Síndrome de resistência ao hormônio tireoidiano

Introdução à síndrome de resistência aos hormônios tireoidianos A síndrome de resistência ao hormônio tireoidiano (síndrome do hormônio tireoidiano, SRTH) também é chamada de síndrome refratária do hormônio tireoidiano ou síndrome da insensibilidade aos hormônios tireoidianos (THIS), relatada por Refetoff em 1967. A doença é mais comum na morbidade familiar. Para casos esporádicos, cerca de um terço, principalmente em crianças e adolescentes, o mais novo é recém-nascido, homens e mulheres podem estar doentes, manifestações clínicas de T4 livre de soro (T4L) e T3 livre (FT3) continuam a aumentar, enquanto O hormônio estimulante da tireoide (TSH) é normal, e os pacientes não têm efeitos sobre drogas, doenças não-tireoidianas e transporte anormal de hormônios tireoidianos. A manifestação mais específica é que a dose super-fisiológica do hormônio tireoidiano do paciente não inibe o TSH elevado de cair para níveis normais, e não há resposta dos tecidos periféricos ao excesso de hormônio tireoidiano. Conhecimento básico A proporção de doença: esta doença é rara, a taxa de incidência é de cerca de 0,001% -0,002% População suscetível: mais comum na morbidade familiar Modo de infecção: não infecciosa Complicações: surdez neurológica

Causas da síndrome de resistência aos hormônios tireoidianos

Causa:

A causa exata do SRTH não é clara, a maioria é devido a mutações no gene do receptor da hormona tiroideia A mutação ou deleção mais comum do nucleótido do gene do receptor da hormona tiroideia faz com que a sequência de aminoácidos do receptor da hormona tiroideia mude, resultando em Alterações na estrutura e função do corpo, resistência ou insensibilidade aos hormônios da tireoide, seguidas por uma diminuição no número de receptores de hormônios tireoidianos, levando a um enfraquecimento dos hormônios tireoidianos e receptores hormonais da tireóide prejudicados, também podem causar SRTH.

Patogênese

O mais comum é o defeito de ligação ao ligante do domínio funcional do tipo de receptor de hormônio tirosina (c-erbAβ) β, o gene está localizado no braço curto do cromossomo 3. Em segundo lugar, a afinidade do receptor de hormônio tireoidiano é reduzida, devido a diferentes graus de resistência, manifestações clínicas são diferentes Qual órgão é sensível ao hormônio tireoidiano, a manifestação clínica desse órgão é sensível, se o coração é menos resistente ao hormônio tireoidiano, o paciente apresenta taquicardia.

A resistência ao hormônio tireoidiano é causada principalmente por defeitos nos receptores nucleares do T3, e os linfoblastos cultivados in vitro também apresentam resistência ao hormônio tireoidiano.Estudos demonstraram que a afinidade do receptor nuclear T3 e T3 nos linfócitos do sangue periférico de pacientes é de apenas 1/10 do grupo controle normal; Os autores demonstram que o valor de Ka dos linfócitos em combinação com o hormônio tireoidiano é normal, mas a capacidade combinada é reduzida, em outros pacientes, os receptores nucleares de linfócitos T3 são normais, mas outros tecidos como pituitária, fígado, rim e coração têm defeitos nos receptores nucleares T3.

Os receptores de hormônios tireoidianos TR-α e TR-β estão localizados nos cromossomos 17 e 3. Estudos de SRTH sistêmicos descobriram que o gene β da região do receptor nuclear de T3 sofre uma mutação pontual, o gene do receptor β do hormônio tireoidiano. Um dos nucleotídeos é substituído por outro nucleotídeo, resultando no aminoácido na posição correspondente no receptor de hormônio da tireoide sendo substituído por outro aminoácido, causando função anormal do receptor, ou excluindo vários pares de bases, ou um único nucleosídeo. Deleção ácida, ou inserção de nucleotídeos, ou várias cópias de base, etc., aparecem mutações pontuais no terminal central e hidroxila do receptor nuclear T3 e região de ligação T3, resultando em diminuição da afinidade de hormônios e receptores, e os pacientes são em sua maioria heterozigotos Ou seja, desde que exista uma mutação pontual no alelo β do receptor nuclear T3, é autossômica dominante e há um pequeno número de pacientes com resistência sistêmica aos hormônios. O gene β do receptor nuclear T3 está amplamente perdido, isto é, no gene do receptor de hormônio tireoidiano. Um código que transforma o códon de aminoácidos em um códon de parada, fazendo com que o receptor de hormônio tireoidiano expresso pare prematuramente o códon, fazendo com que o receptor do hormônio da tireóide perca alguns de seus aminoácidos. A deleção do ácido basal pode ser única ou múltipla e aparece na região receptora de ligação ao DNA e na região de ligação ao T3, e o paciente é homozigoto, ou seja, o gene deve ser deletado simultaneamente com os dois alelos, e o padrão genético é A herança autossômica recessiva, clinicamente caracterizada pela diversidade, pode ser devida à variabilidade de mutações ou deleções gênicas, e não à diversidade do número de receptores, e mutações no gene do receptor alfa do hormônio da tireoide têm sido raramente relatadas.

Mutações no gene do receptor β2 do T3 nuclear também foram encontradas em pacientes com resistência pituitária seletiva, este gene é distribuído apenas na hipófise e em alguns tecidos nervosos, de modo que a clínica apresenta apenas resistência hipofisária, outro motivo é a desiodação do T4 no tecido hipofisário. A desiodase específica do tipo II-5 'do R é defeituosa e exibe resistência ao tecido pituitário.

Não foram encontradas anormalidades nos cromossomos sob o microscópio, e anormalidades ocorreram no nível do DNA molecular.Em geral, a patogênese do SRTH está no nível molecular, que é uma doença típica do receptor.

Existem poucas alterações patológicas nos pacientes com SRTH e, na biópsia muscular de um paciente, observou-se inchaço mitocondrial ao microscópio eletrônico, semelhante ao hipertireoidismo, fibroblastos cutâneos com azul de toluidina e coloração heterocromática moderada a grave. Isso também é causado pela deposição de substância extracelular na pele do edema de hipotireoidismo.Em SRTH, esse desempenho pode ser causado por uma diminuição na ação dos hormônios tireoidianos no tecido da pele.A terapia de hormônio tireoidiano não causa o desaparecimento das células coradas de fibroblastos em pacientes com SRTH. Biópsia ou cirurgia para obter o tecido tireoidiano do paciente, veja o epitélio folicular com vários graus de hiperplasia, variando de tamanho, alguns pacientes com bócio adenomatóide ou bócio tipo glia ou tecido tireoidiano normal.

Prevenção da síndrome de resistência aos hormônios tireoidianos

A doença é autossômica dominante e deve ser educada para mulheres em idade fértil que tenham história familiar, preferencialmente planejamento familiar ou controle de natalidade. Diagnóstico intra-uterino de gestantes que tiveram filhos com doenças cromossômicas e gestantes que apresentam abortamento espontâneo espontâneo e natimorto, atenção à proteção ambiental, fortalecimento da vigilância da proteção ocupacional (vide genética da radiação), aconselhamento genético e promoção ativa da eugenia Fazer um bom trabalho em orientação genética médica para casamento e parto, para evitar e promover partos apropriados à idade e planejamento familiar.

Complicações da síndrome de resistência aos hormônios tireoidianos Complicações, surdez neurológica

Doença refratária hormônio tireoidiano é uma doença hereditária receptor.Não há tratamento específico.Por causa de sua classificação clínica diferente, a resposta ao tratamento é inconsistente.A maioria dos médicos geralmente acreditam que a eficácia do hormônio da tireóide pituitária refratária é melhor e alguns alvos. O tratamento tecidual da doença refratária aos hormônios tireoideanos é mais difícil, e o diagnóstico precoce da síndrome de resistência aos hormônios tireoidianos é mais difícil, portanto a história familiar de recém-nascidos deve ser examinada de forma abrangente, especialmente para pacientes com retardo mental e rouquidão e tamanho corporal anormal. Deve ser notado.

Sintomas da síndrome da resistência aos hormônios da tireoide Sintomas comuns Distensão abdominal Distúrbio intestinal Tremendo no globo ocular Taquicardia de bócio Edema mucoide Hipotireoidismo Menor secreção de glicocorticoide

A doença ocorre principalmente em adolescentes e crianças, a taxa de incidência de homens e mulheres é de 1,2: 1. De acordo com sua patogênese e manifestações clínicas, pode ser dividida em três tipos.

1. doença sistêmica hormônio da tireóide refratária: hipófise e tecido circundante estão envolvidos, este tipo pode ser dividido em tipo normal e compensatório de hipotireoidismo função tireoidiana.

(1) tipo normal compensatório: início na maioria familiar, alguns são esporádicos, o tipo deste tipo é mais leve, pesquisas familiares são na sua maioria não-casados, herança autossômica dominante, pituitária e tecido circundante deste tipo de paciente A resistência ou insensibilidade do hormônio da tireóide é leve, o status da função tireoidiana é compensado por T3 alto, T4, pode manter o estado normal, sem manifestações clínicas de hipertireoidismo, inteligência normal, sem surdez, sem atraso de desenvolvimento cicatricial do tendão ósseo, mas pode ser diferente O grau de bócio e o centro de ossificação atrasaram o desempenho, a concentração do hormônio tireoidiano (T3, T4, FT3, FT4) aumentou, o TSH aumentou ou foi normal, o TSH não é inibido por T3 e T4 altos.

(2) Hipotireoidismo: Este tipo é caracterizado por níveis elevados de hormônio tireoidiano no sangue e manifestações clínicas de hipotireoidismo, principalmente herança autossômica recessiva, que pode ser caracterizada por baixa inteligência, baixo desenvolvimento e pode ter a maturidade óssea. O desempenho, um pouco de cor, ossos estão para trás e podem apresentar anormalidades como pterigopalatina, deformidade da coluna vertebral, peito de frango, face de pássaro, crânio da escápula e quarto metacarpo - alguns pacientes ainda podem ter rouquidão congênita e menos movimento. Anormalidades como atordoamento e nistagmo podem ter bócio, níveis sangüíneos de T3, T4, FT3 e FT4 estão elevados, a secreção de TSH não é inibida por T3, o TSH é aumentado pela TRH e esse tipo de hipotireoidismo e dislexia Há uma diferença no edema mucinoso.

2. Doença refratária à glândula tiróide da glândula pituitária seletiva: Este tipo é caracterizado por envolvimento hipofisário, sem resposta ao hormônio tireoidiano, enquanto o restante dos tecidos periféricos não está cansado, pode responder aos hormônios tireoidianos normais, suas manifestações clínicas são hipertireoidismo, mas TSH O nível também é maior que o normal, e não há secreção hipofisária de tumor de TSH, este tipo pode ser dividido nos 2 tipos seguintes.

(1) Tipo autônomo: De acordo com a reatividade do TSH ao TRH e T3, T4, este tipo de TSH é elevado, o TSH hipofisário não tem resposta óbvia ao TRH, alto nível de T3, o T4 inibe apenas levemente a secreção de TSH, a dexametasona é apenas leve Reduzir a secreção de TSH, os chamados tumores autônomos, mas não hipofisários, pacientes com manifestações clínicas de bócio e hipertireoidismo, mas sem surdez neurológica, osteófitos podem ser retardados, podem também ser baixa estatura, inteligência deficiente, cálculo deficiente e outros ossos Displasia

(2) Tipo parcial: as manifestações clínicas podem ser as mesmas do tipo autônomo, mas não tão óbvias quanto o tipo autonômico, podendo apresentar hipertireoidismo e TSH elevado, e o TSH hipofisário é reativo ao TRH e T3, mas sua reatividade pode ser parcialmente T3. E inibição de T4, este tipo também pode ter cistineuria.

3. Tecido periférico seletivo na doença refratária aos hormônios tireoideanos: Este tipo é caracterizado pelo tecido adjacente não responsivo ou insensível ao hormônio tireoidiano, mas a hipófise não está envolvida, a resposta normal ao hormônio tireoidiano, manifestações clínicas de bócio, nenhuma rouquidão e Alterações nos osteófitos, embora hormônio tireoidiano normal e TSH normal, mas manifestações clínicas de hipotireoidismo, bradicardia, edema, fadiga, inchaço e constipação, etc., pacientes com esse tipo de preparações tireoidianas podem ser aliviados após a dose maior, porque Sua função tireoidiana e nível normal de TSH, portanto, clinicamente, esse tipo de paciente muitas vezes errou ou diagnosticou incorretamente.

As manifestações clínicas da doença são complexas e as condições gerais do exame hospitalar são limitadas ou pouco reconhecidas, por isso o diagnóstico costuma ter atrasos ou erros de diagnóstico e, quando diagnosticado, o bócio do paciente é maioritariamente Io ou IIo, T3 sérico, T4 elevado e manifestações clínicas. Quando a função tireoidiana é normal ou há hipotireoidismo, a possibilidade da doença deve ser considerada, por exemplo, acompanhada por doença familiar, níveis elevados ou normais de TSH, retardo mental, atraso no crescimento do calo, ossos coloridos, rouquidão congênita, Teste de perclorato negativo e TGA e TMA negativo são doenças refratárias aos hormônios tireoidianos mais comuns.

Exame da síndrome de resistência ao hormônio tireoidiano

Em 1986, os receptores nucleares T3 (TRs) foram clonados por métodos de biologia molecular e, desde então, a pesquisa sobre os TRs progrediu rapidamente e a patogênese foi explicada, sendo esta doença relacionada aos defeitos de TRs e suas manifestações de defeitos são diversas. Pode haver dois tipos de TRs na doença.O receptor anormal pode inibir a síntese do complexo nuclear do receptor T3 e do DNA da cromatina.O valor Ta dos linfócitos combinado com o hormônio tireoidiano é normal, mas a capacidade de ligação diminui, sugerindo que os defeitos bioquímicos da família podem ser É uma deficiência da proteína TRs.Alguns pacientes não têm linfócitos ou fibroblastos, TRs anormais, mas não excluem outros tecidos das glândulas-alvo de pacientes com esta doença, como hipófise, fígado, rins, coração, pele e outros defeitos com TRs. É possível que o defeito não esteja no nível do receptor, mas no nível pós-receptor.A pesquisa atual entrou no nível genético, e sua patogênese está relacionada a defeitos moleculares e à natureza da mutação, como a doença sistêmica refratária ao hormônio tireoidiano. A alteração do gene do receptor do paciente aparece no TRβ, e nenhuma anormalidade no gene TRα foi encontrada, indicando que uma única mutação pontual do alelo pode causar a doença. Devido à desregulação multifacetada da expressão gênica dos TRs, ocorre no nível da molécula receptora e é uma doença típica do receptor, portanto, os exames laboratoriais são muito importantes para o diagnóstico desta doença e requerem biologia molecular. Aprenda as condições do laboratório.

1. Radioimunoensaio para detecção da função tiroideia: T3, T4, FT3, FT4, TSH, TBG, teste de estímulo com TRH, etc. T3, T4 pode ser estruturalmente normal e imunologicamente ativo, e seu valor é freqüentemente mais de três vezes normal.

2. O valor de PBI aumentou, a TMB foi normal, o teste de perclorato foi negativo e a taxa de captação de iodo de 131I foi normal ou elevada.

3. LATS negativo no sangue, TGA (-), TMA (-).

4. Anormalidades podem ser encontradas nos testes cromossômicos.

5. DNA, receptor T3 nuclear (TRs), gene TRβ, detecção de TRα, mutação pontual do gene TRβ, substituição de base ocorre no meio e extremidade hidroxi da região de ligação de Tβ, ie exon 6,7,8 Por outro lado, o receptor tem uma afinidade diminuída com T3.Alguns pacientes são hereditários autossômicos recessivos.A análise do gene revelou que o gene TRβ foi deletado em pedaços grandes, e a região receptora de ligação ao DNA e região de ligação T3 apareceram.Os pacientes eram todos homozigotos e apenas um Os membros da família heterozigótica das deleções do alelo TRβ não desenvolvem doença.

6. Exame de osteófitos por raios X: há muitos atrasos no desenvolvimento da epífise, tornozelo de cor pontual e outros osteófitos.

7. Ultrassonografia da tireoide B: para entender o grau de aumento da tireoide, com ou sem nódulos.

8. Outras medições: como determinação da cistina urinária, detecção bioquímica, como a 5'-desiodinase.

Diagnóstico e diferenciação da síndrome de resistência aos hormônios tireoidianos

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial deve excluir doença de Graves, hipertireoidismo nodular com hipertireoidismo, globulinemia tireoideana hereditária e adquirida, síndrome da secreção de TSH do tumor hipofisário, cretinismo ou alguma síndrome de Pendred, etc., outros também devem comprovar Não há transtorno de transformação de T4 para T3, pois alguns pacientes com síndrome doentia de doença não tireoidiana têm uma diminuição na conversão de T4 para T3, que aumenta o TT4 sérico ou o T4L, mas o T3 é baixo, e também há relato de familiaridade. A ligação aumentada da albumina sérica hereditária a T4 leva a um aumento de T4, mas T3 normal Raramente, a produção endógena de anticorpos séricos T4 ou T3 interfere na determinação de T4 ou T3, causando um falso aumento em T4 ou T3.

1. Hipertireoidismo: T3, T4, FT3, FT4, rT3 estão elevados no hipertireoidismo geral, e o TSH está freqüentemente diminuído, enquanto os valores de TSH em pacientes com doença refratária aos hormônios tireoidianos estão significativamente aumentados.

Hipertireoidismo Hipofisário: O hipertireoidismo hipofisário é um hipertireoidismo hipofisário, no qual o TSH é secretado pelos tumores hipofisários e acompanhado de hipertireoidismo clínico, podendo ser inibido por T3 e T4 e não é afetado pelos efeitos excitatórios do TRH. A regulação, principalmente para autorregulação e secreção, tomografia computadorizada (TC) do cérebro e exame esfenoidal por RM pode encontrar tumores hipofisários ou microadenomas, e o hipertireoidismo geral é uma doença autoimune que pode ser diagnosticada diferencialmente.

3. Proteinose hereditária ou adquirida de ligação à tireoide: a proteína de ligação à tireoide possui globulina de ligação à tireoide (TBG), pré-albumina de ligação à tireoide (TBPA) e albumina, cujo TBC é o mais combinado, nível de TBG aumentado e mais T3, T4 aumentou, enquanto os valores de FT3 e FT4 foram normais.

4. Síndrome de bócio - detida (síndrome de Pendred): Esta doença tem três características principais, bócio familiar, surdez neurológica congênita e teste de liberação de perclorato positivo, é uma doença hereditária autossômica recessiva, os principais defeitos É a deficiência e redução da peroxidase na glândula tireóide, resultando em síntese insuficiente de hormônio tireoidiano, bócio compensatório, função tireoidiana pode ser normal, e seu teste 131I pode ter hipertireoidismo moderado, que é diferente do hormônio tireoidiano refratário. Diagnóstico diferencial.

5. cretinismo (pequenas enfermidades): relacionado à deficiência endêmica de bócio e iodo, quanto maior a incidência de bócio endêmico, mais grave a doença, mais a incidência de doenças agonizantes, é uma doença comum, devido a medidas efetivas de prevenção e controle, Atualmente, a taxa de incidência é bastante reduzida, sendo a displasia causada pelo distúrbio de diferenciação do desenvolvimento do sistema nervoso central do cérebro fetal e infantil, causado pelo período embrionário fetal e pela deficiência de iodo pós-natal e hipotireoidismo durante a gravidez. Os sintomas são raros, sem epidemia, etc. podem ser usados ​​para o diagnóstico diferencial.

O diagnóstico diferencial das doenças refratárias aos hormônios tireoidianos e outras doenças depende principalmente de técnicas de biologia molecular, o receptor do hormônio tireoidiano, o receptor e suas anormalidades e defeitos na estrutura genética foram confirmados a partir da biologia molecular, o que prova que é um receptor típico. A doença é a mais importante.

Se os métodos de biologia molecular são usados ​​para provar que o gene receptor da hormona tiroideia tem uma mutação ou a afinidade do receptor da hormona tiroideia diminui, é mais propício para o diagnóstico desta doença.Métodos moleculares biológicos descobriram que a mutação do receptor hormonal da tiróide é benéfica para o diagnóstico pré-natal e aconselhamento familiar, especialmente É uma consulta com membros da família que têm crescimento e / ou retardo mental.

O material deste site destina-se a ser de uso geral de informação e não se destina a constituir aconselhamento médico, diagnóstico provável ou tratamentos recomendados.