Hemofilia B

Introdução à hemofilia B A hemofilia B (HB) é uma doença hereditária com padrão genético e desempenho hemorrágico semelhante ao da hemofilia A, e sua patogênese é a falta de fator IX. Conhecimento básico A proporção de doença: 0,005% Pessoas suscetíveis: não há pessoas especiais Modo de infecção: não infecciosa Complicações: sangramento gastrointestinal

Hemofilia B causa

(1) Causas da doença

Defeitos e anormalidades estruturais moleculares do FIX são alterações fisiopatológicas fundamentais na hemofilia B.

1. Estrutura e função do FIX: O FIX humano maduro é uma glicoproteína de cadeia única constituída por 415 resíduos de aminoácidos (416 aminoácidos do FIX bovino) com um peso molecular de 55.000, dos quais cerca de 20% são açúcares, que são sintetizados nos hepatócitos. No processo de secreção modificada de FIX, liberando o peptídeo sinal de 28 aminoácidos e o propeptídeo de 18 aminoácidos, o FIX é um dos fatores dependentes da vitamina K. Comparado com outros fatores dependentes da vitamina K, sua sequência de aminoácidos e estrutura funcional são surpreendentes. Similaridade, partindo do terminal N, o FIX consiste em quatro regiões funcionais, a região do ácido r-carboxiglutâmico (região G1a), a região semelhante ao fator de crescimento epidérmico (região EGF), a região peptídica ativadora e a região catalítica.

Existem 12 resíduos de ácido glutâmico na região Gla. Na presença de vitamina K, a carboxilase atua como ácido r-carboxiglutâmico, o FIX é ligado a íons cálcio e funciona através da ponte de cálcio para a superfície fosfolipídica. Relacionado

EGF, a região incluindo EGF1 e EGF2, foi recentemente considerada como desempenhando um papel importante na ativação do FX, a região do peptídeo de ativação contém 35 resíduos de aminoácidos, nomeadamente o peptídeo alanina 146-arginina 180, em FXIa ou FVIIa e fator tecidual Sob a ação do complexo, o FIX é clivado em dois locais de ligação peptídica arginina 145-alanina 146 e ligação peptídica arginina 180-valina 181, liberando os peptídeos ácidos acima de 35 aminoácidos, e o FXa também pode Lise destes dois locais, o FIX ativo resultante é denominado FIXaβ, formando a cadeia leve da tirosina 1-arginina 145 N-terminal e a cadeia leve da prolina 181-treonina 415 C-terminal, cadeia leve A cadeia pesada está ligada por uma ligação dissulfureto na cisteína 132-cisteína 289.

Há outra via de ativação não fisiológica no FIX: a proteína do veneno de cobra Russell apenas cliva o segundo sítio acima, não libera peptídeos e também tem atividade biológica, chamada FIXαβ, portanto a clivagem do segundo sítio é essencial para a ativação do FIX. Apenas a clivagem do primeiro sítio é biologicamente inativa, e a região catalítica é equivalente à cadeia pesada de FIXa.Tem uma tríade catalítica possuída por uma serina protease típica.No local de FIX, é histidina 221, ácido aspártico 269 e serina. Em 365, o Fator IX ativado (FIXα) ativa o FX na presença do cofator FVIIIa, íons de cálcio e fosfolipídios.

2. Gene FIX e defeito gênico: o gene FIX está localizado na extremidade do braço longo do cromossomo X (Xq27), o comprimento do gene é 34kb, incluindo 8 exons e 7 introns, seu comprimento de mRNA é 2.8kb, defeito no gene da hemofilia B Tem havido muitos relatos, incluindo mutações pontuais, mudanças estruturais, deleções, inserções e outras anormalidades que causam mudanças na estrutura e função das proteínas FIX.Mais de 400 defeitos genéticos causaram hemofilia B, distribuída em várias áreas funcionais do FIX, 1 mostra o nero de diferentes mutaes conhecidas para cada regi funcional de FIX antes de 1996. A Tabela 2 lista algumas mutaes conhecidas no gene FIX e cerca de 30% das mutaes ocorrem na sequcia dinucleotica de CPG, incluindo C. → T, G → Uma conversão, uma molécula que freqüentemente afeta a disfunção de resíduos de arginina, também pode gerar um códon de parada para formar uma mutação não intencional, e é de particular interesse em uma mutação que ocorre na região 5 'promotora levando a FIX Leiden. Hemofilia fenótipo FIX: C e FIX: Ag são muito baixos no nascimento ou início da infância, mas aumentam gradualmente até mais de 60% no final da adolescência (Tabela 2) Acredita-se atualmente que mutações em algumas regiões promotoras interrompem fatores de transcrição. Ligação, resultando na transcrição para baixo do gene FIX Após a puberdade, o andrógeno pode superar os defeitos de transcrição e manter um certo nível de FIX.A hemofilia B é caracterizada pelo teste normal de protrombina (Prr) da tromboplastina cerebral de coelho e pelo prolongamento da tromboplastina de cérebro bovino. A mutação missense afeta os resíduos de aminoácidos em 180, 181 e 182 da proteína FIX e vários resíduos próximos à região do sítio ativo, resultando em uma variante FIXBm com uma reação anormal com a tromboplastina do cérebro bovino.

(dois) patogênese

1. Anticorpo Anti-Fator IX: A perda completa do gene do Fator IX causa hemofilia B negativa ao antígeno grave, que pode causar a terapia de reposição do Fator IX para produzir anticorpo anti-Fator IX, mas é difícil explicar completamente o anticorpo pela perda completa do gene do Fator IX. Isso ocorre porque nem todos esses pacientes produzem tais reações, e alguns pacientes com anticorpos anti-fator IX não mostram toda a perda do gene, como um plasma contendo anticorpo anti-fator IX, o teste genético ainda é positivo, então pode ser considerado fator IX A falta de genes não é o único fator que substitui a formação de anticorpos terapêuticos, e o mecanismo ainda precisa ser elucidado.

2. Reagente cruzado (CRM): Aproximadamente um terço dos pacientes com hemofilia B apresentaram reação cruzada positiva (MRC) .O nível de anticorpo do fator IX era normal nesses pacientes, e a atividade do fator IX estava diminuída em alguma extensão. Existem moléculas do Fator IX funcionalmente inativas ou não funcionais cujo mecanismo é uma mutação que afeta o processamento de proteínas pós-traducionais, γ-carboxilação, ligação a lipídios, ativação de zimogênio e reconhecimento de substratos e atividade enzimática, e uma classe de CRM Em pacientes, o extrato do cérebro humano foi usado como tempo de protrombina na fase I do plasma, enquanto o extrato de cérebro bovino foi usado como tempo de protrombina na fase 1 do plasma.Esses pacientes com hemofilia foram referidos como tipo BM (M é o primeiro paciente) O último nome da letra), o mecanismo pode ser que a mutação leve à estrutura anormal do fator IX e à inibição competitiva da ação do fator IX.

3. Mutações genéticas: 378 mutações pontuais (incluindo mutações missense e mutações sem sentido) foram descobertas até agora, e vários relatórios enfatizaram que a sequência dinucleotídica CPG é um hotspot de mutação, e a seqüência CPG consiste em seis É composto por quatro dos genótipos reprodutivos de arginina, que é uma causa importante de mutações pontuais espontâneas.Os dinucleótidos CPG descobertos até agora codificam 20 sequências de fator IX com uma taxa de mutação 150 vezes maior do que a taxa de transferência esperada original. Num grupo de 51 substituições de pares de bases simples, 27 casos eram dinucleótidos CPG O fenótipo do genótipo de arginina acima estava localizado na superfície da proteína do Factor IX, que estabilizou a estrutura da proteína e a mutação da arginina. Reduções significativas em aminoácidos adicionais, ou arginina, afetam a função da proteína, resultando em diminuição da atividade do Fator IX.

4. Deleção do gene: o fator IX Seattle-1 ocorre na perda endógena dos exons 5 e 6 no gene, resultando na clivagem da proteína do fator IX em uma massa molecular relativa de 36.000, excluída da urina, fator IX Iêmen e fator IX Tübingen. Há deleções do exon 1 a 3, que causam diferentes graus de deleção 5 ', o Fator IX Hanover não possui os exons 4 e 5, e o Fator IX de Strasboarg tem 2,8 kb incluindo o exon 4. A deleção, isto é, incapaz de codificar cada região do tipo EGF, 30% do antígeno normal do fator IX ainda pode parecer fenótipo B severo da hemofilia, o fator IX Seattle-2 tem 1769 deleção de nucleotídeos adenina, esta eliminação ocorre No deslocamento do quadro, o quadro de leitura translacional é alterado de tal forma que a deleção e as porções subseqüentes não são traduzidas, resultando em uma proteína inativa, e mutações na junção dos exons 6 e 3 causam a ligação inadequada do mRNA transcrito, tradução Se não for possível, nenhum antígeno do Fator IX é produzido, e algumas mutações de sentido errado também causam uma diminuição na atividade do Fator IX, como o Fator IX London-8 (cys 336 → Arg).

5. Inserção do gene: a inserção do gene também pode causar hemofilia B. Por exemplo, a hemofilia B Elsalvador insere um fragmento de 6,1 kb próximo ao exon 4, resultando em apenas 1% da atividade do fator IX e 6% do antígeno. A inserção do fragmento de 2 kb ocorrendo no intron 6 e a deleção do fragmento de 1 kb são chamadas de hemofilia B Sydney, e o sangue periférico é completamente livre do antígeno do fator IX.

Prevenção da hemofilia B

1. Assim como na hemofilia A, os casos graves devem receber tratamento alternativo antes do exame traumático e do tratamento traumático.O exercício muscular e o tratamento preventivo têm o mesmo significado para a hemofilia B.

2. Atividades que são graves ou propensas a lesões, exercícios e trabalho devem ser evitadas para reduzir o risco de sangramento.

3. Estabelecer aconselhamento genético, exame pré-matrimonial rigoroso e fortalecer o diagnóstico pré-natal para reduzir o nascimento de crianças com hemofilia.

Complicações da Hemofilia B Complicações, sangramento gastrointestinal

As comorbidades mais comuns são sangramento do trato urinário, sangramento gastrointestinal e outras áreas de sangramento da mucosa.O sangramento do sistema nervoso central é uma complicação fatal.

Os sintomas de hemofilia B sintomas comuns sangramento após a extração não se limita a sangramento tendência hemorragia uterina anormal formação de hematoma sangramento intra-articular

As manifestações clínicas da hemofilia B são semelhantes às da hemofilia A, principalmente devido a complicações causadas por hemorragia e hemorragia, e complicações decorrentes de tratamento alternativo, sendo que as manifestações clínicas não podem ser diferenciadas da hemofilia A, da gravidade da tendência ao sangramento e do FIX: C Correlação horizontal, sangramento articular repetido levando à doença articular crônica hemofílica e formação de hematoma, são as manifestações clínicas características de sangramento, sangramento pós-traumático, sangramento por extração dentária e sangramento pós-operatório são comuns e mais graves, necessitam de tratamento alternativo para parar o sangramento O sangramento de Você B está relacionado a trauma, e também há trauma durante "sangramento espontâneo", mas o trauma não é fácil de atrair atenção.

De acordo com a severidade do sangramento e FIX: nível C, pode ser dividido em pesado (FIX: C <2%), médio (FIX: C2% ~ 5%), leve (FIX: C 5% ~ 25%) e subclínico (FIX: t225% ~ 45%), há também FIX: t25% ~ 40% dividido em luz e nenhum tipo subclínico, deve prestar atenção ao FIX: C flutuações de erro de medição, a classificação deve ser combinada com a gravidade das manifestações clínicas, Pesado, intermediário e leve, cada um foi responsável por 1/3 da hemofilia B.

Exame de hemofilia B

O teste de triagem usado para diagnosticar a hemofilia A também é aplicável à hemofilia B, PTT prolongada, PT normal e TT, o soro pode corrigir o tempo de PTT prolongado, mas o sulfato de bário (ou gel de hidróxido de alumínio) não pode corrigir a adsorção de plasma TGT pode ser usado para identificar deficiência de FIX.Um pequeno número de FIX: níveis de C acima de 35% podem não ser óbvios ou até mesmo normais.O Biggs TGT ainda pode ser anormal, enquanto a medição FIX: C tem significância diagnóstica. O FIX plasma é usado como plasma de matriz FIX: A determinação de Ag tem valor para posterior classificação da hemofilia B. FIX: Ag é normal ou levemente diminuído, enquanto FIX: C é significativamente menor que o tipo positivo de substância reativa cruzada (CRM). É uma variante da hemofilia B, PT é normal na maioria dos casos de hemofilia B, mas ocasionalmente prolongada, variante de hemofilia B Bm com tromboplastina de cérebro bovino para teste de PT PPT prolongado, devido a A tromboplastina derivada do cérebro de coelho para o teste de TP pode perder a variante da hemofilia B Bm.

De acordo com a condição, manifestações clínicas, sintomas, sinais, escolha B-ultra-som, eletrocardiograma, raios-X, tomografia computadorizada, ressonância magnética, hematúria, função hepática e renal de rotina e exame bioquímico.

Diagnóstico e identificação da hemofilia B

Diagnóstico

De acordo com a história médica, história familiar e exames laboratoriais, o diagnóstico de casos típicos não é difícil.A medida FIX: C tem significância diagnóstica.Alguns casos leves ou subclínicos são facilmente perdidos por causa de história óbvia de sangramento, freqüentemente em trauma, anormalidades após extração e cirurgia. Hemorragia é diagnosticada.

Diagnóstico diferencial

1. Primeiro, deve ser diferenciado da hemofilia A: Ambos têm o mesmo tipo genético e sintomas de sangramento, mas os exames laboratoriais são fáceis de identificar.

2. Outros distúrbios hemorrágicos, como a doença de von Willebrand e outras deficiências dos fatores de coagulação, podem ser identificados com base nas características clínicas, no tipo genético e nos exames laboratoriais.

3. A hemofilia B também precisa ser diferenciada dos fatores adquiridos dependentes de vitamina K. A doença hepática, dicumarinas e o uso prolongado de antibióticos podem causar deficiência de vitamina K, mas nesses casos geralmente há vários fatores dependentes de vitamina K em vez de A deficiência de FIX é rara, e os inibidores FIX adquiridos que ocorrem na ausência de hemofilia são muito raros.

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