Síndrome de Cushing

Introdução à síndrome de Cushing Síndrome de Cushing, também conhecida como hvpercortisolism ou síndrome de Cushing, foi relatada pela primeira vez por Harvey Cushing em 1912. Intrínseca é uma síndrome clínica caracterizada por alta cortisolemia causada por múltiplas causas, caracterizada principalmente por face de lua cheia, aparência multi-sangue, obesidade centrípeta, hemorróidas, estrias roxas, hipertensão, diabetes secundário e Osteoporose e assim por diante. As manifestações clínicas da síndrome de Cushing típica se devem principalmente à secreção excessiva de longo prazo do cortisol, que causa sérios distúrbios no metabolismo de proteínas, gordura, açúcar e eletrólitos e interfere na secreção de vários outros hormônios. Além disso, secreção excessiva de ACTH e secreção excessiva de outros hormônios adrenocorticais também podem causar manifestações clínicas correspondentes. Conhecimento básico A proporção da doença: a taxa de incidência é de cerca de 0,001% -0,003% Pessoas suscetíveis: nenhuma população específica Modo de infecção: não infecciosa Complicações: cálculos renais, hipertensão, arteriosclerose cerebral, síndrome dos ovários policísticos

Causa da síndrome de Cushing

Cortisol iatrogênico (10%):

O uso prolongado de glicocorticoides no tratamento de certas doenças pode levar a manifestações clínicas de cortisol, que é muito comum na clínica, causada por hormônios exógenos, que podem ser restaurados gradualmente após a suspensão do medicamento, mas o uso prolongado de glicocorticóides pode ser usado em grandes quantidades. O feedback inibe a secreção de ACTH da glândula pituitária, causando atrofia do córtex supra-renal e, uma vez interrompida, pode levar a uma série de manifestações de disfunção cortical e até crise, devendo ser observado que o uso prolongado de ACTH também pode causar cortisol.

Hiperplasia adrenal bilateral hipofisária (15%):

Hiperplasia adrenal bilateral é causada pela secreção excessiva de ACTH na glândula pituitária.As razões são: 1 tumor hipofisário, tumor basofílico mais comum, também visto em cromoblastoma; 2 hipófise não tumor óbvio, mas aumento da secreção de ACTH, geralmente considerado como sendo Devido à excessiva secreção do fator liberador de corticotrofina (CRF) no hipotálamo, apenas cerca de 10% dos tumores da hipófise podem ser encontrados clinicamente.Neste caso, o cortisol plasmático atingiu um nível anormalmente alto devido à secreção hipofisária de ACTH. O aumento não é suficiente para causar inibição normal do feedback, mas a dexametasona oral em altas doses ainda pode ter um efeito inibitório.

Hiperplasia adrenal bilateral causada por lesões extracorpóreas (15%):

Câncer de pulmão brônquico (especialmente carcinoma de células de aveia), câncer de tireoide, câncer de timo, carcinoma de nasofaringe e tumores originários de tecido de crista neural às vezes secretam uma substância semelhante a ACTH com um efeito biológico semelhante ao ACTH, causando córtex adrenal bilateral Hiperplasia, a chamada síndrome de ACTH heterólogo, esses pacientes também muitas vezes têm óbvia atrofia muscular e hipocalemia, a secreção de substâncias ACTH na lesão é autônoma, oral de alta dose de dexametasona sem inibição, ressecção da lesão ou cura Depois disso, a doença gradualmente diminuiu.

Tumores adrenocorticais (5%):

Adenomas adrenais na maioria benignos, um pequeno número de adenocarcinomas malignos, crescimento tumoral e secreção do hormônio adrenocortical é autônomo, não controlado pelo ACTH, devido à secreção de um grande número de corticosteróides, o feedback inibe a secreção de hipófise Função, de modo que a concentração de ACTH plasmática é reduzida, de modo que o córtex adrenal normal da parte não tumoral é obviamente atrofiado.Neste tipo de pacientes, se ACTH está excitado ou alta dose de dexametasona é inibida, a quantidade de secreção de cortisol não mudará, e tumores adrenais são especialmente Nos tumores malignos, 17 cetosteróides na urina são frequentemente aumentados significativamente.

Os tumores adrenocorticais são em sua maioria adenomas benignos simples, geralmente com menos de 3 a 4 cm de diâmetro, com coloração amarelo acastanhada e cápsula intacta.A morfologia e arranjo das células tumorais são semelhantes às das células corticais supra-renais, sendo freqüentemente o adenocarcinoma grande, opaco e infiltrativo. Ou se espalhar para os órgãos circundantes, muitas vezes com gânglios linfáticos e metástase à distância, as células são caracterizadas por células malignas e tumores adrenais corticais sem função endócrina não causam cortisol.

Clinicamente, alguns casos de hiperplasia nodular da glândula adrenal são um tipo intermediário de hiperplasia e adenoma, o ACTH plasmático pode estar diminuído e a dose alta de dexametasona não tem efeito inibitório.

Segundo as estatísticas, 70% dos casos clínicos são hiperplasia adrenal bilateral causada por lesões hipofisárias, adenomas benignos representam 20-30%, adenocarcinomas adrenais malignos respondem por 5-10% e secreção ectópica excessiva de ACTH é rara. .

Patogênese

1. As lesões primárias da cortical supra-renal são tumores primários da glândula adrenal, sendo os adenomas corticais responsáveis ​​por cerca de 20% da síndrome de Cushing no adulto e os adenocarcinomas corticais, cerca de 5% e nas crianças mais de 50% dos adenomas. Os tumores adrenais malignos têm funções autonômicas de crescimento e secreção e não são controlados pelo ACTH secretado pela glândula pituitária, portanto, não são dependentes do ACTH Devido à excessiva secreção de cortisol do tumor, o feedback inibe a liberação de ACTH hipofisário no sangue dos pacientes. O ACTH é tão baixo que o córtex adrenal é atrofiado nos tumores contralateral e ipsilateral.O adenocarcinoma é geralmente grande e cresce rapidamente.Além de secretar muito cortisol, também secreta outros corticosteróides (aldosterona) e andrógenos adrenais; Pacientes com câncer podem ter envolvimento de 11β-hidroxilase, e o 17-cetosteróide (17-ks) na urina de pacientes é significativamente aumentado.Os pacientes com adenocarcinoma adrenal têm mutações no gene p53 no braço longo do cromossomo 17, e o gene p53 é um O gene supressor de tumor, que pode desempenhar um papel de vigilância imunológica, permite ao corpo limpar a linha celular mutante no tempo e, quando o gene p53 é mutado ou deletado, o efeito de vigilância imunológica é perdido e a linhagem mutante pode infinitamente multiplicar e produzir pele adrenal. Os tumores malignos, tumores benignos das glândulas supra-renais, encontrado nenhum gene p53 problemas, não é ainda um mecanismo claro para os tumores benignos.

Alguns especialistas acreditam que a natureza do tumor está relacionada ao defeito do braço curto do cromossomo 11. A maioria dos tumores malignos tem um defeito no braço curto do cromossomo 11, o que pode levar à superexpressão do IGFII e crescimento excessivo de células atípicas.

2, tumor hipofisário ou disfunção hipotalâmico-hipofisária secundária a tumor hipofisário ou disfunção hipotalâmico-hipofisária hiperplasia adrenal bilateral, denominada doença de Cushing, responsável por cerca de 70% da síndrome de Cushing em adultos, devido a tumor hipofisário ou Disfunção hipotálamo-hipófise, secreção excessiva de ACTH, estimulação da hiperplasia adrenal bilateral, pode causar secreção excessiva de cortisol, é dependente de ACTH.

Prevenção da síndrome de Cushing

Diagnóstico precoce, tratamento precoce, prevenção de complicações.

[orientação de saúde]

1. Instrua os pacientes na vida diária, preste atenção para evitar a infecção, manter a pele limpa, evitar traumas e fraturas.

2. Instrua os pacientes a fazerem corretamente uma dieta balanceada e darem alimentos com baixo teor de sódio, alto potássio e alta proteína.

3, tomar o medicamento de acordo com o conselho do médico, não reduzir arbitrariamente o medicamento ou parar o medicamento.

4. Acompanhamento ambulatorial regular.

Complicações da síndrome de Cushing Complicações, cálculos renais, hipertensão, arteriosclerose cerebral, síndrome dos ovários policísticos

1, alto cálcio urinário e cálculos renais cortisol promover a excreção urinária de cálcio, de modo que o cálcio urinário aumentou significativamente, os pacientes a longo prazo podem formar pedras nos rins com a síndrome dos cálculos urinários e deposição de cálcio ectópica.

2, hipertensão arterial e hipocalemia Hipertensão a longo prazo pode levar à insuficiência cardíaca esquerda, arteriosclerose cerebral, acidente vascular cerebral e moderada.

3, pacientes com síndrome de Cushing com doença infantil e infantil, estagnação do crescimento, atraso da puberdade.

Estudos relataram que esta doença pode ser complicada por doenças como a síndrome dos ovários policísticos e distúrbios psicológicos.

Sintomas da síndrome de Cushing Sintomas comuns Fadiga Lua cheia Rosto Obesidade pesada Melancolia Dor nas costas masculina Obesidade concêntrica Diabetes Aumento do cabelo Osteoporose

As manifestações clínicas típicas da síndrome de Cushing se devem principalmente à secreção excessiva de longo prazo do cortisol, que provoca sérios distúrbios de proteínas, gordura, açúcar, metabolismo eletrolítico e interfere na secreção de muitos outros hormônios.Além disso, a secreção de ACTH é excessiva e outras glândulas supra-renais. A secreção excessiva de corticosteróides também pode causar manifestações clínicas correspondentes.

1. Obesidade centrípeta Os pacientes com síndrome de Cushing são em geral de leve a moderadamente obesos, raramente apresentam obesidade severa, alguns estão com excesso de peso, mas o peso está dentro da normalidade, e a obesidade centrípeta típica refere-se à gordura da face e do tronco. Entretanto, os membros, incluindo as nádegas, não são gordurosos, a face da lua cheia, o dorso do búfalo, o ventre pendente e o coxim fossa supraclavicular são as manifestações clínicas características da síndrome de Cushing, sendo que um pequeno número de pacientes, especialmente crianças, pode se apresentar como obesidade homogênea. Não está claro, geralmente acredita-se que a hipercortisolemia pode aumentar o apetite e facilmente tornar os pacientes obesos, mas o papel do cortisol é promover a degradação de gordura, então nos membros sensíveis ao cortisol predomina a decomposição de gordura, diminui a gordura subcutânea, Além da atrofia muscular, os membros são obviamente pequenos, a secreção de insulina aumenta durante a hipercortisolemia e a insulina promove a síntese de gordura, e na face e no tronco sensíveis à insulina predomina a síntese de gordura e a secreção de adrenalina é anormal. Participou de anormalidades na distribuição de gordura.

2, diabetes e intolerância à glicose, cerca de metade dos pacientes com síndrome de Cushing têm intolerância à glicose, cerca de 20% têm diabetes dominante, alta cortisolemia fortalece a gliconeogênese, e também pode lutar contra o papel da insulina, O uso de glicose nas células é reduzido, de modo que o açúcar do sangue aumenta e a tolerância à glicose é reduzida, resultando em diabetes.Se os pacientes têm uma predisposição potencial ao diabetes, é mais provável que o diabetes se manifeste e a cetoacidose seja rara.

3, as manifestações clínicas de saldo negativo de nitrogênio pacientes com síndrome de Cushing com decomposição de proteínas acelerada, síntese reduzida, de modo que o corpo está em um saldo negativo de nitrogênio por um longo tempo, saldo negativo de nitrogênio a longo prazo pode causar: atrofia muscular, os músculos dos membros são mais evidentes; O colágeno é reduzido e a pele é magra, linhas púrpuras largas, a fragilidade capilar da pele aumenta e é fácil de ter equimoses, matriz óssea é reduzida, perda de cálcio ósseo e osteoporose grave, manifesta como lombalgia, fratura patológica fácil, fratura Os locais de predileção são costelas e coluna toracolombar, a ferida não é fácil de curar.Nem paciente com síndrome de Cushing tem um típico padrão roxo flamejante.Pacientes com obesidade simples, muitas vezes têm pequenas linhas roxas, que devem ser observadas na identificação. .

4, hipertensão e hipocalemia cortisol em si tem excreção de sódio e potássio, altos níveis de cortisol na síndrome de Cushing é a principal causa de hipertensão e hipocalemia, além de cortisol enfraquecido e corticosterona às vezes Aumento da secreção de mineralocorticóides, o sódio total do corpo aumentou significativamente, o volume sangüíneo aumentou, a pressão arterial aumentou e o edema extremo dos membros inferiores, aumentou o potássio urinário, resultando em hipocalemia e alto potássio urinário, enquanto aumentou a excreção de íons hidrogênio A intoxicação induzida por álcali, a síndrome de Cushing é geralmente leve a moderada, e a hipocalemia também é leve, mas pacientes com síndrome do ACTH ectópico e câncer adrenocortical têm um aumento significativo na secreção de cortisol. Ao mesmo tempo, a secreção de mineralocorticóides fracos também é aumentada, então o grau de hipocalemia é freqüentemente severo.

5, distúrbios de crescimento e desenvolvimento devido à inibição excessiva do cortisol da secreção do hormônio do crescimento e seu papel, inibição do desenvolvimento gonadal e, portanto, terá um sério impacto sobre o crescimento e desenvolvimento, pacientes com síndrome de Cushing com início na infância, estagnação do crescimento, atraso da puberdade, como Há uma fratura por compressão da coluna e o corpo fica mais curto.

6. Disfunção gonadal A hipercortisolemia afeta não apenas diretamente as gônadas, mas também inibe a secreção de gonadotrofinas no hipotálamo-adenohipófise, portanto, a função gonadal de pacientes com síndrome de Cushing é significativamente menor, e a mulher se manifesta como distúrbios menstruais. Oclusão do cabelo, muito poucos ovulação normal, homens com disfunção sexual, impotência.

Além de adenomas adrenais, outras causas da síndrome de Cushing têm graus variados de andrógenos fracos da adrenal, como a dehidroepiandrosterona e a secreção aumentada de androstenediona, esses hormônios em si não são fortes, mas podem Nos tecidos periféricos, ele é convertido em testosterona e, como resultado, os pacientes com síndrome de Cushing costumam ter acne, masculinidade feminina e até mesmo masculinidade, perda de cabelo, couro cabeludo e óleo são comuns.Estes andrógenos fracos também inibem as gônadas hipotalâmico-hipofisárias. O eixo é outra causa de hipogonadismo.

7, sintomas mentais A maioria dos pacientes apresenta sintomas psiquiátricos, mas geralmente mais leves, mostrando euforia, insônia, desatenção, instabilidade emocional, um pequeno número de pacientes parecerá semelhante à depressão maníaca ou à esquizofrenia.

8, suscetível à infecção pacientes com síndrome de Cushing com função imune é inibida, fácil de ter uma variedade de infecções, tais como foliculite cutânea, periodontite, infecções do trato urinário, hipertireoidismo e escarro do corpo, etc., a tuberculose estável original É possível estar ativo.

9, alta cálculos urinários de cálcio e renal, alta cortisolemia, a absorção de cálcio no intestino delgado é afetada, mas o cálcio ósseo é mobilizado, uma grande quantidade de íons de cálcio são descarregados da urina após a entrada no sangue, assim, embora o cálcio do sangue é normal ou baixo Normal, mas aumento do débito urinário de cálcio, propenso a cálculos urinários, foi relatado que a incidência de cálculos urinários em pacientes com síndrome de Cushing é de 15% a 19%.

10, manifestações oculares Muitas vezes, os pacientes com síndrome de Cushing apresentam edema de membrana combinado, e alguns também podem apresentar exoftalmia leve.

Exame da síndrome de Cushing

1, os glicocorticóides aumentaram, o ritmo de secreção do dia e da noite desapareceu.

(1) aumento de 17-hidroxicorticosteróide urinário (17-OH), maior que 20mg / 24h, como mais de 25mg / 24h, o diagnóstico é mais significativo.

(2) O aumento de cortisol livre (F) na urina excede 110μg / 24h Como o F na urina reflete o nível de cortisol de 24h, é menos afetado por outros fatores que o cortisol no sangue, então o valor diagnóstico é maior.

(3) O valor básico do cortisol no plasma (8 horas da manhã) aumentou, o ritmo circadiano desapareceu e a secreção de cortisol no plasma humano normal tem ritmo circadiano, que é geralmente mais alto às 8 horas da manhã e metade das 8 horas da tarde às 4 horas da noite. Às 12 horas, era metade das 4 horas da tarde e a secreção de pacientes com doença de Cushing às 4 horas e às 12 horas da noite não diminuía nem sequer aumentava.O ritmo normal de secreção diurna desaparecia.É claro que, ao medir o cortisol no sangue, a diferença de tempo deveria ser excluída. A influência de outros fatores no ritmo circadiano previne a falsa doença de Cushing.

2, o ensaio ACTH no plasma pode identificar doença de Cushing dependente de ACTH e doença de Cushing não ACTH-dependente, ACTH também tem ritmo de secreção diurna, o mais alto às 8 horas da manhã (valor base de jejum 10 ~ 100pg / ml), o mais baixo à noite; O ritmo circadiano de ACTH desapareceu em pacientes com doença, hiperplasia adrenal e síndrome do ACTH ectópico, o valor medido de ACTH no plasma foi maior que o normal, especialmente o último é mais óbvio, geralmente acima de 200pg / ml e adenoma ou adenocarcinoma adrenal O cortisol é secretado de forma autônoma e o ACTH da hipófise tem uma inibição de feedback óbvia.O valor medido de ACTH no plasma é menor que o normal.O valor de medição de ACTH às vezes não é estável.Como o ACTH é a secreção pulsada, a concentração plasmática muda muito e é suscetível. A temperatura é afetada pela peptidase e é facilmente adsorvida na parede do tubo de vidro.Consequentemente, a amostra de sangue deve ser coletada com um tubo plástico com heparina e enviada ao laboratório em baixa temperatura.O plasma deve ser separado o mais rápido possível, congelado para teste ou medido o mais rápido possível. O aumento do ACTH é clinicamente significativo, e quando o ACTH é baixo, os fatores que influenciam a operação são excluídos.

3, teste de inibição de dose baixa de dexametasona

(1) teste de inibição de 1mg de dexametasona à meia-noite: 1mg de dexametasona 1mg por via oral à meia-noite, 8 horas às 8h, cortisol livre (F) no sangue, 50% menor que o dia de controle, inibir, não inibir A síndrome de Cushing é mais provável, este método pode identificar a maioria dos "Cushing" e "Non-Cushing", eo método é simples, muitas vezes usado como um teste de triagem para a síndrome de Cushing, falso positivo reação pode ser visto em Aqueles que tomaram fenitoína, fenobarbital e rifampicina para acelerar o metabolismo da dexametasona, aqueles que receberam terapia estrogênica ou tamoxifeno (que aumentou a proteína de ligação ao cortisol), e aqueles que sofriam de Pacientes endogenamente deprimidos, devido à presença de falsos positivos, alguns hospitais fazem teste de supressão de meia dose de 1,5 mg de dexametasona.

(2) 2mg de dexametasona teste de inibição de 2 dias (teste de Liddle): dexametasona oral 0,5mg por 2 dias consecutivos, uma vez a cada 6 horas ou 0,75mg, uma vez a cada 8 horas, teste de sangue diário após tomar o medicamento Cortisol livre (F) e F na urina de 24h.Se o F no sangue depois de tomar a droga, o F na urina de 24h é reduzido em mais de 50% antes de tomar a droga, que pode ser inibida, então o diagnóstico de "Cushin" é excluído; O diagnóstico foi a síndrome de Cushing e, além disso, a causa do diagnóstico diferencial de Cushing foi realizada.O teste de Liddle também teve uma reação positiva falsa de 15% a 20% e deve ser combinado com F na urina de 24h para melhorar a acurácia diagnóstica. .

4, teste de inibição de dose alta de dexametasona (DST)

(1) 8mg de dexametasona 2 dias método: tomar dexametasona (2mg, uma vez a cada 6 horas) durante 2 dias consecutivos, o sangue F e 24h de urina F após a administração diminuiu 50% em comparação com o dia de controle. Para a inibição, para proliferação de Cushing, e vice-versa, considerar adenoma adrenal ou adenocarcinoma, síndrome do ACTH ectópico e alguns pacientes com hiperplasia nodular, podem ser combinados com outros testes, testes e identificação adicional.

(2) método de 8mg de inibição da dexametasona (DST) durante a noite: método noturno de 8mg para dose simplificada de DST, a sensibilidade ao diagnóstico da doença de Cushing é de 88% e a especificidade é levemente menor, cerca de 60% Antes das 8:00, 8:30, 9:00 e dexametasona, 7:00, 8:00, 9:00 e 10:00, o exame de sangue ACTH e cortisol, pode melhorar a noite 8mg DST, de modo que Maior sensibilidade

5, teste de excitação CRH para pacientes com grandes doses de 8mg DST não pode ser identificado, pode fazer o teste de estimulação CRH.

MÉTODOS: As veias foram abertas por tunelamento subcutâneo, o sangue foi medido pelo ACTH como controle, o CRH foi injetado a 1 μg / kg ou 100 μg / hora e o sangue foi coletado 15 min antes da injeção e 0, 15, 30, 60 min após a injeção. Figura 1. Como os pacientes com adenoma podem secretar uma grande quantidade de F sanguíneo e inibição da glândula pituitária, o valor basal é menor que o normal.Não há excitação óbvia após a injeção de CRH, ou seja, não há pico.No caso da síndrome do ACTH ectópico, ACTH no sangue Não afetado pelo CRH, o valor básico da medida do ACTH é alto, e não há pico de excitação, e pacientes com hiperplasia adrenal, seja microadenomas pituitários causados ​​por hiperplasia difusa adrenal bilateral ou hiperplasia nodular, o ACTH básico é mais Alta, e pode ser excitada pelo CRH, o ACTH tem um pico elevado após a injeção de CRH.

Depois de resumir os resultados do teste de estímulo com CRH, Kay et al propuseram: a porcentagem de aumento pico-base: ACTH> 50%, F> 20% no sangue é positivo, sugerindo doença de Cushing hipofisária e ACTH aumentado em <50%. F <20% no sangue é uma reação negativa, sugerindo síndrome do ACTH ectópico, ou síndrome de Cushing derivada da adrenal, mas foi confirmado que há um falso negativo de 10% no teste de CRH na hiperplasia adrenal. A vasopressina (AVP) para o teste de CRH, o nosso hospital usado neurohipofisina (neuronina) em vez de AVP combinada com CRH, fazer teste excitatório, encontrado em Cushing pituitária (se adrenal difusa) Quando hiperplasia ou hiperplasia nodular), após a injeção de neuro-hipofisina e CRH, o ACTH pode ser aumentado, o valor absoluto do aumento excede 20pg / ml, e o valor absoluto de F no sangue excede 7μg / dl. Na Cushing de origem adrenal (como o adenoma adrenal), o aumento de ACTH é menor que 20 pg / ml, e o aumento de F no sangue é menor que 7 / μg / dl.

6, outros testes

(1) Metoprona (teste de metadona, nome químico bispiridinona, Su4885, mitopirona, metirapona):

Este fármaco pode inibir a 11-β-hidroxilase necessária para a síntese do hormônio adrenocortical, aumentar o número de intermediários como o 11-desoxicortisol e reduzir a síntese de cortisol e corticosterona 17-cetoteroides na urina (17- O deslocamento do KGS) ou 17-OHCS aumentou significativamente.

Método:

Método oral: Metoprolona 2 ~ 3g / d, 4 a 6 vezes por via oral, e até mesmo servido por 1 a 2 dias.

Infusão intravenosa: Metadona 30mg / kg ou 1,5-2,0g foi adicionada a 500ml de solução salina normal e gotejada em 4h.

Em pacientes com função hipofisária-adrenal normal, o 17-KGS ou 17-OHCS na urina aumentaram mais de 2 vezes na urina 24 h após o teste.Os resultados da hiperplasia cortical foram os mesmos acima, enquanto a secreção de tumores corticais foi autonômica, exceto por alguns adenomas. Geralmente, não há resposta, e a parte da síndrome do ACTH heterólogo pode ser aumentada.

(2) Mifepristona (nome comercial: Xiyin, Ru486, mifepristona) Teste excitatório: Ru486 inibe competitivamente a ligação do glicocorticoide ao seu receptor, e sua afinidade com o receptor de glicocorticóide é 3 vezes maior do que a dexametasona. Portanto, pode bloquear o efeito de feedback negativo do glicocorticoide no hipotálamo-hipófise, deixando o sistema HPA excitado.

Seu mecanismo de ação é o seguinte:

1 cortisol livre de sangue normal (F) mecanismo de inibição de feedback do ACTH central, o receptor de glicocorticóide normal consiste de três partes, ou seja, local de ligação de hormônio, local de ligação do DNA e sítio antigênico, em geral, ligação ao DNA O local é bloqueado por duas proteínas de choque térmico, a HSP90 Quando o sangue F se liga ao local de ligação ao hormônio do receptor de glicocorticóide (receptor citoplasmático) das células de ACTH hipofisárias, ele pode bloquear a proteína de choque térmico (HSP90) no local de ligação do DNA. Descamação, expondo o sítio do sítio de ligação do DNA, permitindo assim que ele se ligue ao molde de DNA no núcleo, estimulando a transcrição e a síntese de algumas "enzimas" inibitórias, inibindo a regulação da transcrição e síntese de ACTH.

O mecanismo de ação da 2 mifepristona (Ru486), em humanos normais, quando uma certa quantidade de Ru486 está competitivamente ligada ao local de ligação ao hormônio do receptor, a proteína de choque térmico (HSP90) que bloqueia o sítio de ligação do DNA não pode ser feita. O derramamento, como resultado, não pode se ligar ao molde de DNA no núcleo, a "enzima" inibitória da síntese de transcrição é grandemente reduzida, o efeito da inibição da regulação da síntese de ACTH é grandemente reduzido, o ACTH no sangue é aumentado e F é correspondentemente aumentado. Alta.

O teste de Ru486 de um dia, que usa 4 mg / kg de Ru486 para pessoas normais, pode aumentar o ACTH e o cortisol após tomar o medicamento em mais de 30% do valor basal do dia de controle pré-dose Pacientes com síndrome de Cushing devido ao cortisol no sangue. Aumentado, 4mg / kg de Ru486 não pode inibir completamente a ligação do cortisol e seu receptor, então a inibição de feedback é menos fraca, então os valores de ACTH e cortisol (sangue, urina F) após tomar o medicamento e controle pré-dose Comparado com o valor básico, ele não aumenta ou aumenta em <30%, dizendo que não pode ser excitado, então o teste pode identificar "Cushin" e "Non-Cushing".

Algumas pessoas também usaram Ru486 com 5mg / kg / dia, ou Ru486 por 3 dias, para diagnosticar a causa da síndrome de Cushing.ACTH e cortisol em pacientes com hiperplasia adrenal podem receber altas doses de Ru486 (5mg / kg). Excitado e aumentado, e os adenomas adrenais não responderam.

(3) teste de inibição intravenosa de dexametasona:

1 Identificação de Cushing e obesidade, dexametasona 5μg / (kg · h), das 10h às 15h, um total de 5h de infusão intravenosa, pacientes obesos simples à noite 7 no sangue F é muito suprimido Baixo, abaixo de 1,4μg / L, o sangue F ainda é inibido às 8 horas da manhã, e o sangue F em pacientes com síndrome de Cushing não pode ser suprimido para 2,5μg / L às 7 horas da manhã, o sangue às 8 horas da manhã O F médio deve exceder 5μg / l.

2 para o diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing, com infusão endovenosa contínua de dexametasona 1mg / h, das 11h às 15h, infusão contínua por 4h, pessoas normais ou obesidade simples no sangue Pode ser rapidamente suprimido para menos de 3μg / dl, e permanecer suprimido às 9 horas da manhã, enquanto o sangue F em pacientes com síndrome de Cushing pode cair para mais de 50% do valor básico, mas logo "sem fôlego" Fenômeno, o valor sanguíneo F de 9 horas excede 10g / dl, síndrome do ACTH ectópico e pacientes com adenoma adrenal autônomo, no teste de inibição da dexametasona intravenosa não é inibido, até o momento, ainda não É possível identificar pacientes deprimidos leves (ou precoces) com Cushing e obesos (Falk Cushing), e não foi comprovado se o método do teste é mais diagnóstico do que o tradicional, simples e barato teste de supressão de meia dose de 1 mg de dexametasona. Valor

1, inspeção de raio X

(1) Método Sella-in-slice ou método de filme estratificado: Como os tumores hipofisários de pacientes com doença de Cushing são pequenos, os resultados do método de filme simples são em sua maioria negativos, e alguns pacientes apresentam apenas alterações anormais com o método serrano. A sensibilidade é ruim e a precisão não é grande, mas se a sela aumentar, é útil para o diagnóstico de tumor hipofisário.

(2) Método de radiografia adrenal: É útil para a localização de lesões de ocupação do espaço adrenal, mas não consegue identificar hiperplasia nodular e adenoma.

2, exame de TC Porque cada tomografia computadorizada é de cerca de 10mm, a resolução CT é boa para adenomas hipofisários> 10mm de diâmetro, mas para microadenomas hipofisários com diâmetro <10mm, TC pode ser perdida, a taxa positiva pode chegar a 60 %, portanto CT, nenhum tumor hipofisário foi encontrado, e a possibilidade de microadenomas não pode ser descartada.

Para o exame de hiperplasia adrenal e adenoma, a TC tem um grande efeito e boa resolução, porque o diâmetro do adenoma adrenal é freqüentemente> 2cm.

Nota: O exame CT, para injetar contraste, a fim de evitar reação alérgica, geralmente dar 10mg de dexametasona, o exame CT deve ser organizado após uma grande dose de teste de inibição de dexametasona, caso contrário deve ser mais de 7 dias e, em seguida, fazer uma grande dose de terra O teste de supressão de dexametasona.

3, ressonância magnética (MRI) exame da doença de Cushing, ressonância magnética é o método preferido, em comparação com CT pode distinguir melhor hipófise pituitária e estruturas parasagittal (seio cavernoso, pedúnculo hipofisário e quiasma óptico), mas o diâmetro <5mm A resolução do tumor ainda é de apenas 50%.

4, B-ultra-som para hiperplasia adrenal e adenoma é bom, é um exame não invasivo, conveniente, barato, mais preciso, comumente usado com ressonância magnética, tomografia computadorizada para o diagnóstico de localização da síndrome de Cushing.

5, outro

(1) Exame adrenal do colesterol 131I-α-iodado: pode mostrar a localização e a função do adenoma adrenal, o lado do adenoma é concentrado, o lado oposto muitas vezes não é desenvolvido, a imagem não é tão clara quanto a TC.

(2) Medição de ACTH de seio inferior (IPSS): Amostragem de sangue de veia seletiva, teste de ACTH, se o exame bioquímico do paciente é doença de Cushing, e CT e outras varreduras são negativas, este teste pode ser feito.

Diagnóstico e diferenciação da síndrome de Cushing

Diagnóstico

O diagnóstico do cortisol é dividido em três aspectos: o diagnóstico da doença, o diagnóstico da causa e o diagnóstico da localização.

(1) A determinação do diagnóstico de doenças depende principalmente de sinais e sintomas clínicos típicos, como obesidade central, linhas púrpuras, aumento de pêlos, disfunção sexual, fadiga, etc., além de aumento significativo de 17-hidroxicorticosteróides urinários, teste de inibição de dose baixa de dexametasona Não pode ser inibido e sangue 11 hidroxicorticosteróides acima dos níveis normais e perder o ritmo circadiano pode ser diagnosticado como cortisol, casos leves iniciais devem ser diferenciados da obesidade simples.

Teste de dose baixa de dexametasona: tomar dexametasona em dose baixa não afeta a determinação de 17-hidroxiesteróides na urina, mas pode inibir a inibição da secreção hipofisária de ACTH medindo a descarga de 17-hidroxicorticosteróides na urina por 24 horas por 6 dias consecutivos. No 3º ao 4º dia, dexametasona oral 0,75mg foi administrada uma vez a cada 8 horas, e o valor medido diariamente foi marcado nas coordenadas e conectado em uma curva.A proporção de 17-hidroxicorticosteróides na urina foi de 2 dias após a administração de pessoas normais. Reduzido significativamente antes da administração, se é mais da metade do declínio, indica que há inibição significativa, o que é normal, e vice-versa, se a diminuição não for óbvia ou não exceder 50%, é o cortisol.

(B) a causa do diagnóstico é a diferença entre o adenoma adrenal, adenocarcinoma, tumor hipofisário causado por hiperplasia cortical, tumor não hipofisário ou secreção heterogênea de tumor de ACTH causada por hiperplasia cortical.

Outros métodos diagnósticos de imagem são a glândula adrenal normal, parte da glândula pituitária, a glândula adrenal ocupando o lado afetado, a glândula adrenal ocupando a glândula adrenal é normal, e as lesões secretoras de ACTH heterólogo podem ser encontradas.

1. O diagnóstico de raios X da sela O tumor hipofisário pode causar compressão do nervo óptico e hemianopia temporal.O fundo da sela pode ser visto no filme de raio-x da sela.O descolamento da osteoporose na sela, a absorção sacral anterior e posterior e a sela são aumentados. O lamelar ou cT pode mostrar tumores hipofisários menores, que representam cerca de 10% do cortisol em pacientes com hiperplasia adrenal secundária causada por tumores hipofisários.

2, o teste de estimulação do ACTH hiperplasia adrenal ainda tem resposta óbvia à estimulação de ACTH, o método é o mesmo que o teste de dexametasona de baixa dose, mas intravenosa instilou ACTH20u no dia 3 a 4 (adicionar 5% de solução de glicose 500 ~ 1000ml Dentro de 8 horas, quando a hiperplasia adrenal ocorre, a descarga de 17-hidroxicorticosteróides urinários é aumentada em mais de 50% 24 horas após a injeção de ACTH, e a contagem de eosinófilos no sangue é freqüentemente reduzida em 80-90%. Quando a hiperplasia adrenal é acompanhada por pequeno adenoma ou hiperplasia cortical nodular, a resposta e hiperplasia do teste de inibição do ACTH são semelhantes, mas às vezes fracas ou não óbvias.No tumor adrenocortical, o córtex adrenal normal está em estado atrófico, então não pode ser A reação ou reação é fraca, mas o curso da doença é curto, especialmente adenoma pequeno ou câncer cortical de rápido desenvolvimento.Como o córtex adrenal fora do tumor não encolheu, ainda há uma resposta significativa neste teste.O tumor de secreção de ACTH heterólogo é secretado pelo tumor. ACTH, o córtex adrenal tem estado em um estado persistentemente alto de excitação, por isso não responde a este teste.

3. O método do teste de inibição da dose elevada de dexametasona é o mesmo do teste de dose baixa de dexametasona, mas a dexametasona 2 mg a cada 6 horas do 3º ao 4º dia e a descarga urinária de corticosteroides após 24 horas de administração é reduzida antes da administração. Mais de% das reações positivas, secreção heteróloga de ACTH de tumores, adenomas corticais, função de secreção de adenocarcinoma cortical são autonômicas, este teste não pode responder, e hiperplasia cortical pode ser significativamente inibida positiva, córtex Hiperplasia com pequeno adenoma ou hiperplasia nodular Embora o teste de estímulo com ACTH possa ser positivo, a dose alta de dexametasona não pode inibir sua secreção (ou seja, excitação, mas não pode ser inibida), neste momento precisa fazer outros testes para distinguir o córtex O tumor ainda é hiperplasia.

4, a metirapona teste de metirapona (bipiridilpirrolidina, metformina, Su4885) inibe a 11β-hidroxilase e converte a 11-deoxicorticosterona em corticosterona e o 11-desoxicortisol em córtex O processo de álcool é bloqueado, o cortisol plasmático é reduzido e a inibição da retroalimentação é enfraquecida, o que promove a secreção de uma grande quantidade de ACTH na hipófise e o aumento do ACTH plasmático (valor normal é <100pg / ml às 8-10 horas da manhã) e a síntese de 11-desoxicortisol aumenta. - O deoxicortisol está incluído na faixa de medição de 17 hidroxi e 17 corticosteróides cetônicos, assim a descarga de 17 hidroxi e 17 cetona corticosteróides na urina também é aumentada, portanto, o teste pode determinar a capacidade de reserva da secreção pituitária de ACTH. No caso de tumores corticais, uma grande quantidade de cortisol é secretada pelo tumor de forma autônoma, o que inibe a capacidade da hipófise de secretar ACTH, o efeito excitatório da metirapona não pode ser revelado e o cortisol, causado pelo adenoma hipofisário. Na época, a glândula pituitária pode secretar ACTH em grandes quantidades, por isso também é negativa.

5, vasopressina teste de vasopressina tem um efeito semelhante de CRF, pode ser usado para determinar a função de reserva da secreção hipofisária de ACTH, hiperplasia cortical foi positiva (ACTH no sangue e 17-hidroxicorticosteróides urinários aumentados), tumores corticais Reação negativa, a vasopressina pode causar a contração da artéria coronária, de modo que pacientes idosos, coronariopatas não devem ser julgados.

Por exemplo, o ACTH, a metirapona e a vasopressina não respondiam, o que pode ser um carcinoma adrenocortical: quando os três testes foram positivos, houve hiperplasia cortical.

(C) diagnóstico de localização é principalmente a localização de tumores adrenocorticais, a fim de facilitar a ressecção cirúrgica, mas, ao mesmo tempo, o diagnóstico da causa é frequentemente resolvido.

1, radiografia de tórax de raios-X pode excluir câncer de pulmão e metástases pulmonares.

2, pyelography intravenosa para entender a situação dos rins, um tumor adrenal maior pode mover o rim afetado para baixo.

3, a angiografia retroperitoneal devido ao adenoma adrenal geralmente não é muito grande, e pacientes obesos com tecido adiposo maciço retroperitoneal podem frequentemente levar a diagnósticos errôneos, sendo agora raramente utilizados.

4, B ultra-som é conveniente e eficaz, a taxa correta de diagnóstico de localização dos tumores corticais supra-renais pode chegar a mais de 90%.

5. A TC pode localizar corretamente os adenomas adrenais com um diâmetro de 0,5 a 1 cm ou mais.

6, radiomarcado iodado colesterol adrenal digitalização adrenal normal desenvolvimento da glândula é leve e simétrica, algumas pessoas não visualizam, imagem da glândula adrenal bilateral é simétrica, mas concentrada em hiperplasia cortical, adenoma cortical ou adenocarcinoma radioatividade adrenal adenomatosa Concentração, imagem contralateral, imagem do tumor em alguns casos de adenocarcinoma, tumores em alguns casos de adenocarcinoma não são visíveis, pode ser hormônio de secreção de baixa função por unidade de peso de tecido tumoral, menos colesterol por unidade de peso de tecido Este método não é adequado para radioactividade, sendo também aplicável à determinação do tecido adrenal residual após cirurgia, ao transplante de tecido adrenal e à pesquisa de tecido adrenal vago.

7, angiografia adrenal causada por cortisol adrenal cortical tumores são geralmente pequenos, o fornecimento de sangue não é rico, então geralmente não fazem angiografia adrenal e amostras de sangue para medir o cortisol por cateter intravenoso, mas também útil para a artéria adrenal seletiva ou venografia Relatos que mostram adenomas adrenais, adenomas que não podem ser localizados por outros métodos, especialmente adenocarcinoma cortical, podem ser diagnosticados por angiografia adrenal.

Diagnóstico diferencial

A síndrome de Cushing deve ser diferenciada de outras doenças, como obesidade simples, hipertensão, diabetes, síndrome dos ovários policísticos, etc., principalmente diferenciadas da obesidade simples, de acordo com manifestações clínicas e exames laboratoriais podem ser mais claramente diagnosticados, no exterior Recentemente, foi relatada a dose máxima do teste de inibição da dexametasona, ou seja, o valor diagnóstico do método de 32mg foi significativamente melhor que o do 8mg e cortisol livre 24h foi utilizado como índice de detecção, o resultado foi mais sensível e os efeitos colaterais não significativos.

1. Obesidade simples e diabetes tipo 2: pode ter obesidade, pressão alta, metabolismo anormal da glicose, distúrbios menstruais, linhas brancas na pele, etc., o cortisol no sangue e seus metabólitos aumentam, mas pode ser inibido por dexametasona em baixa dosagem, córtex O álcool e o ritmo ACTH são normais.

Em segundo lugar, síndrome de pseudo-Cushing: dano hepático alcoólico, não apenas vários sintomas e níveis hormonais semelhantes a esta doença, e nenhuma resposta a pequenas doses de dexametasona ou resposta reduzida, mas a abstinência pode ser restaurada.

Terceiro, depressão: embora o hormônio aumentado e seus metabólitos não sejam inibidos por pequenas doses de dexametasona, mas sem manifestações clínicas da síndrome de Chushing.

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