Idiopatyczne zwłóknienie płuc u osób starszych

Wprowadzenie do idiopatycznego zwłóknienia płuc u osób starszych Idiopatyczne zwłóknienie płuc odnosi się do niewyjaśnionego, ograniczonego do śródmiąższowego zwłóknienia .. W przeszłości stosowano zespół Hammana-Richa, kryptogenne zwłóknienie zapalne stawów (CFA) i inne nazwy chorób. IPF i CFA reprezentują to samo Zapalna choroba przewlekłego rozlanego miąższu płucnego o nieznanej przyczynie. IPF może wystąpić w każdym wieku, ale dotyczy to głównie osób powyżej 50. roku życia. Jest to choroba, która dotyka głównie osoby starsze. Częstość występowania kobiet i mężczyzn jest podobna. Przyczyna badań na przestrzeni lat nie została jednoznacznie stwierdzona. Choroba jest obecnie uważana za chorobę autoimmunologiczną. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: 0,0051% Osoby podatne: osoby starsze Tryb infekcji: niezakaźny Powikłania: krwioplucie samoistna odma opłucnowa rozedma płuc nadciśnienie płucne niewydolność oddechowa encefalopatia płucna

Przyczyna idiopatycznego zwłóknienia płuc u osób starszych

(1) Przyczyny choroby

Jak wspomniano powyżej, istnieje 180 chorób, które powodują zwłóknienie płuc, a tylko 1/3 może zidentyfikować przyczynę, a większość z nich nie zna przyczyny.

(dwa) patogeneza

Niezależnie od tego, czy jest to idiopatyczne, czy okultystyczne, bezpośrednie czynniki chorobotwórcze tej choroby są nadal niejasne, ale ze względu na rodzinę zwłóknienia płuc warto zbadać obecność czynników genetycznych lub wrodzonych czynników podatności, a wirus Niezależnie od tego, czy infekcja lub niektóre leki są związane z patogenezą tej choroby, nadal konieczne jest zbadanie i zbadanie epidemiologii klinicznej, aby było jasne. Ponieważ niektórzy pacjenci mają autoprzeciwciała, na ścianie naczyń włosowatych pęcherzyków płucnych znajdują się kompleksy immunologiczne, które mogą być autoimmunologiczne. Choroba

Patogenezę IPF można podsumować jako główne ogniwa pęcherzyków płucnych, uszkodzenia miąższu płucnego i naprawy (zwłóknienia). Podstawowe badania kliniczne i biologia molekularna w ciągu ostatnich 10 lat pozwoliły lepiej zrozumieć przewlekły proces zapalny tej choroby. .

Alveolitis

Seria badań wykazała, że ​​IgG może działać jako czynnik warunkujący, a także może działać jako część kompleksu immunologicznego na powierzchni makrofagów pęcherzykowych (AM), powodując aktywację AM, a następnie szereg uszkodzeń zapalnych, aktywowaną AM. Może wytwarzać dużą liczbę fibronektyny (FN), FN jest chemokiną monocytów i neutrofili, komórki te od wynaczynienia wewnątrznaczyniowego do zmiany, promują zapalenie pęcherzyków płucnych w czynniku wzrostu pochodzącym z makrofagów pęcherzykowych Połączenie (AMDGF) z aktywowanym płytkowym czynnikiem wzrostu (PDGF) promuje replikację fibroblastów (F6), proliferację i wydzielanie kolagenu, a FN zmniejsza się lub znika w późnym stadium, więc FN wzrasta do wczesnego etapu idiopatycznego zwłóknienia płuc.

Liczba neutrofili (PMN) w płynie z płukania pęcherzyków płucnych (BAL) u pacjentów z IPF była znacznie wyższa niż normalnie. Crystal i wsp. Po raz pierwszy zaproponowali zapalenie pęcherzyków neutrofilowych. Badanie wykazało, że PMN ma funkcję uwalniania wolnego tlenu i silnej proteazy. I ma szkodliwy wpływ na miąższ płucny w patogenezie IPF.

Badanie wykazało również, że pacjenci ze zwiększonym stosunkiem PMN w płynie BAL w IPF byli w większości w zaawansowanym stadium, ale stosunek PMN w płynie BAL nie był zwiększony u pacjentów z wczesną chorobą.

Niektórzy autorzy stwierdzili, że limfocyty mogą być tak wysokie, jak 32% (zwykle około 10%) w płynie BAL u pacjentów z wczesnym IPF i tylko 6% u pacjentów z IPF w późnym przebiegu choroby, podczas gdy 23% w PMN, limfocytoza w BAL Jest ściśle związany ze stanem zapalnym wywołanym naciekaniem limfocytów w przegrodzie pęcherzykowej w próbkach tkanki płucnej, wręcz przeciwnie, jest ujemnie skorelowany ze zwłóknieniem płuc i tworzeniem plastra miodu, dlatego niektórzy autorzy uważają, że agregacja limfocytów może spowodować uszkodzenie płuc przed powstaniem zwłóknienia płuc. Rola organizacji, badania wykazały, że limfocyty T mogą pośredniczyć w cytotoksyczności i bezpośrednio niszczyć miąższ płucny. Niektórzy uczeni sugerują inne wyjaśnienie. Limfocyty mogą również odgrywać działanie przeciw zwłóknieniu w miarę postępu zwłóknienia w płynie BAL. Liczba limfocytów jest zbliżona do normalnej. Uczeni badali 30 przypadków IPF. Limfocyty i PMN w płynie BAL wzrosły. Wyniki pokazały, że 20/30 przypadków wykazało stabilną poprawę indeksu klinicznego, pogorszenie 10/30 przypadków, a 10 przypadków wykazało względnie restrykcyjne płuco. Zmiany funkcjonalne (VC, TLC i DLCO), eozynofile i limfocyty w płynie BAL, a analiza statystyczna indeksu klinicznego wykazała, że ​​podwyższenie limfocytów lub eozynofilia były korzystne Stan kliniczny poprawia się, a rokowanie jest lepsze, ponieważ wzrost eozynofili oznacza wejście w stadium zwłóknienia płuc.

2. Uraz płuc Zapalenie rozlanego miąższu płucnego powoduje rozległe uszkodzenie płuc, które odgrywa ważną rolę w patogenezie IPF. Tlenki toksyczne mogą być obecnie najważniejszymi czynnikami sprawczymi. Aktywowane komórki AM i granulocyty uwalniają więcej niż normalnie 7 ~ 13 razy te wolne rodniki tlenowe są silnymi substancjami uszkadzającymi miąższ płucny, zwłaszcza komórki nabłonkowe; proteoglikan może być kolagenazą pochodzącą z neutrofili, a inne lizozymy mogą również bezpośrednio niszczyć tkankę płucną; czynniki adhezji komórkowej (cząsteczki adhezyjne) Lub rola intergrins, w ostatnich latach, istotny postęp w badaniach biologii komórki, pokazuje, że komórki zapalne (limfocyty i granulocyty) z krążenia krwi do obszaru choroby zapalnej i uszkadzają komórki docelowe, czynniki adhezji odgrywają ważną rolę .

Istnieją również czynniki genetyczne zaangażowane w patogenezę, a od 2 do 4 członków tej samej rodziny ma sporadyczne doniesienia.

W ostatnich latach przeprowadzono badania immunohistochemiczne na tkance płucnej u pacjentów z różnymi przeciwciałami monoklonalnymi i poliklonalnymi. Stwierdzono, że komórki T i ich różne subpopulacje zwiększają się w przegrodzie pęcherzykowej, śródmiąższowej, limfoidalnej i zmianach zwłóknieniowych. CD8 + jest około 1,5 razy większe niż CD4 +, a CD4 + powoduje uszkodzenie tkanki płucnej.

3. Naprawa i zwłóknienie

W tym samym czasie, co uszkodzenie płuc, trwają również złożone procesy naprawy, w tym proliferacja komórek zrębu, zwiększona produkcja składników macierzy, nieprawidłowy metabolizm kolagenu i ciągły rozwój zwłóknienia płuc, kończący się płucem o strukturze plastra miodu.

Metabolizm kolagenu jest nieprawidłowy, kolagen jest najważniejszym składnikiem macierzy płucnej, stanowiąc 60% -65% części niekomórkowej, kolagen w tkance zrębowej IPF stanowi około 70%, całkowita zawartość kolagenu w płucach nie jest oczywista, ale kolagen typu I i III Synteza i degradacja białka typu nie były normalne: zawartość kolagenu typu III wzrastała we wczesnym stadium choroby, a stosunek typu I do typu III wzrastał w miarę postępu choroby.

Zwiększone fibroblasty i zwiększona funkcja. Próbki płuc u pacjentów z IPF wykazują znaczny wzrost liczby fibroblastów, a także funkcja się zmienia. Nieprawidłowa proliferacja fibroblastów w płucach prowadzi do syntezy kolagenu typu I i degradacji kolagenu typu III, który jest kluczowym ogniwem w patogenezie IPF. .

Częstość występowania IPF jest bardzo skomplikowana, a wiele ważnych powiązań nie zostało jeszcze wyjaśnionych. Wciąż potrzeba wielu dogłębnych badań. Jednak pod wpływem stymulacji niektórych trwałych substancji antygenowych limfocyty dopłucne gromadzą produkcję immunoglobulin, w niektórych Pod działaniem cytokin, takich jak interferon α, i kompleksy immunologiczne razem aktywują AM, aktywowane chemotaktyczne leukocyty AM tworzą zapalenie pęcherzyków płucnych, powodując znaczne uszkodzenie tkanki łącznej i nabłonka, komórek śródbłonka i uwalniając czynniki wytwarzające czynnik w AM. Pod wpływem działania fibroblasty są nieprawidłowo namnażane i aktywowane, metabolizm kolagenu jest nieprawidłowy, niektóre składniki hamujące proliferację fibroblastów nie mogą być antagonizowane, F6 (fibroblasty) nadal się replikują, postępuje zwłóknienie, któremu towarzyszy proliferacja komórek mięśni gładkich, zajęcie naczyń płucnych I normalna jednostka funkcji pęcherzyków płucnych jest blokowana, tworząc dużą bliznę i przekształcana w płuco o strukturze plastra miodu.

Patologia: Patologiczne cechy IPF ewoluowały od pęcherzyków płucnych do śródmiąższowego zwłóknienia.

4. Kontrola próbki brutto

Chroniczna objętość płuc zmniejsza się, płuca utraciły normalną strukturę przypominającą gąbkę, objętość płuc staje się mała i twarda jak guma, powierzchnia płuc jest szorstka, a torbiele o różnych rozmiarach wystają z powierzchni płuc, a powierzchnia cięcia jest pokryta szaro-białymi guzkami i ciemnoczerwoną konsolidacją. Można go stopić na duże kawałki, a plaster miodu jest szeroko rozpowszechniony.

5. Badanie mikroskopowe

We wczesnej przestrzeni pęcherzykowej znajdują się białka surowicze i złuszczone komórki nabłonkowe, głównie komórki pęcherzykowe typu II i niewielka liczba jednojądrzastych komórek makrofagów. Ściana pęcherzykowa jest dyfuzyjnie pogrubiona z powodu rozszerzenia naczyń krwionośnych, wysięku i infiltracji komórek i postępuje wraz z chorobą. Składniki komórkowe w jamie pęcherzykowej są stopniowo zmniejszane, wysięk jest zmechanizowany, a duża liczba proliferujących fibroblastów, włókien kolagenowych i komórek mięśni gładkich pojawia się w ścianie pęcherzykowej. Liczba zaawansowanych pęcherzyków płucnych jest znacznie zmniejszona, a przestrzenie pęcherzykowe i oskrzela z nieregularnymi lub resztkowymi szczelinami są blokowane. Rozszerzony, tworząc płuco o strukturze plastra miodu.

Należy jednak zaznaczyć, że w całym płucu zmiany są kropkowane, a zmiany na różnych etapach mogą występować w różnych częściach, a ponadto u około 10% pacjentów z IPF może rozwinąć się rak płuc, co jest warte odnotowania.

Starsi pacjenci z idiopatycznym zapobieganiem zwłóknieniu płuc

Zapobieganie tej chorobie powinno koncentrować się na zapobieganiu i leczeniu wtórnego zwłóknienia płuc o znanej etiologii, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów w chorobach tkanki łącznej, twardzina skóry, zespół Sjogrena, toczeń rumieniowaty układowy itp. Początek, zapobieganie powikłaniom, tj. Zwłóknieniu płuc, zwłóknieniu płuc wywołanym lekami, natychmiastowe wycofanie i odpowiednie leczenie z powodu alergii, rokowanie jest dobre, rokowanie jest złe z powodu cytotoksyczności, ale raz zdiagnozowano jako lek Zwłóknienie płuc należy natychmiast przerwać i leczyć kortykosteroidami. Ze względu na wdychanie pyłu organicznego lub toksycznych gazów może dojść do zwłóknienia płuc. Edukację zdrowotną należy wykonywać u osób wykonujących odpowiednie zawody, należy zapewnić ochronę pracy, aby zminimalizować szkodliwe gazy lub pyły organiczne. Wdychanie, jeśli występują objawy kliniczne, należy przerwać kontakt i zastosować leczenie kortykosteroidami, stan i cień promieni rentgenowskich znacznie się poprawiły.

Starsi pacjenci z idiopatycznymi powikłaniami zwłóknienia płuc Powikłania krwioplucie samoistna odma opłucnowa rozedma płuc nadciśnienie płucne niewydolność oddechowa encefalopatia płucna

Powikłania tej grupy chorób są poważniejsze, w tym zakażenie płuc, krwioplucie, spontaniczna odma opłucnowa, rozedma płuc, nadciśnienie płucne w płucach, przewlekła choroba płuc, niewydolność oddechowa i encefalopatia płucna.

Objawy idiopatycznego zwłóknienia płuc u osób starszych Częste objawy Trudności w oddychaniu, oddychanie w siedzeniu, utrata apetytu, niewydolność oddechowa, suchy kaszel, poród, duszność, ból stawów, niewydolność prawej serca, ropna plwocina

Chociaż IPF można znaleźć we wszystkich grupach wiekowych, ma on średnio ponad 50 lat.

Objaw

Postępujące nasilenie duszności jest najważniejszym objawem, wynoszącym od 84% do 100%. Stopień zaawansowania duszności często różni się w zależności od osoby i ogólnie przechodzi w niewydolność oddechową, wpływając na czynności przez okres dłuższy niż 1–3 lata.

Innym częstym objawem jest drażniący suchy kaszel, często poważniejszy, któremu towarzyszy infekcja płuc, gorączka, kaszel, plwocina itp., Któremu często towarzyszy zmęczenie, lęk przed jedzeniem, utrata masy ciała itp., Czasem ból stawów.

2. Znaki

Symetria klatki piersiowej jest zmniejszona z obu stron, klatka piersiowa jest płaska, przepona jest uniesiona .. Większość pacjentów słyszy ciągłe, wysokie dźwięki popu (głos na rzep), clubbing, wczesny palec u nogi, niedotlenienie i sinicę w późnym stadium. Poprawa niedoboru tlenu za pomocą tlenoterapii nie jest oczywista: pacjent ma cechy komfortu i trudności w oddychaniu podczas siedzenia na boku lub na wznak, co oczywiście różni się od niedotlenienia spowodowanego przewlekłą obturacyjną chorobą płuc.

Ponieważ objawy i objawy IPF nie są charakterystyczne, w diagnostyce tej choroby ważna jest diagnostyka różnicowa innych śródmiąższowych płuc, ale trudniejsze jest szczegółowe badanie historii medycznej, takie jak historia zawodowa, niezależnie od tego, czy zajmuje się podobnymi zawodami, takimi jak Historia narażenia na azbest, historia życia, taka jak historia alergicznego drobiu, prowadząca do historii egzogennych alergicznych pęcherzyków płucnych, takich jak cechy kliniczne choroby, takie jak znacząca duszność, klubowanie, rzepy itp. Oraz obrazowanie, Nieprawidłowości w testach czynnościowych płuc można początkowo zdiagnozować, a badania TBLB i BAL przeprowadza się pod warunkiem choroby i można zdiagnozować większość pacjentów.

Niektórzy uczeni uważają, że diagnozę maksymalnego prawdopodobieństwa można postawić na podstawie następujących czterech elementów:

1 stopniowo pogarszają objawy kliniczne duszności;

Dwukrotne radiogramy klatki piersiowej mają typowe rozproszone cienie płucne IPF, a dodatkowo tomografia komputerowa w wysokiej rozdzielczości potwierdziła, że ​​są bardziej wartościowe;

3 z restrykcyjną dysfunkcją oddechową, szczególnie spadek funkcji rozproszonej jest cenny, jego wartość często spada o 30% do 50%;

4 Nie znaleziono innej przyczyny choroby.

Badanie idiopatycznego zwłóknienia płuc u osób starszych

Badanie hematologiczne: zwiększona szybkość sedymentacji erytrocytów, zwiększona immunoglobulina, brak różnicowego znaczenia, ale badanie różnych wskaźników immunologicznych choroby naczyniowej kolagenu sprzyja jej diagnozie i diagnostyce różnicowej.

1. Zmiany filmu RTG klatki piersiowej

Wczesni pacjenci z IPF mogą wykazywać rozmycie pól podwójnego płuca, takie jak zwiększona gęstość zmielonych zmian szklistych, co sugeruje patologiczną podstawę inwazyjnych zmian pęcherzykowych, pokazując rentgenowskie cechy pęcherzyków płucnych. W miarę postępu choroby w polu płucnym pojawia się liniowa tekstura przypominająca sznur. Tak jak drobna siatka, zwana cieniem siatki, na późnym etapie występują grube linie i gruba siatka. Gdy atrezja pęcherzyków płucnych, kompensacyjna ekspansja oskrzeli do kształtu woreczka, otoczona dużą liczbą włóknistej tkanki łącznej, płuco o strukturze plastra miodu pojawia się na klatce piersiowej.

Większość z nich nie ma śródpiersia, węzłów chłonnych w okolicy kulszowej, a opłucna nie jest atakowana, ale odma płucna często występuje z powodu pęknięcia płuca.

2. TK klatki piersiowej

Ponieważ tomografia komputerowa nie pokrywa się organizacyjnie i ma wysoką rozdzielczość, tomografia komputerowa została również zastosowana w diagnostyce IPF w ostatnich latach, zwłaszcza tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości (HRCT), która jest lepsza od prześwietlenia klatki piersiowej i konwencjonalnej tomografii komputerowej. Nie ma nienormalnych objawów zwłóknienia śródmiąższowego w płucach i pomocne jest przeanalizowanie morfologii, rozmieszczenia i nasilenia zmian. HRCT należy stosować do selektywnego skanowania, ogólnie na 3 poziomach, tj. Poziomie łuku aorty, rozwidleniu tchawicy i 1 cm powyżej grzebienia biodrowego. Poziom może reprezentować zmiany w trzech polach płucnych w celu zmniejszenia dawki promieniowania Badanie HRCT wykazuje nieregularne zmiany liniowe, którym towarzyszą torbielowate małe wnęki powietrzne, które odzwierciedlają stan zapalny, gdy pojawiają się niejednolite wysiękowe pęcherzyki pęcherzykowe. Aktywność zmiany, pogrubienie opłucnej między płatami jest również częstym objawem IPF, ponieważ CT może wyraźnie wykazywać śródpiersie i opłucnę, może stanowić podstawę do diagnostyki różnicowej w przypadku niektórych chorób śródmiąższowych, które są łatwe do zaatakowania. W środkowych guzkach i guzkach siatkowych czasami można zobaczyć duże zmiany o dużej gęstości, które można zobaczyć przez zniekształcenie lub rozszerzenie obrazów oskrzeli zawierających gaz oraz późne pojawienie się płuc o strukturze plastra miodu, które można zobaczyć w pobliżu dużego zwłóknienia. Rozedma płuc, zwiększenie zawartości powietrza wykazały miejscowe filmy płucne nieliczne nieregularne zgrubienia opłucnej, szczególnie płuca wykazała rozkładu znacznie rozproszone.

3. Test czynności płuc

Ogólny rutynowy pomiar funkcji wentylacji można znaleźć w odniesieniu do restrykcyjnej dysfunkcji wentylacji, a pewna niedrożność dróg oddechowych jest pomocna w rozpoznaniu choroby obturacyjnej dróg oddechowych. Badanie funkcji płucnych IPF charakteryzuje się restrykcyjnym zaburzeniem wentylacji.

Diagnoza i diagnostyka różnicowa idiopatycznego zwłóknienia płuc u osób starszych

Diagnoza

Istnieje ponad 130 rodzajów śródmiąższowych chorób płuc, z których większość jest rozproszonym uszkodzeniem płuc. Niektóre choroby są połączone z badaniami klinicznymi, laboratoryjnymi, a cechy rentgenowskie klatki piersiowej są łatwe do zdiagnozowania, takie jak sarkoidoza płuc, ostre egzogenne alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, Krzemicy itp. Jednej trzeciej chorób nie można zdiagnozować na podstawie wielu badań, szczególnie w późnym stadium różnych chorób śródmiąższowych, objawów klinicznych i wyników badań rentgenowskich podobnych do zwłóknienia śródmiąższowego płuc, wymagającego biopsji płuc.

Diagnostyka różnicowa

1. Choroba tkanki łącznej powoduje wtórne zwłóknienie płuc

Takich jak twardzina, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, mieszana choroba tkanki łącznej, zespół Sjogrena itp., Objawy kliniczne wtórnego zwłóknienia śródmiąższowego płuc, prześwietlenie i funkcje płuc oraz całkowite IPF Podobnie różnica polega na tym, że przyczyna jest inna. Po opanowaniu samej choroby tkanki łącznej zwłóknienie przestaje się rozwijać i jest w stabilnym stanie. Wszystkie rodzaje chorób tkanki łącznej mają uszkodzenia różnych narządów poza płucami i wykazują różne pozytywne substancje biochemiczne. Odpowiedź przeciwciał.

2. Okluzyjne zapalenie oskrzelików z organizującym zapaleniem płuc (Boop)

Typowe objawy Boop to podostra duszność, kaszel, gorączka itp. Zapadalność jest powolna, a większość płuc słyszy odgłosy łez. Kilka palców jest rzadkich. Istnieją dwa rodzaje radiogramów klatki piersiowej: jeden jest rozproszonym cieniem siatkowym na podstawie dwóch płuc lub małym guzkowym cieniem śródmiąższowym, i nie ma płuca o strukturze plastra miodu, objętość płuc jest normalna; drugi to wielokrotne niejednolite płuco Cień jest infiltrowany i może być również rozłożony na duże liście. Matowy szklisty cień ma cechy migracji u niektórych pacjentów. Diagnoza wymaga biopsji płuc. Patologicznymi cechami są pęcherzykowa, ziarnista tkanka ziarninowa w przewodach pęcherzykowych i ściana pęcherzykowa Przewlekłe nacieki zapalne, głównie monocyty, mogą mieć włókno od niskiego do umiarkowanego, ale nadal zachowują strukturę pęcherzykową, objawy kliniczne choroby mogą wahać się od łagodnej samoograniczającej się do ciężkiej duszności, a nawet niewydolności oddechowej, cień promieni rentgenowskich od łagodnego Krótkoterminowe zmiany śródmiąższowe w cieniu i płucach, leczenie antybiotykami jest nieskuteczne, kortykosteroidy są idealne.

3. Proteoza pęcherzykowa

Bezgorączkowa proteinoza pęcherzyków płucnych, kliniczny kaszel i stopniowo pogarszająca się duszność, a na koniec śmierć z powodu niewydolności oddechowej, charakteryzująca się kaszlem dużej ilości spienionej plwociny, do setek mililitrów dziennie, oraz biopsję plwociny i płuc.

4. Sarkoidoza płucna

W stadium III sarkoidozy niektórzy pacjenci mogą mieć zwłóknienie płuc, ale objawy kliniczne są łagodne, brak postępującej ciężkiej duszności, brak klubów, dobre rokowanie kliniczne, biopsja włóknista, zdjęcia rentgenowskie mogą pomóc zdiagnozować I diagnostyka różnicowa.

5. Polekowe zwłóknienie płuc

Takie jak leki obniżające ciśnienie krwi, leki przeciwnowotworowe, leki przeciw arytmii mogą prowadzić do zwłóknienia płuc, jego objawy kliniczne są łagodne, zwłóknienie płuc przestaje się rozwijać po odstawieniu leku, ale zwłóknienie płuc wywołane bleomycyną, stan może nadal się pogarszać, Prednizon jest skuteczny i można go nawrócić.

Materiały na tej stronie mają na celu ogólne wykorzystanie informacyjne i nie stanowią porady medycznej, prawdopodobnej diagnozy ani zalecanych metod leczenia.