Síndrome de Ataxia Telangiectasia Pediátrica

Introdução à síndrome de telangiectasia ataxia pediátrica Ataxia telangiectasia síndrome é um grupo de doenças hereditárias autossômicas recessivas multi-sistêmica, também conhecida como síndrome de LouisBar.As principais características clínicas são síndrome cerebelar e pele facial, telangiectasia conjuntival; A radiação ionizante é sensível, a função das células T está defeituosa e as infecções respiratórias repetidas são propensas a ocorrer. Conhecimento básico A proporção de doença: 0,002% Pessoas suscetíveis: crianças Modo de infecção: não infecciosa Complicações: bronquiectasia, diabetes

Etiologia da síndrome da telangiectasia ataxia pediátrica

(1) Causas da doença

O gene da doença (ataxia telangiectasia mutated, ATM) está localizado no cromossomo 11q22 ~ 23 e contém 66 exons.De amino para carbono, ele pode ser dividido em ATM, open reading frame (ORF) e fosfolipídeo inositol 3-quinase. Três regiões (fosfatidilinositol 3-quinases, PI3-quinase).

Existem extensos locais de mutação nas regiões não traduzidas (UTRs) do gene ATM, envolvendo três regiões de ATM, ORF e PI-3 quinase, e 70% das mutações do gene ATM causando inativação da proteína ATM são grandes deleções de fragmentos, outras mutações. O formulário tem inserções causadas pelo bloqueio de splicing, exclusões no framework e mutações sem sentido.

(dois) patogênese

Como uma família relacionada à PI3-quinase, a proteína ATM está envolvida na regulação do ciclo celular, transporte intracelular de proteínas e danos no DNA.Quando as células são expostas à radiação, a principal função da proteína ATM é fazer o ciclo celular em uma fase estacionária, para que o DNA danificado A oportunidade é restaurada, a ATM mantém a estabilidade da p53 através da via de fosforilação e se liga à proteína tirosina quinase c-Abl para regular o ciclo celular.A mutação do gene ATM mantém as células danificadas na fase de divisão, e o DNA danificado está em Durante o processo de divisão celular, o DNA não é reparado, é mais propenso a novas roturas, e o telômero é encurtado, levando à apoptose, o que pode explicar a alta sensibilidade dos pacientes com síndrome de ataxia telangiectásica. Ataxia cerebelar progressiva induzida pelo cerebelo Morte de células de Purkinje.

De acordo com o princípio dos alelos nulos, diferentes formas de mutação podem levar a grandes diferenças no fenótipo clínico, desde o fenótipo clínico típico da ATS até ausência de sintomas clínicos.

Prevenção de síndrome de telangiectasia de ataxia pediátrica

1. Aconselhamento genético e pesquisa familiar

Embora a maioria das doenças não possa determinar o padrão genético, o aconselhamento genético para doenças com padrões genéticos definidos é valioso se a imunodeficiência genética em adultos fornecer o risco de desenvolvimento de seus filhos, se uma criança tiver autossômica Recessive genética ou doença de imunodeficiência sexualmente ligada, é necessário dizer aos pais que seu próximo filho é susceptível de estar doente, para pacientes com anticorpos ou pacientes com deficiência de complemento deve verificar o anticorpo e os níveis de complemento para determinar a doença da família Para algumas doenças que podem ser mapeadas geneticamente, como a granulomatose crônica, os pais, irmãos e seus filhos devem ser geneticamente testados e, caso seja encontrado, também deve ser realizado entre os membros da família. Verifique se o filho da criança deve ser cuidadosamente observado no início do parto por qualquer doença.

2. Diagnóstico pré-natal

Algumas doenças de imunodeficiência podem ser diagnosticadas no período pré-natal, como a enzimologia de células de líquido amniótico cultivadas pode diagnosticar deficiência de adenosina desaminase, deficiência de nucleosídeo fosforilase e algumas doenças combinadas de imunodeficiência; teste imunológico de células sanguíneas fetais pode ser Diagnóstico de DGC, sem gamaglobulinemia ligada ao cromossomo X, doença de imunodeficiência combinada grave, interrompendo assim a gravidez, prevenindo o nascimento de crianças, diagnóstico preciso precoce da síndrome de ataxia telangiectásica, tratamento específico precoce e genética Consulta (diagnóstico pré-natal ou mesmo tratamento intra-uterino) é muito importante.

Complicações da síndrome de telangiectasia da ataxia pediátrica Complicações, bronquiectasias, diabetes

Pode causar discinesia grave, retardo mental, muitas vezes complicada por infecções virais ou bacterianas, infecções pulmonares repetidas podem levar a bronquiectasia crônica, pode ser combinada com diabetes insulino-resistente e tumores malignos.

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1. Desempenho neurológico

Ataxia ocorre em 20% dos pacientes com 1 ano de idade, 65% de 2 anos, 85% de 4 anos, e alguns casos podem ser retardados até 4 a 5. A doença progride lentamente, mas é progressiva, levando à discinesia grave. O desempenho típico é que quando o paciente olha para um objeto em movimento rápido, a cabeça gira mais rápido do que o movimento dos olhos.Em alguns casos, retardo mental ocorre, mas a maioria dos pacientes tem inteligência normal e funções vitais antes dos 20 ou 30 anos.

2. Telangiectasia dos olhos e da pele

A vasodilatação capilar ocorre na membrana ligada à bola na idade de 1 a 6 anos e, com a idade, a telangiectasia é mais pronunciada e ocorre em outras áreas, como o lado nasal, orelhas, antebraço posterior e flexão de perna e dorso e mão.

3. Infecção repetida

A infecção pulmonar repetida pode levar à bronquiectasia crônica, que pode ocorrer antes da ataxia e da telangiectasia, e os pacientes são propensos a infecções virais ou bacterianas concomitantes, mas, diferentemente de outras doenças da imunodeficiência, os pacientes com ATS raramente apresentam infecções oportunistas.

4. Anormalidades endócrinas

Pacientes com SAT que sobrevivem até a adolescência podem não apresentar características sexuais secundárias, sendo que alguns pacientes do sexo masculino apresentam atrofia testicular e feminina ovariana e podem crescer com estagnação à medida que a doença progride, podendo apresentar diabetes anti- insulínico devido à insuficiência de receptores ou afinidade pela insulina. Atenuada, descobriu-se recentemente que mutações ATM afetam a sinalização intracelular da glicose na via PI3-quinase e são responsáveis ​​pelo diabetes resistente à insulina.

5. tumor maligno

A incidência de câncer em pacientes com ATS (homozigoto) é cerca de 100 vezes maior do que em pessoas saudáveis ​​da mesma idade.Os tumores mais comuns são malignos proliferativos linfoides, outros incluem adenocarcinoma, germblastoma, reticuloma e mieloma. Neoplasias malignas neurológicas, casos atípicos e pacientes leves apresentam sintomas tardios, progressão clínica lenta e redução da radiossensibilidade.

Exame da síndrome de telangiectasia de ataxia pediátrica

Exame citológico

As contagens de células sanguíneas periféricas frequentemente mostram linfopenia e eritrocitose, granulócitos também podem ser reduzidos, achados citológicos mostram instabilidade cromossômica e ruptura significativa, vida útil encurtada de linfócitos cultivados in vitro, altamente sensível à radiação e radiação química, ciclo celular G1 Na fase S, há uma falta de pontos de corte para que as células não permaneçam na fase quiescente.A proteína p53 é aumentada após linfócitos humanos normais serem tratados por radiação, o que retarda o ciclo celular da fase G1 para S e há uma barreira à via de sinalização da proteína p53 em pacientes com AT. O ciclo celular não pode ser atrasado depois.

2. imunodeficiência humoral

80% dos casos têm deficiência de IgA, a deficiência sérica de IgE também é mais comum, a redução de IgG é rara, mas freqüentemente acompanhada por deficiência do subtipo IgG2 e IgG2, 80% dos casos têm IgM de baixo peso molecular no soro, resposta de anticorpos a antígenos virais e bacterianos Obviamente ausente, a razão para a baixa função de imunoglobulinas e anticorpos é a disfunção da diferenciação de células B, que podem ser defeitos endógenos de células B, como rupturas cromossômicas, translocação e rearranjo anormal dos cromossomos 7 e 14 que codificam o gene Ig. Também pode ser causada pela falta de ajuda das células T às células B, tais como desordens de recombinação do gene do receptor de células T, etc. Além disso, a produção de autoanticorpos anti-Ig também pode ser um fator de declínio de Ig.

3. imunodeficiência celular

(1) O timo não é fácil de ser encontrado na autópsia, mas o tecido reticular do timo disperso pode ser encontrado ao microscópio, os linfócitos são raros, não há Hastelloy e a fronteira entre o córtex e a medula não é clara.

(2) O número de células T totais e células T CD4 + no sangue periférico diminuiu, a proporção de células T CD4 / CD8 diminuiu, o TCR foi a cadeia α / β e a disfunção das células T incluiu: reação alérgica cutânea retardada, resposta proliferativa e rejeição Enfraquecido.

4. Outras inspeções

O antígeno carcinoembrionônico (CEA) alfa-fetoproteína (AF) é elevado, a função hepática é anormal, o 17-cetosteróide (17-Ks) urinário está diminuído e o hormônio folículo-estimulante (FSH) está aumentado e podem estar presentes autoanticorpos.

5. exame patológico

A biópsia hepática pode ser encontrada na infiltração de células parenquimatosas e pequenas células redondas na veia porta, caracterizada por edema nuclear parenquimatoso e degeneração vacuolar.Muitos órgãos, como sistema nervoso central, hipófise anterior, tireóide, glândula adrenal, fígado, rim, pulmão, Morfologia celular anormal do coração, timo, músculo liso e células ganglionares espinhais, incluindo núcleos de cromatina gigantes, deformados e profundos.

Inspeção auxiliar

1. Exame de imagem

Deficiência de timo comum e infecção pulmonar por radiografia de tórax, a tomografia computadorizada de crânio mostrou dilatação ventricular e atrofia cerebral difusa.

2. Outros

EEG, exame de EMG pode ser anormal.

Diagnóstico e diagnóstico da síndrome de telangiectasia da ataxia pediátrica

De acordo com as manifestações clínicas e exame imunológico pode ser confirmado, a aplicação estrangeira de método imuno-híbrido anticorpo ATM3BA para detectar diretamente a mutação do gene ATM para o diagnóstico, algumas crianças começam a aparecer ataxia, sem telangiectasia e imunodeficiência, precisam de longo prazo Acompanhamento, às vezes apenas alguns anos após o desempenho típico.

O chamado fenótipo clínico de "ATS parcial", manifestado como uma combinação de ataxia, imunodeficiência e instabilidade cromossômica, mas sem telangiectasia, sugerindo que essas doenças podem estar intimamente relacionadas à ATS, ou uma variante da ATS, As manifestações clínicas da síndrome de ruptura de Nijmegen assemelham-se a ATS, com microcefalia, às vezes com retardo mental, mas sem ataxia e telangiectasia.

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