Hemofilia adquirida

Introdução à hemofilia adquirida A hemofilia adquirida (HA) refere-se a uma doença hemorrágica causada pela produção de autoanticorpos específicos que inibem o fator VIII (FVIII) in vivo. Embora muitas vezes haja sangramentos graves com risco de vida, se o diagnóstico estiver correto e o tratamento for oportuno, um efeito efetivo na hemostasia será alcançado. A determinação do regime de tratamento depende da gravidade do sangramento e da natureza do anticorpo. Conhecimento básico A proporção da doença: 0,0001% -0,0003% Pessoas suscetíveis: não há pessoas especiais Modo de infecção: não infecciosa Complicações: cerebral hemo

Hemofilia adquirida

Cerca de 50% dos pacientes com HA são saudáveis ​​e não têm causa, e outros 50% são secundários a outras doenças, sendo as doenças mais comuns associadas à HA as doenças autoimunes, perinatais, tumores malignos e medicamentos. Reações (penicilina e seus derivados) e doenças de pele Nos últimos anos, foi confirmado que a cirurgia pode ser um fator desencadeante da HA.Rizza et al investigaram 240 pacientes com HA admitidos no Centro de Hemofilia de Oxford por 10 anos e descobriram que 98 pacientes tinham doenças relacionadas. Dentre eles, 24 eram tumores malignos, 16 eram doenças reumáticas e 11 pós-parto.Delgado et al estudaram 20 artigos retrospectivos e prospectivos sobre HA coletados pela Medline nos últimos 15 anos, resumindo as características clínicas de 234 pacientes e encontrando tumores relacionados ao tumor. Houve 43 casos (18%), 34 casos (15%) relacionados ao pós-parto, 22 casos (9%) relacionados a doenças autoimunes e 135 casos (58%) com outras razões ou razões pouco claras.

Doença auto-imune (30%):

Os autoanticorpos do FVIII podem ser encontrados em diversas doenças autoimunes: o mecanismo de produção de anticorpos: atividade inflamatória associada a doenças autoimunes sistêmicas faz com que proteínas de resposta de fase aguda sejam apresentadas ao sistema imunológico por células apresentadoras de antígenos, resultando na produção de autoanticorpos. Essa proteína pode explicar parcialmente que os anticorpos do fator de coagulação adquiridos são mais comuns no FVIII do que outros fatores de coagulação.Os títulos de autoanticorpos do FVIII em pacientes com artrite reumatóide são geralmente mais elevados e não são tratados ou tratados apenas com prednisona. Não vai reduzir, a maioria dos pacientes precisa adicionar um agente alquilante para eliminar anticorpos.

A imunidade pós-parto é baixa (15%):

Muitas vezes a primípara, responsável por 2,5% a 14%, se manifesta como sangramento dentro de 1 a 4 meses após o parto, e também relatou sangramento 1 ano após o parto.A maioria dos pacientes possui títulos mais baixos de autoanticorpos, com uma média de 20 unidades de Bethesda ( BU), se o título do anticorpo for menor que 5BU, o anticorpo geralmente desaparecerá por conta própria, não aparecerá mais na gravidez, como título maior que 10BU, o anticorpo pode durar vários anos e hormônio, produtos de gamaglobulina endovenosa, citotóxicos O tratamento medicamentoso é ineficaz.A taxa de mortalidade deste grupo de pacientes é baixa, 0-6 %.O mecanismo do anticorpo pode ser devido a: 1 gravidez faz com que o estado imunológico do corpo mude, e o FVIII do embrião vaza através da placenta para a mãe. Antígenos estranhos fazem com que a mãe produza anticorpos contra FVIII, 2 precursores do surgimento de doenças autoimunes, e 3 estão relacionados a fatores secretados pela placenta.

Tumores malignos (20%):

Cerca de 10%, observados em tumores sólidos ou tumores hematológicos, especialmente doenças linfoproliferativas, incluindo leucemia linfocítica crônica (LLC), eritroleucemia, mielofibrose, linfoma, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica, doença de Castleman, Mecanismo de produção de anticorpos: resposta anormal de células T a antígenos desconhecidos ou interação entre células B e células T leva à disfunção imune.Por exemplo, clones de leucemia de pacientes com LLC ou células B tumorais de pacientes com linfoma baixo produzem anormalidades através de mecanismos desconhecidos. FVIII ou organismos estimulados por antígeno produzem respostas de anticorpos contra FVIII normal, e expansão de subconjuntos de células B de CD5 em pacientes com LLC leva a produção aumentada de anticorpos contra FVIII, e também é possível que células B produzam esses anticorpos, e pacientes com leucemia são clones de leucemia levando a células T. E distúrbios de regulação da função das células NK, essas células, especialmente subconjuntos de células T CD4 desempenham um papel importante no reconhecimento de antígenos estranhos, monitoramento de anticorpos produzidos por células B, essas anormalidades no sistema imunológico podem explicar doenças clonais como eritroleucemia e medula óssea Fibrose, a presença de FVIII na síndrome mielodisplásica A relação entre anticorpos, AH e tumores sólidos ainda é controversa.Alguns autores acreditam que pacientes com tumores sólidos não têm relação causal com anticorpos contra FVIII, pois a terapia imunossupressora pode eliminar anticorpos na maioria dos pacientes, e a remoção cirúrgica de tumores apenas reduz o número de pacientes O desaparecimento de anticorpos e o tratamento de tumores não podem eliminar eficazmente anticorpos.A eficácia da terapia imunossupressora sustenta a hipótese de que os autoanticorpos FVIII são respostas auto-imunes do corpo a tumores, porque em idosos ou pacientes com tumor, vários fatores podem alterar o estado imunológico do corpo. "A ocorrência de doenças autoimunes, a redução da tolerância imunológica leva à proliferação de clones patológicos ou à produção de autoanticorpos. No entanto, alguns autores acreditam que o tratamento de tumores pode eliminar anticorpos, como a persistência de anticorpos, porque o tumor está em estágio avançado ou metastático". O desempenho da síndrome paracinocular também é ineficaz com a imunoterapia.

Drogas (15%):

Por exemplo, a relação entre antibióticos (penicilina, sulfonamidas, cloranfenicol) e anticonvulsivantes (fenitoína) e autoanticorpos de FVIII foi confirmada, geralmente após a reação de hipersensibilidade e desaparecem logo após o término da droga. Autoanticorpos foram relatados em pacientes com LMC após o tratamento com IFN-α, no entanto, os mecanismos fisiopatológicos desses fenômenos não são claros.

Cirurgia (10%):

A causa da produção de autoanticorpos de FVIII por cirurgia pode ser: 1 relacionada a trauma, dano tecidual, 2 disfunção imune com cirurgia, 3 reações a anestésicos ou outras drogas.

Prevenção da hemofilia adquirida

Prevenir o sangramento é mais importante que o tratamento alternativo, incluindo:

(1) Fortalecer as missões, evitar atividades extenuantes e incentivar atividades físicas apropriadas.

(2) Evite o uso de medicamentos antiplaquetários.

(3) Evite injeção intramuscular.

(4) Se a cirurgia for necessária, a falta de fatores de coagulação deve ser complementada antes da cirurgia.

(5) Aqueles que são elegíveis devem suplementar regularmente os fatores de coagulação correspondentes.

(6) A hemofilia é uma contraindicação para muitos procedimentos invasivos, como extração, desgaste ósseo e cirurgia. Evite a operação cega antes de administrar a intervenção de infusão do fator de coagulação.

Prevenção de doenças

Diagnóstico pré-natal após a gravidez pode ser realizado para cuidados pré-natais e pós-natais. Para pacientes com hemofilia, especialmente pacientes do sexo feminino, o teste genético deve ser feito. Para as mulheres que têm histórico familiar, mas não são geneticamente transportadas, elas podem ser entregues com segurança após a gravidez. Para mulheres portadoras, é melhor fazer a identificação de gênero após a gravidez (geralmente dentro de 12-14 semanas) Se o feto é do sexo feminino, você pode fazer parto a termo normal de acordo com seu coração.Se o feto é do sexo masculino, você precisa realizar amniocentese. Extraia o DNA para detectar a gravidade da hemofilia ou tome uma amostra de sangue do cordão umbilical (aproximadamente 16-18 semanas após a gestação) para determinar o grau de deficiência do fator de coagulação e determine se deve realizar um aborto terapêutico baseado em condições reais, especialmente fatores de coagulação fetal. As mulheres grávidas com deficiências devem interromper a gravidez o mais rápido possível.

Complicações da hemofilia adquirida Complicações

A principal superfície da hemofilia é sangramento, complicações causadas por sangramento:

Primeiro, as complicações do sangramento articular: dano articular causado pela artrite hemofílica.

Em segundo lugar, as complicações do sangramento muscular: luz pode ser naturalmente absorvida, pesado não pode absorver irá oprimir os vasos sanguíneos e nervos, causando dormência e atividade.

Em terceiro lugar, as complicações da hemorragia cerebral: semelhante ao acidente vascular cerebral.

Sintomas de hemofilia adquirida Sintomas comuns Disfagia, hemorragia intracraniana, trombose venosa, hematúria

Os pacientes com HA não têm histórico familiar prévio de sangramento, e suas manifestações clínicas variam, sendo que a maioria dos pacientes apresenta hemorragia espontânea súbita, com hematoma de partes moles, hemorragia intramuscular, equimoses subcutâneas extensas, sangramento gastrointestinal e geniturinário. O sangramento grave ou com risco de vida é responsável por mais de 80%, e a taxa de mortalidade é de cerca de 20%. Ao contrário do HA, os pacientes com HA têm menos sangramento nas articulações.

Sangramento desempenho, as manifestações clínicas mais comuns de pacientes com hipertensão arterial são assoreamento, equimose, hematoma muscular, representando 60%, hematêmese, melena, hematúria também é mais comum, hemorragia intramuscular pode levar a síndrome de compartimento, compressão de feixes neurovasculares, sangramento Pacientes com disfagia e sibilância respiratória também podem se apresentar com hemorragia intracraniana.Os pacientes com HA podem ser acompanhados por trombose venosa profunda e anticoagulante lúpico.Alguns pacientes são decorrentes ou após a cirurgia. O sangramento da ferida é diagnosticado e o sangramento iatrogênico é comum, geralmente após intubação intravenosa ou intubação intravesical.

O desempenho de sangramento de mulheres grávidas com autoanticorpos FVIII varia de pessoa para pessoa, geralmente ocorre dentro de 3 meses após o parto, e há sintomas de sangramento apenas 1 ano após o parto, que podem se manifestar como sangramento menor pós-parto ou sangramento, e as medidas gerais de tratamento hemostático são inválidas; Ou manifestado como sangramento vaginal intersticial, com aparência recorrente de hematúria macroscópica, às vezes devido ao atraso do diagnóstico, o sangramento intenso requer a remoção do útero e até mesmo a mortalidade com risco de morte.

Verificação de hemofilia adquirida

1. Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT)

Tempo de protrombina (TP) e testes de função plaquetária Quando o TTPA é prolongado e o TP e a função plaquetária são normais, a presença ou ausência de autoanticorpos deve ser considerada, sendo um teste de rastreamento para autoanticorpos.

2. teste de mistura de plasma

Quando APTT é prolongado, um teste de mistura de plasma deve ser realizado para determinar APTT para determinar a presença de anticorpos.Por exemplo, APTT é prolongado por 5s ou mais para a presença de anticorpos.Quando um fator (FXII, FXI, FIX, FVIII) está faltando na via de coagulação interna, O plasma normal e o plasma do paciente podem ser misturados para corrigir o APTT prolongado, no entanto, quando há anticorpos, o APTT estendido após uma mistura de plasma igual não pode ser corrigido.Para anticorpos de baixo título, plasma de pacientes e plasma normal devem ser usados. Incubar por 1 a 2 h a ° C para aumentar o efeito de autoanticorpos no FVIII (de maneira dependente do tempo e da temperatura), pois altos títulos de autoanticorpos FVIII podem inibir de forma não específica os fatores de coagulação na via de coagulação interna (FIX, FXI, FXII), por isso é necessário diluir em série o plasma do paciente e misturá-lo com plasma normal não diluído.Desde o anticorpo ser diluído, as atividades de FXII, FXI e FIX são normais, enquanto o FVIII: C ainda é inibido.

Teste 3.Bethesda

Uma vez determinada a presença de autoanticorpos, os anticorpos devem ser quantificados para avaliar a gravidade e o risco de sangramento.O método usual é o método de Bethesda, que mede a capacidade de um paciente de inativar o FVIII em plasma normal.A unidade Bethesda é definida como o restante no sistema de teste. A diluição plasmática do paciente com 50% de atividade de FVIII, no entanto, este método carece de sensibilidade, especialmente quando os anticorpos são baixos títulos, além disso, o método de Bethesda é estabelecido para detectar aloanticorpos presentes em pacientes com HA. A detecção de autoanticorpos em pacientes com HA não é um método ideal, entretanto, a quantificação de autoanticorpos por esse método prediz a gravidade do sangramento em pacientes com baixos títulos de autoanticorpos.

4. Teste de Bethesda aprimorado

O plasma do doente é incubado com o plasma humano normal diluído com o tampão para assegurar que o pH do sistema é constante e o plasma humano normal diluído com o tampão é incubado com o plasma FVIII gasto como controlo e o método melhorado melhora a sensibilidade. É especialmente adequado para a detecção de anticorpos de baixo título, sendo recomendado como método preferencial para detecção de anticorpos inibitórios, porém, como no método de Bethesda, este método não detecta anticorpos anti-FVIII não inibitórios e o plasma utilizado no FVIII não é utilizado. Deve haver um anticorpo FVIII, o plasma controle e misturado deve ser a mesma fonte.

5. método ELISA

Revestido com FVIII recombinante, durante a noite a 4 ° C, selado com locais não específicos de gelatina de peixe, adicionado ao plasma diluído do paciente e incubado a 37 ° C, então adicionado IgG de coelho anti-humano marcado com peroxidase de rábano, tetrametildicloridrato Benzidina (TMB) como um substrato cromogênico, terminado por ácido clorídrico, absorvência a 450 nm (A), este método pode detectar todos os anticorpos anti-FVIII, incluindo auto-anticorpos inibidores e não inibitórios e aloanticorpos, que são sensíveis O sexo é 10 vezes maior que o método de Bethesda, entretanto, a fonte de FVIII utilizada como antígeno padrão no teste tem grande influência na sensibilidade da detecção de anticorpos, sendo a maior taxa de detecção quando se utiliza o FVIII recombinante como antígeno. Contendo altos níveis do Fator von Willebrand (FvW), a taxa de detecção é a mais baixa, portanto, o uso clínico de FVIII recombinante como antígeno na detecção de anticorpos contra FVIII.

6. Imunoprecipitação (IP)

O plasma diluído do paciente foi incubado com os fragmentos de cadeia A1, A2, C2 e leve da molécula FVIII marcada com 125I, e então as esferas magnéticas ligadas à proteína G-sefrose foram adicionadas, a radioatividade de ligação foi medida por um contador gama e o resultado foi expresso como uma unidade de imunoprecipitação. / ml, calculado como: 1- (radioatividade combinada / radioatividade total - radioatividade de fundo) × fator de diluição plasmática × 16,7, a sensibilidade e especificidade deste método é igual a ELISA, pode também detectar todos os anticorpos anti-FVIII, incluindo Autoanticorpos inibidores e não-inibitórios e aloanticorpos, clinicamente, quando testados para anticorpos FVIII, os testes Bethesda e ELISA ou IP devem ser realizados simultaneamente.

7.FVIII

O método Fase I do teste C não pode determinar se a redução FVIII: C é causada por autoanticorpos FVIII ou substâncias anticoagulantes lúpicas A segunda regra de fase pode ser identificada porque os níveis de FVIII: C são normais ou até aumentados na presença de substâncias anticoagulantes lúpicas; Identificação com teste ou RVVT diluído.

8. De acordo com a condição, manifestações clínicas, sintomas, sinais, optar por fazer ECG, B-ultra-som, raios-X, tomografia computadorizada, ressonância magnética, bioquímica e outros testes.

Diagnóstico e diagnóstico de hemofilia adquirida

Diagnóstico

Se o paciente não tiver história pregressa ou familiar de sangramento e sangramento súbito, somente o APTT é prolongado, o teste de plasma combinado prova a presença de autoanticorpos, teste Bethesda ou ELISA, imunoprecipitação para quantificação de anticorpos, redução FVIII: C, pode diagnosticar claramente AH.

Diagnóstico diferencial

A HA deve ser diferenciada da hemofilia A, hemofilia B e outras deficiências congênitas do fator de coagulação, outros fatores além do FVIII, como anticorpos adquiridos, exceto para pacientes com deficiência congênita do fator de coagulação, história familiar, desde a infância. Além das características de sangramento nas articulações e outras partes, o diagnóstico diferencial depende principalmente de exames laboratoriais e testes relacionados à atividade dos fatores de coagulação.

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