Mieloma Múltiplo no Idoso

Introdução ao mieloma múltiplo em idosos O mieloma múltiplo é um tumor maligno caracterizado pela proliferação descontrolada de células plasmáticas clonais A proliferação de células plasmáticas em proliferação e seus produtos (proteína M, fator de necrose tumoral, citocinas plasmáticas, etc.) causam uma série de disfunções orgânicas. . Conhecimento básico A proporção da doença: a incidência desta doença na meia-idade e idosos com mais de 50 anos é de cerca de 0,005% -0,007% Pessoas suscetíveis: os idosos Modo de infecção: não infecciosa Complicações: anemia, hipercalcemia, insuficiência renal

A causa do mieloma múltiplo em idosos

Aplicação de radiação ionizante e certas substâncias químicas (30%):

A etiologia do mieloma múltiplo não é clara, os possíveis fatores de risco incluem a radiação ionizante e o uso de certas substâncias químicas, como pesticidas e herbicidas.Estudos epidemiológicos descobriram que a radiação ionizante é o fator de risco MM mais evidenciado. Os proto-oncogenes especiais no DNA e DNA podem ser os principais alvos da radiação ionizante oncogênica.Nos maiores sobreviventes de radiação dose após o bombardeio atômico, a incidência de MM aumenta após a incubação a longo prazo, e MM do trabalhador de radiação A ocorrência de exposição a baixas doses a longo prazo está associada a um aumento de duas vezes no risco de MM em comparação com a população normal.

Produtos químicos como inseticidas, benzeno e outros solventes orgânicos também têm uma certa relação com a incidência de MM, e o tabagismo e a bebida são considerados como não relacionados ao surgimento do MM.

Fatores Genéticos (20%):

Há relatos da incidência de gêmeos e do MM familiar, mas não há evidências de que o MM seja uma doença hereditária, pois muitos estudos têm enfocado o HLA, anormalidades cromossômicas, oncogenes e alterações ambientais relacionadas ao MM. B5, alguns antígenos do HLA-C, como: HLA-CS, C2, também podem estar relacionados ao MM Em termos de anormalidades cromossômicas, anormalidades mais específicas do 14q + são responsáveis ​​por cerca de 32% das doenças do MM, e outras anormalidades cromossômicas são Não específico, além disso, a ativação de oncogenes como N-ras, c-myc, etc., e defeitos ou perda de genes supressores de tumor como Rb, P53, etc. têm uma certa relação com o início do MM, especialmente nos últimos anos contra a apoptose. O estudo do gene bcl-2 permitiu compreender melhor o aparecimento do MM.

Outros fatores (10%):

A estimulação antigênica crônica do sistema imune, como bactérias e infecções virais, pode desempenhar um papel importante na patogênese do MM, mas os resultados de vários estudos são inconsistentes, mais estudos epidemiológicos são necessários, e há relatos de MM em populações de alto risco de AIDS, mas A relação entre os dois não é clara.

Patogênese

Estudos recentes indicaram que cerca de 80% dos pacientes têm população de células de mieloma aneuplóide, expressando o antígeno de leucemia linfoblástica aguda pré-B (CMLLA), e Ruiz Angulles relata que dois casos de múltiplas células CALLA positivas para medula óssea expressam estágios precoces a tardios. Antigénios associados às células B, tais como as imunoglobulinas de superfície HL-A-DR, CD20, CD21 e OKT10, estudos utilizando amostras de medula óssea diretas e amostras de medula óssea cultivadas revelaram que a população anterior de células malignas B de doentes com mieloma co-expressava μ, citoplasmático CMLLA, terminal de desoxinucleotidil transferase (TDT) e antígeno de células plasmáticas (PCA-2, PC-1), rearranjo do gene de imunoglobulina de cadeia pesada e cadeia leve confirmaram a monoclonalidade dessas células, imunofenótipo e A dupla marcação do índice marcador indica que a actividade proliferativa das células B no passado excede as células do mieloma e pode representar as células estaminais do mieloma Os resultados acima sugerem que todos os tumores baseados no sangue se originam de uma célula tumoral-progenitora comum.

Sabe-se que muitos fatores de crescimento estão envolvidos no crescimento e diferenciação das células B. A interleucina 4 (IL-4) estimula as células B em repouso a entrar na síntese de DNA, a IL-5 promove a proliferação celular e a IL-6 induz a diferenciação das células B até a maturidade. A IL-6 é o fator de crescimento mais importante para as células do mieloma, e os níveis de IL-6 estão elevados em pacientes avançados.O conteúdo da proteína C-reativa é regulado pela IL-6, podendo ser refletido indiretamente. A quantidade de IL-6 é simples e fácil de observar.

Outros factores de crescimento afectam as células do mieloma através da via da IL-6 Por exemplo, o factor estimulante de colónias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) aumenta a resposta das células tumorais à IL-6, aumentando assim a taxa de proliferação, IL-1α, IL-1β. E o fator de necrose tumoral (TNF) pode induzir a proliferação de células de mieloma a secretar IL-6, estimular o crescimento de células de mieloma e inibir os fatores de células de mieloma com interferon gama.

O dano osteolítico é uma das manifestações importantes dessa doença, acreditando-se que o dano osteolítico do mieloma não é causado pela infiltração de células tumorais, mas sim pela ativação dos osteoclastos pelo fator ativador de osteoclastos (OAF). Na vizinhança de lesões infiltrativas do mieloma, a reabsorção óssea local é estimulada e a atividade osteogênica é inibida, a atividade da OAF é IL-1, a toxina linfática, mediada pelo TNF, corticosteróide ou interferon gama podem prevenir a formação dessas citocinas.

As causas da doença renal são abrangentes, com hipercalcemia, infiltração direta de células tumorais, cadeia leve livre e outros componentes proteicos causando amiloidose renal, aumento da produção de ácido úrico, precipitação de cristais de ácido úrico no interstício, grandes quantidades de cadeia leve e ácido úrico Ele pode bloquear o lúmen do túbulo renal, resultando em atrofia obstrutiva do néfron, a cadeia leve também pode danificar diretamente as células epiteliais tubulares renais para afetar a função de concentração, resultando em aumento da perda de aminoácidos, açúcar, fósforo, potássio e outros eletrólitos, Os casos podem estar associados à síndrome nefrótica e, dentre os muitos fatores mencionados acima, a hipercalcemia e a lesão da cadeia leve são os mais importantes.

Prevenção do mieloma múltiplo em idosos

O mieloma múltiplo tem alta incidência em idosos, e a causa específica não é muito clara, mas existem muitos fatores de risco que precisam ser prevenidos para reduzir a incidência.

Radiação ionizante

É o fator de risco mais importante, por exemplo, quase um terço dos sobreviventes da área de bombardeio atômico em Hiroshima, no Japão, morreu de mieloma múltiplo e deve ser protegido contra vazamentos por instalações nucleares e alguns materiais radioativos.

2. Fatores ambientais

Gases nocivos na atmosfera, exposição ao benzeno e solventes orgânicos, o ambiente de trabalho é um fator de alto risco para esta doença.

3. Alguns estímulos inflamatórios crônicos podem causar proliferação ou mutação de linfócitos B, levando à doença, por isso é necessário controlar ativamente a infecção, melhorar a imunidade do corpo e remover prontamente antígenos estranhos.

Complicações do mieloma múltiplo em idosos Complicações anemia hipercalcemia insuficiência renal

As complicações incluem anemia, infecção, hipercalcemia e insuficiência renal.

Sintomas de mieloma múltiplo em idosos Sintomas comuns Fraco destruição óssea Osteoporose Dor nas costas Incapacidade de metástases ósseas Trombocitopenia Visão não cicatrizada repetida Distúrbio obstrutivo Dor óssea

1. dor óssea é o sintoma mais comum desta doença, a taxa de incidência é de 70% a 80%, dor nas costas e costela são os mais, pode ser agravada pela atividade, dor local persistente ou ternura pode ter fratura patológica, osteolítica O dano é mais comum em vértebras, crânio, costelas, clavícula, escápula e pelve, além de múltiplas lesões, fraturas ósseas e patológicas.

A destruição óssea desta doença raramente é acompanhada por uma nova formação óssea, portanto, a taxa de detecção da cintilografia óssea radionuclídica é baixa.Se houver dor óssea e o raio-X for anormal, CT ou ressonância magnética pode ser realizada. A fim de melhorar a taxa de detecção, o dano osteolítico pode causar hipercalcemia, e quando o mieloma se infiltra no osso, pode localmente inchar e formar uma massa.

2. Imunodeficiência

A incidência de infecção nesta doença é significativamente aumentada.Patógenos comuns incluem pneumococos, estafilococos, Escherichia coli e Haemophilus influenzae.O mecanismo da imunodeficiência é multifacetada, como redução da produção de anticorpos e lisossomos de granulócitos reduzidos. A migração de granulócitos é menor que o normal e a função do complemento é anormal.Além disso, embora alguns pacientes tenham função normal das células T, o subconjunto de células CD4 + está diminuído, a relação CD4 / CD8 está diminuída e a infecção pode ser acompanhada por um aumento na proteína C-reativa (IL-6 é elevada). Causa proliferação de células tumorais e promove a progressão da doença, portanto a infecção é a principal causa de morte desta doença.

As infecções virais também aumentaram e o herpes zoster é comum.

3. Dano renal

90% dos pacientes podem ter proteinúria, caracterizada por ausência de hipertensão, quase toda a cadeia leve, apenas uma pequena quantidade de albumina, a taxa positiva de proteinúria detectada por imunoeletroforese ou eletroforese por imunofixação é de 80%, cerca de 50 % dos pacientes apresentavam creatinina sérica elevada no momento do diagnóstico.Foram analisados ​​130 casos de mieloma múltiplo em Xangai, dos quais 86 estavam associados a diferentes graus de dano renal, correspondendo a 66,2%, e 32 casos eram insuficiência renal crônica, rim agudo. A incidência de insuficiência é de 1% a 2%, o que pode ocorrer no caso de função renal normal.Os fatores desencadeantes são desidratação, infecção aguda, pielografia endovenosa, hipercalcemia e aplicação de drogas nefrotóxicas.

4. Imunoglobulina monoclonal (proteína M)

Eletroforese de proteínas séricas mostrou que M pico foi responsável por cerca de 80%, que pode ser a mais antiga anormalidade encontrada, 10% hipogamaglobulinemia, 10% eletroforese anormal e cerca de 440 casos de múltiplas medulas ósseas foram coletados em hospitais da China nos últimos 10 anos. A distribuição da tipagem da proteína M do tumor foi a seguinte: tipo IgG representou 49,3%, tipo IgA foi responsável por 20,5%, tipo cadeia leve (tipo BJ) representou 17,5%, tipo IgD representou 6,6%, tipo clone duplo representou 1% e 3% A proteína M não foi detectada no momento do diagnóstico e os 2,1% restantes não foram estereotipados.A taxa de proteína M positiva foi de 80% nas amostras de imunoeletroforese e concentração de urina, e a relação de κ: λ foi de 2: 1. Entre os pacientes com IgG e IgA 2/3 pode aparecer esta semana proteinúria, devido a diferentes tipos de proteína M, manifestações clínicas também são diferentes, tais como IgG, IgA tipo M-proteína tem uma maior viscosidade, alta concentração pode ocorrer síndrome de alta viscosidade O tipo de cadeia leve tem um curso curto da doença, mau prognóstico e insuficiência renal, mieloma IgD é mais jovem do que outros tipos, mais comum em menores de 50 anos, cadeia leve urinária é dominada por λ, tempo de sobrevivência curto e fácil de se fundir com osso Tumores de células ou plasmocitoma extramedular, é relatado que o mieloma IgD da China é significativamente maior do que os países ocidentais (1% a 3%).

5. Anemia e trombocitopenia

80% dos pacientes com esta doença podem estar associados à anemia, geralmente células positivas são pigmentação positiva, trombocitopenia também pode ocorrer, anemia e trombocitopenia são substituídas por medula óssea normal por proliferação de células tumorais, mas os dois não são proporcionais, até agora não há confirmação da hematopoiese A presença de inibidores, estudos recentes sugerem que os níveis de eritropoietina em doentes com anemia do mieloma são significativamente mais baixos, resultando em eritropoiese fraca, tratamento eficaz com eritropoietina humana recombinante, neutropenia é extremamente rara, coagulopatia pode ser devida a disfunção plaquetária ou M- Interações entre proteínas e fatores de coagulação.

6. Os sintomas neurológicos são vistos apenas em um pequeno número de pacientes

Tais como compressão da medula espinhal causada pela expectoração, dor na raiz nervosa e distúrbio de defecação, amiloidose infiltrando nervo periférico causado síndrome do túnel do carpo, alta viscosidade causada por dor de cabeça, fraqueza, deficiência visual e retinopatia.

7. Outros Se a proteína M forma crioglobulina, pode ocorrer fenômeno de Raynaud, distúrbio circulatório e gangrena.A incidência de amiloidose é de apenas cerca de 7% na China.É caracterizada por língua gigante, aumento do coração, arritmia cardíaca, arritmia, rim. Função insuficiente, linfonodos ou hepatoesplenomegalia são raros.

Exame do mieloma múltiplo em idosos

Sangue ao redor

A anemia é geralmente moderada, células normais, pigmentação normal, tamanho das células vermelhas do sangue pode ser visto, pode haver uma pequena quantidade de partículas jovens no sangue, glóbulos vermelhos jovens, glóbulos brancos e plaquetas são normais cedo, linfócitos e eosinófilos são ligeiramente aumentados, tarde Há uma redução de células sangüíneas completas, múltiplas infiltrações de medula óssea e inibição de drogas quimioterápicas Devido ao aumento significativo da globulina plasmática, os glóbulos vermelhos do esfregaço são frequentemente dispostos em forma de dinheiro, e a taxa de sedimentação de eritrócitos é significativamente aumentada.O método de Weiss pode chegar a 100-150 mm / h, isso é raro em outras doenças e causa dificuldades na contagem de glóbulos vermelhos e na identificação do tipo sanguíneo.

2. exame da medula óssea

Tem o significado de diagnóstico específico.Na fase inicial da doença, as lesões da medula óssea podem ser focal e nodular.Por conseguinte, o teste negativo não pode descartar a doença.Deve ser usado para vários sites.Porque o esterno é fácil de acumular, se necessário, a punção do esterno deve ser Passos diagnósticos importantes, punção no local da sensibilidade óssea ou lesões no filme de raios X encontradas, mais chances positivas, células nucleadas da medula óssea são principalmente ativas ou ativas, quando as células plasmáticas são mais de 10%, acompanhadas por anormalidades morfológicas, devem ser consideradas Mieloma pode ser semelhante aos plasmócitos, mas o tamanho ea forma da célula são diferentes, a maturidade também é diferente, o diâmetro é geralmente 15 ~ 30μm, redondo para elíptico, o diâmetro do núcleo é de 5 ~ 7μm, polarizado Ao lado, há 1 ou 2 nucléolos, a cromatina nuclear é fina, solta, raramente disposta em forma de roda, o anel tingido à luz ao redor do núcleo desaparece, o citoplasma é rico ou médio, basofílico, azul escuro, opaco Espumosas, algumas polpas podem ter uma pequena quantidade de partículas azuis de azuramida, corpos de inclusão globulares acidofílicos (corpo de russell), vacúolos de tamanhos diferentes (como células de amoreira, mórulas ou células Mott) ou corpos em forma de bastão, se bem O plastídio é preenchido com grandes vacúolos azuis claros e tem um sentido tridimensional, chamado de célula de uva, no mieloma da IgA, células plasmáticas em chamas e thesaurismosis, o citoplasma também é visto. Mais do que uma estrutura de rede, e pode ser visto em 2 núcleos, 3 núcleos e algumas células de mieloma multinucleadas, as células do mieloma estão distribuídas de forma desigual no esfregaço, muitas vezes em pequenos montes.

Um pequeno número de pacientes tem dificuldade em perfurar a medula óssea porque o tecido da medula óssea é gelatinoso e tem grande viscosidade, pois o tecido da medula óssea é misturado com hiperplasia de células tumorais e células hematopoiéticas fracas, não é fácil se a agulha estiver em uma área pouco proliferada. Obtenha tecido de medula óssea.

A microscopia eletrônica revelou que o retículo endoplasmático rugoso das células do mieloma é muito rico e pleomórfico, os ribossomos são geralmente reduzidos, o Golgi é desenvolvido, as mitocôndrias são geralmente maiores, o número aumenta, o escarro é alto e incha e o citoplasma das células do mieloma contém muitas formas. O corpo de inclusão da membrana limitada mutada, o corpo de inclusão rodeado por uma única camada de membrana, ou o corpo em forma de feixe disposto em paralelo com filamentos pode ser o acúmulo de proteínas de armazenamento.

3. globulina anormal

(1) hiperglobulinemia e aparência da proteína M: cerca de 95% dos pacientes, proteína sérica total excede o normal, aumentos de globulina, albumina normal ou diminuída, relação branco / globulina é invertida, em papel ou eletroforese em membrana de acetato de celulose Um padrão de eletroforese anormal, isto é, globulina M, pode ser visto como uma banda de imunoglobulina com uma protuberância monomodal densa e densa.Alguns picos bimodais podem ser distinguidos dos padrões uniformes normais de imunoglobulina humana tingida de luz. Na análise eletroforética de papel, a globulina IgG monoclonal tipo M pode se mover na mesma velocidade que a proteína gama, o tipo IgA monoclonal está na região β, o IgM monoclonal e o tipo IgE entre as regiões γ e β, devido a IgD e IgE normais. A concentração é muito baixa, sua imunoglobulina monoclonal deve ser mais de 10 vezes maior que a concentração normal.Na eletroforese, o pico da planta única se move na região γ ou β.A aplicação de imunoeletroforese pode ser dividida nos seguintes tipos de acordo com a diferença do componente M. :

1 tipo IgG é responsável por 50% a 60%;

O tipo 2IGA é responsável por 20% a 25%;

3 tipos de proteína coagulante ou cadeia leve são responsáveis ​​por 20%;

O tipo 4IgD é responsável por 1,5%, geralmente acompanhado por λ cadeia leve;

5IgE e IgM são raros, representando apenas 0,5% e <0,1%, respectivamente, além disso, 1% dos pacientes com mieloma múltiplo não conseguem isolar a proteína M no soro, chamada de mieloma não-secretor, alguns A globulina fria ainda está presente no soro do paciente, que se auto-precipita a 4 ° C, mas se dissolve a 37 ° C.

(2) Esta semana (coagulação) proteína: Esta semana, a proteína é composta de excesso de cadeia leve, o peso molecular é pequeno, pode ser descarregado da urina através da membrana mesangial, 50% a 80% dos pacientes com mieloma pode ser positivo, quando a urina Quando o líquido é gradualmente aquecido a 45-60 ° C, a proteína começa a solidificar esta semana, e então é dissolvida quando aquecida até o ponto de ebulição, a precipitação ocorre novamente após o resfriamento abaixo de 60 ° C. A eletroforese de proteínas pode estar na região β ou β e γ. Existem 1 a 2 bandas de proteína nesta semana.Nesta semana, a proteína vem do sangue.Por causa da grande quantidade de vazamento na urina, o pico da eletroforese de proteínas séricas não pode ser medido.Na fase inicial da doença, a proteína aparece frequentemente intermitentemente neste período. Freqüentemente aparecem, então esta semana proteína negativa, não pode descartar a doença, deve verificar a urina repetidamente, é melhor verificar 24h urina ou 300 vezes a concentração de urina, a fim de melhorar a taxa positiva de detecção de proteínas esta semana, além disso, esta semana proteína não é a doença Específicos, como leucemia crônica, metástases ósseas, sarcoma múltiplo, policitemia, osteomalácia senil e tumores fibrocísticos, também podem ser positivos.

4. Outro

Devido à extensa destruição do osso, uma grande quantidade de cálcio entra na circulação sanguínea e ocorre hipercalcemia.O fósforo do sangue é excretado principalmente pelos rins.Portanto, quando a função renal é normal, o fósforo no sangue é normal, mas em pacientes avançados, especialmente insuficiência renal, o fósforo no sangue pode ser significativo. Elevada, porque o mieloma é principalmente a destruição óssea e não há formação óssea nova, a fosfatase alcalina sérica é maioritariamente normal ou ligeiramente aumentada, o que é significativamente diferente da metástase óssea, devido à decomposição de células tumorais, dano às proteínas nucleares A hiperuricemia pode ocorrer, causando cálculos de ácido úrico em casos graves, sendo que cerca de 70% dos pacientes sofrem destruição de néfrons e disfunção renal devido à ligação protéica ao cálcio livre nos túbulos renais, sedimentação e acúmulo de proteínas nos capilares glomerulares. Proteinúria, urina tubular e hematúria, nitrogênio ureico sérico e creatinina sérica podem aumentar, e os níveis de colesterol no sangue podem ser significativamente reduzidos em alguns pacientes, o que pode aumentar após o tratamento.

Exame de imagem: mieloma múltiplo ocorre na coluna vertebral, costelas, crânio, esterno e pelve e outras partes contendo medula óssea vermelha, que é a parte mais ativa da hematopoiese adulta, de modo que a medula espinhal tem mais oportunidades, ossos longos como o fêmur e tíbia O final geralmente é afetado apenas no estágio tardio, sendo raro envolver o joelho e o cotovelo, e cerca de 10% dos pacientes apresentam resultados positivos para raios-X.

O desempenho da radiografia do esqueleto pode ser dos três tipos a seguir:

Osteoporose difusa

Os primeiros pacientes são propensos a difundir a osteoporose na coluna vertebral, costelas e pelve.Por exemplo, radiografias microscópicas foram mostrados para reduzir e destruir o osso trabecular, e alguns têm osteosclerose.

2. Destruição osteolítica

Vários círculos são visíveis e as bordas são claras, como sombras de defeitos ósseos em forma de broca ou em forma de mordida de rato, comumente encontradas no crânio, pelve, espinha, fêmur, cabeça do úmero e costelas.

3. Fratura Patológica

Muitas vezes, localizada nas costelas e na coluna, a coluna pode ser uma fratura por compressão.

Diagnóstico e diagnóstico do mieloma múltiplo em idosos

Critérios diagnósticos

Critérios diagnósticos: infiltração de células plasmáticas da medula óssea> 10% ou biópsia de tecido confirmada como plasmocitoma, mais qualquer um dos seguintes:

1 proteína M sérica> 30g / L;

2 proteína M detectada na urina;

3 lesões osteolíticas devem ser excluídas de metástases ósseas, doença do tecido conjuntivo, infecção crônica ou linfoma.

Uma nova perspectiva sobre o diagnóstico desta doença: o mieloma múltiplo é difícil de diagnosticar precocemente e é facilmente diagnosticada erroneamente.Muitas vezes é diagnosticada erroneamente como doença ortopédica, doença do sistema nervoso e doença renal.A maioria dos pacientes é diagnosticada na fase tardia e perde a oportunidade de tratamento precoce.

Se houver fadiga inexplicável, anemia, aumento da taxa de sedimentação de eritrócitos, dor nas costas, osteoporose ou lesões osteolíticas ou fraturas patológicas, anormalidades de imunoglobulina, hipercalcemia, proteinúria, síndrome nefrótica ou função renal esta semana Infeções incompletas, repetidas e não curadas, neuropatia periférica, síndrome do túnel do carpo, fígado grande e duro e insuficiência cardíaca congestiva refratária devem ser consideradas.

Diagnóstico diferencial

Metástases ósseas

O dano ósseo do mieloma múltiplo é caracterizado por destruição osteolítica típica, é mais comum no osso hematopoiético plano, a atividade osteogênica é baixa, a metástase óssea é caracterizada por osteólise e a estrutura óssea mista osteótica é destruída, então o osso radionuclídeo A varredura mostra principalmente em zonas de concentração radioativa, as células cancerosas são encontradas por punção ou biópsia da medula óssea.

2. Mieloma assintomático (SMM)

M-proteína> 30g / L, células plasmáticas da medula óssea> 10%, sem sintomas clínicos, sem dano osteolítico, índice de rotulagem 3H-TDR <0,4%, estável por 5 anos sem desenvolvimento.

3. aumento de células plasmáticas reativas

Encontrado na hepatite crônica cirrose, doença do tecido conjuntivo, doenças infecciosas crônicas, artrite reumatóide, tumores malignos, etc, as células plasmáticas geralmente não excedem 10%, a morfologia é mais madura, a causa pode ser reduzida após a remoção.

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