivt, så det kan betraktas som faktor IX Bristen på gener är inte den enda faktorn som ersätter bildandet av terapeutiska antikroppar, och mekanismen återstår att belysas.

2. Korsreaktant (CRM): Nästan en tredjedel av patienterna med hemofili B visade korsreaktivt substans positivt (CRM). Nivån av faktor IX-antikropp var normal hos dessa patienter, och aktiviteten hos faktor IX minskade till viss del. Det finns funktionellt inaktiva eller icke-funktionella faktor IX-molekyler vars mekanism är en mutation som påverkar post-translationell proteinbearbetning, y-karboxylering, lipidbindning, zymogenaktivering och igenkänning av substrat och enzymaktivitet och en klass av CRM Hos patienter användes det mänskliga hjärnekstraktet som protrombintid i plasmafas I, medan bovint hjärnekstrakt användes som protrombintid för plasmafas 1. Dessa hemofili-patienter kallades BM-typ (M är den första patienten) Brevets efternamn), kan mekanismen vara att mutationen leder till den onormala strukturen hos faktorn IX och konkurrenshämningen av verkan av faktorn IX.

3. Genmutationer: 378 punktsmutationer (inklusive missense-mutationer och nonsensmutationer) har hittills upptäckts, och flera rapporter har betonat att CPG-dinukleotidsekvensen är en mutationshotspot, och CPG-sekvensen består av sex Den består av fyra av arginin-reproduktiva genotyper, vilket är en viktig orsak till spontana punktmutationer. CPG-dinukleotider som hittills upptäckts kodar 20 faktor IX-sekvenser med en mutationsgrad 150 gånger den för den ursprungliga förväntade överföringshastigheten. I en grupp med 51 enstaka baspar-substitutioner var 27 fall CPG-dinukleotider. Fenotypen av ovanstående arginingenotyp var belägen på ytan av Factor IX-protein, vilket stabiliserade proteinstrukturen och argininmutationen. Betydande minskningar av ytterligare aminosyror eller arginin påverkar proteinfunktionen, vilket resulterar i minskad faktor IX-aktivitet.

4. Gendeletion: Faktor IX Seattle-1 inträffar i den endogena förlusten av exonerna 5 och 6 i genen, vilket resulterar i att faktor IX-proteinet klyvs till en relativ molekylmassa på 36 000, utesluten från urinen, faktor IX Jemen och faktor IX Tubingen Det finns borttagningar av exon 1 till 3, vilket orsakar olika grader av 5'-radering, Factor IX Hanover saknar exon 4 och 5, och Factor IX Strasboarg har en 2,8 kb inklusive exon 4. Radering, det vill säga att det inte går att koda varje EGF-liknande region, 30% av normalt IX-antigen av faktor IX kan fortfarande uppstå allvarlig hemofili B-fenotyp, faktor IX Seattle-2 har 1769 adenin nukleotid-borttagning, denna borttagning sker Vid ramförskjutningen förändras den translationella läsramen så att borttagningen och efterföljande delar inte översätts, vilket resulterar i ett inaktivt protein, och mutationer vid korsningen mellan exoner 6 och 3 orsakar felaktig koppling av det transkriberade mRNA, översättning Om det inte är möjligt produceras inget Factor IX-antigen, och vissa missense-mutationer orsakar också en minskning av faktor IX-aktivitet, såsom Factor IX London-8 (cys 336 → Arg).

5. Geninföring: geninsättning kan också orsaka hemofili B. Till exempel sätter hemofili B Elsalvador in ett 6,1 kb fragment nära exon 4, vilket resulterar i endast 1% av faktor IX-aktivitet och 6% antigen. Insättningen av fragmentet på 2 kb som inträffar vid intron 6 och borttagandet av fragmentet på 1 kb kallas hemofili B Sydney, och det perifera blodet är helt fritt från faktor IX-antigenet.

Hemofili B-förebyggande

1. Liksom med hemofili A. bör svåra fall ges alternativ behandling före traumatisk undersökning och traumatisk behandling. Muskelträning och förebyggande behandling har samma betydelse för hemofili B.

2. Aktiviteter som är allvarliga eller benägna att skada, träna och arbeta bör undvikas för att minska risken för blödning.

3. Upprätta genetisk rådgivning, strikt prelatal undersökning och stärka prenatal diagnos för att minska födelsen av barn med hemofili.

Hemofili B-komplikationer Komplikationer, gastrointestinal blödning

De vanligaste komorbiditeterna är blödningar i urinvägarna, gastrointestinal blödning och andra områden med slemhinneblödning. Blödningar i centrala nervsystemet är en dödlig komplikation.

Symtom på hemofili B vanliga symtom blödning efter extraktion är inte begränsat till blödningstendens abnorm uterinblödning hematom bildning intraartikulär blödning

De kliniska manifestationerna av hemofili B liknar dem hos hemofili A, främst på grund av komplikationer orsakade av blödning och blödning, och komplikationer orsakade av alternativ behandling. Kliniska manifestationer kan inte skiljas från hemofili A, svårighetsgraden av blödningstendens och FIX: C Horisontell korrelation, upprepad ledblödning som leder till kronisk hemofil ledsjukdom och bildning av hematom, är de karakteristiska kliniska manifestationerna av blödning, post-traumatisk blödning, blödning av tanduttag och postoperativ blödning är vanliga och mer allvarliga, behöver alternativ behandling för att stoppa blödning, blod Blödningen av You B är relaterad till trauma, och det finns också trauma under "spontana blödningar", men traumat är inte lätt att locka uppmärksamhet.

Beroende på svårighetsgraden av blödning och FIX: C-nivå kan den delas upp i tung (FIX: C <2%), medium (FIX: C2% ~ 5%), lätt (FIX: C 5% ~ 25%) och subklinisk (FIX: t225% ~ 45%), det finns också FIX: t25% ~ 40% uppdelat i ljus och ingen subklinisk typ, bör uppmärksamma FIX: C mätfelförändringar, klassificeringen måste kombineras med svårighetsgraden av kliniska manifestationer, Tung, mellanliggande och lätt, var och en av 1/3 av hemofili B.

Hemofili B-undersökning

Screeningtestet som används för att diagnostisera hemofili A är också tillämpligt på hemofili B, förlängd PTT, normal PT och TT, serum kan korrigera förlängd PTT-tid, men bariumsulfat (eller aluminiumhydroxidgel) kan inte korrigera plasmaadsorption, Biggs TGT kan användas för att identifiera FIX-brist. Ett litet antal FIX: C-nivåer över 35% kanske inte är uppenbara eller ens normala. Biggs TGT kan fortfarande vara onormalt, medan FIX: C-mätningen har diagnostisk betydelse. Det första steget FIX: C-mätning kräver ingen FIX-plasma används som matrisplasma FIX: Agbestämning har värde för ytterligare klassificering av hemofili B. FIX: Ag är normalt eller något minskat, medan FIX: C är signifikant lägre än korsreaktiv substans positiv typ (CRM). Är en variant av hemofili B, PT är normalt i de flesta fall av hemofili B, men ibland förlängd, variant hemofili B Bm med bovint hjärntromboplastin för PT-test PPT förlängd, på grund av Tromboplastin härledd från kanin för PT-test kan missa hemofili B Bm-varianten.

Enligt tillståndet, kliniska manifestationer, symtom, tecken, välja B-ultraljud, elektrokardiogram, röntgen, CT, MR, hematuri, rutinmässig lever- och njurfunktion och biokemisk undersökning.

Hemofili B-diagnos och identifiering

diagnos

Enligt medicinsk historia, familjehistoria och laboratorieundersökning är diagnosen typiska fall inte svår. FIX: C-mätningen har diagnostisk betydelse. Vissa milda fall eller subkliniska fall går lätt att missa på grund av ingen uppenbar historia av blödning, ofta i trauma, avvikelser efter extraktion och operation. Blödning diagnostiseras.

Differensdiagnos

1. Först bör det skilja sig från hemofili A: Båda har samma genetiska typ och blödningssymtom, men laboratorietester är lätta att identifiera.

2. Andra blödningsstörningar såsom von Willebrands sjukdom och andra brister i koagulationsfaktorer kan identifieras baserat på kliniska egenskaper, genetisk typ och laboratorietester.

3. Hemofili B måste också differentieras från förvärvade vitamin K-beroende faktorer. Leversjukdom, dikumariner och långvarig användning av antibiotika kan orsaka vitamin K-brist, men i dessa fall finns det i allmänhet flera vitamin K-beroende faktorer istället för FIX-brist är sällsynt, och förvärvade FIX-hämmare som förekommer vid icke-hemofili är mycket sällsynta.

Materialet på denna webbplats är avsett att vara allmänt informativt bruk och är inte avsett att utgöra medicinsk rådgivning, sannolik diagnos eller rekommenderade behandlingar.