Doença de Machado-Joseph

Introdução à doença de Machado-Joseph A doença de Machado-Joseph (DMJ) tem o nome dos dois primeiros sobrenomes (AntoneJoseph e Machado) e é também conhecida como doença dos Açores devido à doença nas Ilhas dos Açores. Doenças degenerativas do sistema nervoso sexualmente degenerativas. A doença de Machado-Joseph é um tipo de ataxia espinocerebelar hereditária (tipo III, SCA3) com ataxia cerebelar, sinal do trato piramidal, tônus ​​muscular anormal e síndrome tônico e outros extrapiramidais, membros Atrofia muscular e distúrbios sensoriais, tendões extraoculares e nistagmo são caracterizados por herança autossômica dominante. A doença foi noticiada pela primeira vez por Nakano (1972), que se pensava ser uma doença hereditária da linhagem sanguínea de Portugal e também encontrada em famílias negras e amarelas nos últimos anos. China relatou pela primeira vez em 1988, por isso é listado separadamente aqui. Conhecimento básico A proporção de doença: a taxa de incidência é de cerca de 0,006% -0,01% Pessoas suscetíveis: não há pessoas especiais Modo de infecção: não infecciosa Complicações: ataxia

Causa da doença de Machado-Joseph

(1) Causas da doença

Estudos anteriores mostraram que o gene da doença de Machado-Joseph (MJD1) está localizado na região do cromossomo 14q32.1, e o terceiro exon do gene próximo à 3ª extremidade é uma repetição instável de CAG (C: citosina; A: adenina) G, guanina), codificando o produto do gene MJD1 ataxin-3, a cadeia de poliglutamina, a função normal da ataxina-3 ainda não está clara, e sua mutação de extensão leva à doença de Machado-Joseph, e seu número de cópias CAG é de 60 84 (o nero de cia CAG normal de 14 a 47), a cadeia de poliglutamina codificada pode ser a base proteica da doen e tem um efeito tico no sistema nervoso.

(dois) patogênese

Estudos mostraram que a ataxina-3 mutante pode ser integrada em células cultivadas e áreas danificadas de pacientes com DMJ, resultando na formação neuronal de inclusões intranucleares neuronais (Nlls), e pode causar a morte de células infectadas.

MJD é uma das pelo menos 8 doenças neurodegenerativas (doença de Huntington, SCA1, etc.) causadas por repetições CAG. O número de repetições CAG está positivamente correlacionado com a gravidade das alterações patológicas. Esta é uma característica importante da doença de Machado-Joseph, mas a formação de NII e neurônios A relação entre desnaturação não é clara.

Wang et al descobriram que a ataxina-3 interage com os homólogos RAD23, HHR23A e HR23B de duas proteínas humanas de reparo de DNA de levedura, e que a ataxina-3 interage com a região semelhante à ubiquitina N-terminal da proteína HHR23, a última para nucleosídeos. O reparo da excisão ácida é extremamente importante, além disso, o HHR23A é complementado pela ataxina-3 para entrar nos corpos de inclusão nuclear formados pela ataxina-3 mutante.Os resultados sugerem que essa interação está relacionada à função normal da ataxina-3, que pode existir na DMJ. Proteína disfuncional do HHR23.

Isica et al e Yasuhiro compararam as repetições CAG de 6 a 12 tecidos de pacientes com Machado-Joseph, e descobriram que há diferenças no número de repetições CAG em diferentes tecidos, ou seja, pacientes com doença de Machado-Joseph apresentam mosaicismo somático (SM), mas A seletividade das lesões não foi encontrada como relacionada à SM. Em 1998, Cancel et al relataram que pode não haver SM em pacientes com doença de Machado-Joseph, e Lima et al consideraram que os haplótipos altamente repetitivos estavam associados à idade de início precoce.

Van Alfen et al relataram que uma família holandesa tinha 2 gerações de 4 pessoas com um número de repetições CAG de 53-54, exceto a mais jovem, que apresentava síndrome das pernas inquietas e axonalismo sensorimotor com contração involuntária das fibras musculares. Polineuropatia, os autores acreditam que o número de repetições CAG está relacionado com a patogênese, e está relacionado à síndrome das pernas inquietas e danos nos nervos periféricos.

Zhou Yongxing analisou as repetições CAG (citosina adenina guanina) na 3ª extremidade da região codificadora de 15 pacientes e 18 pessoas saudáveis ​​de 4 famílias, verificando-se que todos os 15 pacientes tiveram extensão de repetição CAG e o número de repetições foi 72-86. Em comparação com pessoas normais (14-40), a diferença foi significativa.Além disso, a idade de início foi significativamente negativamente correlacionada com o número de repetições CAG.Não houve uma correlação significativa entre os sintomas clínicos e o número de repetições CAG.Análise adicional do número de repetições CAG em cada geração da família Descobriu-se que há instabilidade intergeracional no número de repetições CAG.Esta instabilidade é a base genética molecular do fenômeno da emergência clínica prematura genética.Shao Ziqiang e colaboradores estudaram e compararam CAG de mais de 30 tecidos em 4 pacientes chineses com doença de Machado-Joseph. O número de repetições sugere que não há diferença na expansão de repetição de CAG em vários tecidos de pacientes com doença de Machado-Joseph, mas a repetição de CAG e sua cadeia de poliglutamina codificada desempenham papéis diferentes em neurônios doentes e outras células normais do tecido; A suscetibilidade dos histiócitos aos efeitos patogênicos das repetições CAG e de seus produtos de expressão poliglutamina pode ter um papel importante na doença de Machado-Joseph.

Alterações patológicas: patologicamente, os nervos centrais e periféricos são extensivamente danificados, invasão altamente seletiva da substância negra e do lado interno do globus pallidus, neurônios motores do tronco cerebral e medula espinhal e do núcleo denteado do cerebelo, manifestado como substância negra, núcleo denteado, ponte Núcleo cerebral do tronco cerebral, coluna de Clerke e degeneração de células do corno anterior, proliferação de células gliais leves, um pequeno número pode afetar o córtex cerebral, tálamo, estrutura reticular, núcleo de oliveira inferior e centro do nervo autonômico.

Outra característica da patologia é que as partes afetadas dos neurônios têm inclusões intranucleares.Embora a citotoxicidade dos corpos de inclusão no núcleo seja controversa, os corpos de inclusão nos neurônios tornaram-se as características neuropatológicas das doenças de repetição CAG, envolvendo mais sistemas nervosos. Nesta parte, este marcador patológico nuclear difuso pode aparecer na DMJ, na doença de Huntington, na atrofia da medula espinal e no músculo bola, sugerindo que esta patologia nuclear pode ser uma alteração característica em muitos neurônios na doença de repetição CAG. Há alguma influência na função nuclear.

Yamada et al demonstraram, por imuno-histoquímica, que a poliglutamina prolongava e acumulava um grande número de neurônios no núcleo nuclear.Essas anormalidades nucleares envolvem muitos neurônios no sistema nervoso central e periférico, incluindo patologia convencional prévia. No córtex cerebral, no tálamo e no centro nervoso autônomo, esses novos locais de envolvimento demonstrados pela imuno-histoquímica com poliglutamina podem estar associados a disfunção cortical clínica e neurorradiológica recente e disfunção autonômica.

Fujigasaki e outros estudos mostraram que, em dois casos diferentes, a ataxina-3 é adicionada ao núcleo e participa do processo de formação de inclusão no núcleo.No cérebro normal, a primitiva ataxina-3 está presente no corpo de inclusão nuclear positivo à ubiquitina. Em marines co, sugere-se que ataxin-3 é adicionado nos corpos de inclusão nuclear, mesmo no núcleo das células nervosas da cadeia de poliglutamina sem expansão patológica.No cérebro MJD, anticorpo anti-ataxina-3, anticorpo anti-ubiquitina e Análises imuno-histoquímicas, como o anticorpo monoclonal IC2, identificaram cadeias de poliglutaminas estendidas, e os resultados mostraram que o número e o diâmetro de Nlls reconhecidos por diferentes anticorpos foram diferentes, e o immunoblotting com duplo imunoensaio fluorescente também confirmou a mesma inclusão. Estes resultados in vivo sugerem que a ataxina-3 estendida forma um centro, enquanto a ataxina-3 original entra no núcleo para circundar a porção central e é então ativada pela via da ubiquitina / ATP-dependente.Em ambos os casos, a ataxina -3 pode ser adicionado ao núcleo e formar corpos de inclusão intranucleares, sugerindo que a ataxina-3 pode atuar sob os efeitos neurotóxicos de certos fatores de estresse, como o envelhecimento e as cadeias de poliglutamina que atuam nas células nervosas. Pouco para dentro do núcleo.

Coutinho relata as manifestações patológicas de uma família, além das lesões comuns, centros sensoriais, medial medial e delgado núcleo de feixes e degeneração do núcleo do feixe cuneiforme.

Prevenção da doença de Machado-Joseph

Aconselhamento genético, medidas de prevenção incluem a prevenção de parentes próximos, testes genéticos de portadores e diagnóstico pré-natal e aborto seletivo para prevenir o nascimento de crianças.

Complicações da doença de Machado-Joseph Complicações, ataxia

A doença de Machado-Joseph é um tipo de ataxia espinocerebelar hereditária (tipo III, SCA3), com síndrome extraclinal como ataxia cerebelar, sinal do trato piramidal, tonicidade e tônus ​​muscular anormais, membros Atrofia muscular e distúrbios sensoriais, tendões extra-oculares e nistagmo são característicos.

Machado-Joseph sintomas da doença sintomas comuns nistagmo distúrbio sensorial dano extrapiramidal disartria paralisia ataxia cerebelar fasciculação distúrbio do sono ataxia displasia mioclonia

1. Principais características clínicas

Ataxia cerebelar e vários graus de sinais do trato piramidal, sinais extrapiramidais ou atrofia muscular periférica são as principais características clínicas.

2. Classificação Clínica

As manifestações clínicas dos pacientes com diferentes idades de início foram ligeiramente diferentes, Coutinho classificou a doença em 3 tipos de acordo com as manifestações clínicas: tipo I representou 15%, idade de início, 20 a 30 anos, sinal do trato piramidal, sinal extrapiramidal de dano Paralisia muscular extra-ocular progressiva, pode ter músculos faciais, espasmos musculares linguais e disfunção cerebelar leve e outros sinais, o progresso mais rápido, principalmente morreu na idade de 45 anos, tipo II, também conhecida como doença de Joseph, representando 38%, 30 ～ 50 anos de idade, caracterizada por disfunção cerebelar e sinal do trato piramidal, com ou sem tendão extra-ocular, sem sinais extrapiramidais, sintomas leves, idade de morte de cerca de 60 anos, tipo III também é conhecida como doença de Machado, 47%, a idade de início é posterior, 50-60 anos ou 60 anos, com disfunção cerebelar e neuronepopatia motora (atrofia muscular de extremidade simétrica), com ou sem tendão e cone extraoculares Sinal do corpo, progresso lento, bom prognóstico, nem todos os pacientes podem atender aos 3 tipos acima, e alguns casos são do tipo 3, Jardim et al observaram 62 casos de pacientes com DMJ, encontraram DMJ tipo I e músculo do olho nuclear A paralisia está positivamente correlacionada, a DMJ tipo III está positivamente associada à oftalmoplegia supranuclear O CAG duração média sinais idosos e piramidais e distonia relacionado.

Maruvama et al., Propuseram um novo método de classificação baseado na duração da repetição CAG e pesquisa clínica: tipo A (tipo adolescente): hiperreflexia e distonia, sem propriocepção, tipo C (tipo adulto): declínio do reflexo e propriocepção, não Distonia tipo B (intermediário): tipo misto, entre os dois.

3. Principais sintomas e sinais

Os sintomas clínicos iniciais são em sua maioria ataxia e manifestações precoces incluem palato mole, disartria, nistagmo vertical ou horizontal e dificuldade na abertura palpebral, dificuldade na visão do globo ocular, olhos convexos na fase tardia, especialmente na face. As fibras musculares periorais e linguais tremor e atrofia, contratura dos olhos, alguns pacientes têm hérnia facial ou mole diafragmática e V, VII, IX ~ XII envolvimento muscular inervação cerebral, rigidez muscular, expectoração e sinais patológicos sinal positivo do trato piramidal Também pode haver hipercinesia e distonia, sinais extrapiramidais como mão e pé, tremores musculares das extremidades e atrofia muscular terminal, além de perda de vibração hipotalâmica e 1/3 dos pacientes com escoliose. Pé em forma de arco, baqueteamento e outros sintomas de deformidade óssea.

O distúrbio do movimento ocular desta doença é bastante característico, sendo que a maioria dos casos apresenta espasmo muscular extra-ocular, distúrbio impulsivo dos movimentos oculares e outros movimentos oculares anormais, nistagmo horizontal ou vertical, além de exoftalmia, diplopia, atrofia óptica, degeneração da retina pigmentada, etc. Doença ocular.

Schols e cols. Relataram que 45% dos pacientes têm síndrome das pernas inquietas, e outros pacientes com ataxia cerebelar autossômica dominante são raros.A síndrome das pernas inquietas é uma causa comum, mas não a única, de distúrbios do sono em pacientes com DMJ. Doenças persistentes relacionadas com a idade, a longo prazo e envolvimento do tronco cerebral.

Shimizu analisou as anomalias das anomalias de movimento ocular em 12 casos de uma família de DMJ no Japão. 12 casos tinham paralisia do olho superior, olhar horizontal, obstáculos convergentes, a maioria tinha obstáculos rapidamente varridos, seguiu distúrbios do movimento ocular e olhos abertos. Dificuldades, algumas manifestações de exoftalmia, deficiência visual, sacudidela de onda quadrada, etc, forma de pupila e fotorreação são normais, o autor combinado com as manifestações clínicas desta família, também relatou um caso de autópsia, achados patológicos: cerebelo espinhal Degeneração do feixe, coluna Clarke, corno anterior, núcleo dentado e substantia nigra pars compacta neurônios, neurônios do núcleo do nervo ocular foram significativamente perdidos, o núcleo de Edinger-Westphal foi relativamente preservado, o núcleo troclear esteve ligeiramente envolvido e o núcleo foi relativamente Intacto, neurônios do núcleo vestibular diminuiu, o mesencéfalo volta, incluindo o úmero superior, os neurônios combinados anterior e posterior, desmielinização, gliose, degeneração do feixe longitudinal medial, o autor acredita que o caso de autópsia núcleo oculomotor Perda, enquanto o núcleo de Edinger-Westphal é relativamente preservado, que é um achado patológico característico.

Verificação da doença de Machado-Joseph

A reação em cadeia da polimerase (PCR), a detecção de linfócitos do sangue periférico, líquido amniótico, vilosidades coriônicas, etc., pode mostrar o número de extensões de repetição CAG do gene MJD.

O exame de ressonância nuclear magnética (RNM) cranioencefálica pode ter atrofia do tronco encefálico e do cerebelo, imagens T2 ponderadas mostraram que pacientes com M2D apresentaram sinal alto de 45,2%, enquanto pacientes com atrofia cerebelar esporádica apresentaram sinal alto e o grupo controle não apresentou sinal alto. As características da ressonância magnética dos pacientes com DMJ foram afetadas por eferente cerebelar e aferente, e o lobo frontotemporal e globus pallidus foram atrofiados.

Diagnóstico da doença de Machado-Joseph

Diagnóstico

Os critérios diagnósticos são:

1 herança autossômica dominante.

2 As principais manifestações do sistema nervoso incluem a ataxia cerebelar com sinal do trato piramidal (tipo II), com vários graus de sinais extrapiramidais, como estabilidade da distonia (tipo I), ou atrofia muscular periférica e distúrbios sensoriais. (Tipo III).

3 sinais secundários mas mais específicos, como paralisia muscular extra-ocular progressiva, músculos faciais e tremores musculares linguais e exoftalmia, estes sinais não são necessários, mas ajudam a realizar o exame físico dos membros da família proband, Ajuda no diagnóstico precoce dos pacientes.

A detecção por PCR é útil para o diagnóstico, e Hsieh e cols, utilizaram PCR para detectar o número de repetições CAG estendidas pelo gene MJD, sendo considerado um método diagnóstico simples, confiável e acessível para pacientes, pré-sintomas e nascimento. Pré-diagnóstico.

Diagnóstico diferencial

A atrofia olive-ponsius-cerebelar (OPCA) pode ter uma síndrome ocular semelhante à DMJ, e Shimizu comparou o distúrbio do movimento ocular da síndrome de Shy-Draer (SDS) com 27 casos de OPCA e descobriu que a convergência não é possível, nistagmo horizontal, verticalidade Olhar restrito, falta de inibição visual da fluoroscopia de resposta a água morna, a incidência de OPCA é extremamente baixa, a diferença é estatisticamente significativa, a abertura palpebral é difícil, a exoftalmia e o movimento involuntário do olho são exclusivos da DMJ, portanto, os subcomponentes do movimento ocular Análise, a identificação de MJD e OPCA é benéfica.

A doen pode ser tica e pode tamb ser eficaz para a levodopa, mas, ao mesmo tempo, pode ser identificada disfuno incluindo sinais piramidais e cerebelares, neuropatia perifica e / ou culas do corno anterior.

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