Familiale hypercholesterolemie

Inleiding tot familiale hypercholesterolemie Familiale hypercholesterolemie (FH) is een autosomaal dominante erfelijke ziekte. De pathogenese van deze ziekte is de afwezigheid of abnormaliteit van LDL-receptoren op het oppervlak van het celmembraan, wat leidt tot een abnormaal LDL-metabolisme in het lichaam, resulterend in plasma totaal cholesterol ( TC) niveaus en lage dichtheid lipoproteïne-cholesterol (LDL-C) niveaus zijn verhoogd. Basiskennis Aandeel ziekte: er is een genetische aanleg, familieleden hebben deze ziekte, de incidentie is ongeveer 0,5% -0,7% Gevoelige mensen: geen specifieke populatie Wijze van infectie: niet-infectieus Complicaties: aneurysma van hart- en vaatziekten

De oorzaak van familiale hypercholesterolemie

(1) Oorzaken van de ziekte

De oorzaak van FH is de natuurlijke mutatie van het LDL-receptorgen. Goldstein en Brown identificeren verschillende soorten genmutaties, waaronder deleties, inserties, onzinmutaties en missense-mutaties. Tot nu toe zijn tientallen LDL-receptorgenmutaties gevonden. Verdeeld in vijf hoofdtypen:

1. Klasse I mutatie

Het wordt gekenmerkt door het feit dat het mutante gen geen meetbare LDL-receptor produceert en er geen LDL-receptor op het celmembraan is.Het is het meest voorkomende type mutatie, goed voor meer dan de helft van de gevonden mutaties, en wordt gedetecteerd door polyklonale of monoklonale anti-LDL-receptor. Er wordt bevestigd dat het LDL-receptorgen van dit soort mutatie nauwelijks of slechts een zeer kleine hoeveelheid LDL-receptorprecursor produceert, dus het mutante LDL-receptorgen is een nul-allel, ook bekend als een no-receptor synthetische mutatie, en wordt genoemd als Receptor-O (RO), de moleculaire basis van klasse I-mutaties kan puntmutaties in het LDL-receptorgen omvatten, wat leidt tot beëindiging vóór de codering voor de receptor; promotormutaties blokkeren de transcriptie van mRNA; introns en exons Mutaties op de kruising veroorzaken abnormale splitsing van mRNA en deletie van DNA van grote fragmenten Onlangs bleek een patiënt met negatieve receptoren een fragment van 5,0 kb te hebben tussen het exon 13 van het LDL-receptorgen en de Alu-sequentie van intron 15. Exon 13 combineert met Alu.

2. Klasse II mutatie

Het wordt gekenmerkt door de rijping en transportstoornis van LDL-receptoren gesynthetiseerd door mutante genen, en de LDL-receptoren op het celmembraan zijn aanzienlijk verminderd, wat ook een algemeen type mutatie is. Het mutante gen kan LDL-receptorprecursoren produceren, waarvan de meeste een normaal molecuulgewicht hebben. Met de naam R-120, bleek uit de analyse dat de verwerkingsmodificatie van deze receptorprecursoren verstoord is. De moleculaire basis van dit type mutatie is niet goed begrepen. Het is bewezen dat deze LDL-receptoren monoklonale antilichamen tegen LDL-receptoren kunnen zijn. Identificatie, die aangeeft dat er geen verandering is in de structuur van deze voorlopers, bestudeerden Scheckman et al. Een gistomzettend enzym vergelijkbaar met een klasse II-mutatie en ontdekten dat dit defect van het enzym hoofdzakelijk wordt veroorzaakt door een enkel aminozuur in de NH2-terminale hydrofobe signaalketen. De verandering, resulterend in de signaalketen, kan niet worden gescheiden van het enzymeiwit, de snelheid van dit enzymeiwit in het Golgi-apparaat is slechts 2% van normaal, het gistzuurfosfatasegen induceert vergelijkbare mutaties in vitro, resulterend in de signaalketen kan niet worden gescheiden van de receptorvoorloper Om in de Golgi-apparaat verwerkingsstoornis te komen, beïnvloedt type II-mutatie voornamelijk de 1e en 2e regio's van de LDL-receptor en de missense-mutatie komt echter vaker voor bij een enkele aminogroep Substituties of deletie van punt DNA of veroorzaken het transportmechanisme van het rijpe LDL receptor gehinderde niet volledig opgehelderd in de cel.

3. Klasse III-mutatie

Het wordt gekenmerkt door het feit dat de LDL-receptor gesynthetiseerd door het mutante gen het celoppervlak kan bereiken, maar zich niet kan binden aan het ligand. Het molecuulgewicht van het mutante LDL-receptorgen is in principe normaal en wordt R-160b- genoemd, en heeft ook R-140b- en -210b-, Type III-mutaties interfereren met de normale binding tussen de receptor en het ligand door het L-receptorgebied 1 te herhalen 2-7 of 2 gebiedherhaling A. Studies hebben aangetoond dat dergelijke mutante LDL-receptorprecursors kunnen worden beschermd door LDL-receptoren. De herkenning van het monoklonale antilichaam door het lichaam is 40 kD kleiner dan dat van de volwassen receptor, wat aangeeft dat het modificatieproces van de receptorvoorloper normaal is, maar de receptorbinding van 125I-LDL overschrijdt niet 15% van normaal, wat suggereert dat de volwassen LDL is aangetast. De moleculaire basis voor de binding van 125I-LDL aan de afwijking kan de aminozuursequentie van het receptorbindende domein zijn Het is bekend dat het LDL-receptorbindende domein zeven herhalingen heeft, die elk homologie hebben, en dus de gecodeerde DNA-sequentie. Het is eenvoudig om de diploïde te verwijderen of een mismatch te vormen, en de structuur van het receptorbindende domein is abnormaal, wat resulteert in een afname in affiniteit met LDL.

4. Klasse IV mutatie

Dergelijke mutaties worden voornamelijk veroorzaakt doordat de volwassen LDL-receptoren het celoppervlak bereiken en niet in de cel kunnen worden gevangen en geïntegreerd.Hoewel de cellen kunnen binden aan LDL, maar er is geen interne migratie, ook bekend als interne migratie-deficiënte mutatie, waarbij het kruis van LDL-receptoren betrokken is. In het membraangebied (regio 4) en het C-terminale staartgebied (regio 5), toonden Lehrman et al. Aan dat een enkele basemutatie in het 17,18 exon van het LDL-receptorgen een naar binnenverschuivingsdefect kan veroorzaken, en recente studies hebben ook ontdekt dat Twee klasse IV mutante FH homozygoten, waarvan het LDL-receptorgen was gemuteerd tot de deletie van respectievelijk 5,0 kb en 7,8 kb tussen het intron 15 en het exon 18 van het 3 'niet-getranslateerde gebied, waardoor Alu-Alu werd gevormd Sequentie-recombinatie, de receptoren voor celsynthese missen het transmembraandomein en het cytoplasmatische domein.De meeste van deze afgeknotte LDL-receptor wordt uitgescheiden in het kweekmedium en slechts een klein deel hecht aan het niet-opgeloste oppervlak van het celoppervlak, hoewel het LDL kan binden. , maar er treedt geen interne verschuiving op.

5.V mutatie

Dit type LDL-receptormutatie vindt plaats in de epilogous groeifactor-voorloperhomoloog, die wordt gekenmerkt door de synthese van LDL-receptoren, binding aan LDL en daaropvolgende interne verschuiving, maar de receptor kan niet worden gerecirculeerd naar het celmembraan. Nadat de defecte LDL-receptor aan LDL bindt en de cel binnengaat, kunnen beide niet worden gescheiden en worden ze tegelijkertijd afgebroken in het lysosoom.

Bovendien rapporteerde Lehrman dat de incidentie van FH in Libanon hoog is.De LDL-receptorgengenstudie van vier FH homozygote patiënten vond dat de genmutatie plaatsvond in het midden van de coderende mutatie in het tweede domein met de Cys-sequentie en de mutatie werd beëindigd. Resultaten LDL-receptor mist O-gekoppelde suikerketen, transmembraandomein en cytoplasmatisch domein, en een totaal van 160 aminozuurresiduen worden verwijderd. Dit mutante LDL-receptorgen wordt "Libanees allel" genoemd.

Onlangs hebben Kajinami et al 35 niet-verwante FH-heterozygote receptorgenen bestudeerd en vervolgens de LDL-receptorgenen van deze twee familieleden geanalyseerd. Alle patiënten met FH vertoonden dezelfde abnormale LDL-receptorgen DNA-fragmenten vanwege hun Beide worden gekweekt in het Tonami-gebied van Japan en deze patiënten worden "FH-Tonami" genoemd.

(twee) pathogenese

Defecten in LDL-receptoren kunnen dubbele afwijkingen in LDL-metabolisme in vivo veroorzaken, d.w.z. LDL-productie neemt toe en afbraak vertraagt.De meest prominente afwijking is dat LDL wordt afgebroken van plasmakatabolisme en intraveneuze injectie van LDL gelabeld met radionuclide in normaal In het menselijk lichaam was de gemiddelde katabolische snelheid van LDL in plasma binnen 24 uur 45%; dezelfde LDL werd intraveneus geïnjecteerd in heterozygote FH-patiënten, de gemiddelde katabolische snelheid van LDL in plasma binnen 24 uur was 28,7%; en de gemiddelde katabolische snelheid van LDL bij homozygote patiënten Bij 17,6% ondersteunen deze resultaten de homozygote FH tot homozygote FH, en als LDL-receptoractiviteit in vivo afneemt, wordt de LDL-klaring uit plasma ook verminderd.

Bij patiënten met FH wordt LDL, naast de vertraging van het LDL-katabolisme in plasma, overmatig in het lichaam aangemaakt.Als de LDL-receptor normaal is, kan sommige IDL direct worden opgenomen door de lever-LDL-receptor voor katabolisme en wordt het andere deel van IDL omgezet. Voor LDL wordt in FH door LDL-receptorfouten het directe katabolisme van IDL geblokkeerd, wat resulteert in meer IDL-conversie naar LDL, dus de productie van LDL bij FH-patiënten is aanzienlijk verhoogd.

Preventie van familiale hypercholesterolemie

1. Op dit moment is er geen goede preventieve maatregel voor deze ziekte.Het is noodzakelijk om het begrip van het preventie- en behandelingspersoneel van de ziekte te versterken en de schade en ernstige gevolgen van de ziekte te begrijpen.

2. Patiënten met deze ziekte moeten het initiatief nemen om een vetarme en koolhydraatarme dieetbehandeling te krijgen en tijdig geschikte lipidenverlagende medicijnen gebruiken om zich aan de behandeling te houden.

3. Patiënten moeten regelmatig hun bloedlipiden controleren om een normaal niveau te handhaven.

4. Actief voorkomen van complicaties.

Familiale hypercholesterolemie complicaties Complicaties coronaire hartziekte aneurysma's

Het aandeel patiënten met coronaire hartziekten is aanzienlijk toegenomen bij deze ziekte, vroeg begin, ernstige graad, slechte prognose; bovendien aorta (aflopende aorta, halsslagader, etc.) uitgebreide atherosclerose; coronaire aneurysma-achtige expansie.

Familiale hypercholesterolemie symptomen veel voorkomende symptomen nodulair atherosclerotisch vaatgeruis gecalcineerde angina

Volgens het aantal I-DL-receptoren zijn er twee soorten: homozygote familiale hypercholesterolemie en heterozygote familiale hypercholesterolemie.

Homozygote familiale hypercholesterolemie is klinisch uiterst zeldzaam, met een snelheid van slechts een miljoen. Vanwege het ontbreken van LDL-receptoren hebben deze patiënten een hoog serum totaal cholesterolniveau kort na de geboorte, meestal tussen 18,1 en 31,1 mmol / L. Gele huidtumoren en gele myomen kunnen in veel delen van het lichaam voorkomen naarmate ze ouder worden. De meeste patiënten hebben ernstige en uitgebreide atherosclerose vóór de leeftijd van 40 jaar. Coronaire, carotis, iliacale, femorale, enz. Worden aangetast en sterven zelfs op de leeftijd van 3 jaar.

Heterozygote familiaire hypercholesterolemie is niet ongewoon in de klinische praktijk. Het aantal LDL-receptoren bij deze patiënten is slechts de helft van het normale aantal, dus het totale serumcholesterolgehalte is aanzienlijk hoger dan dat van normale mensen.Het totale serumcholesterolgehalte van de meeste patiënten kan 9,1 tot 12,9 mmol / l bereiken, vergezeld van de gele huidtumor. En het optreden van myoma van het myocardium. Patiënten hebben vaak voortijdige coronaire hartziekte Mannelijke patiënten hebben meestal coronaire hartziekte symptomen tussen de leeftijd van 40 en 50, terwijl vrouwelijke patiënten ongeveer 10 jaar later zijn dan mannen.

Familiale hypercholesterolemie controleren

1. Plasma-cholesterolconcentratie nam met meer dan 9,1 mmol / L (350 mg / dl) toe, over het algemeen niet geassocieerd met hypertriglyceridemie, maar ongeveer 10% van de FH-patiënten heeft ook hypertriglyceridemie.

2. Bloed LDL-C wordt continu verhoogd.

3. Bepaling van de LDL-receptorfunctie

De methode van celkweek wordt gebruikt om de functie van LDL-receptor te bepalen, wat nuttig is voor de diagnose van FH. De vroegst gerapporteerde methode is om 125 jodium (125I) samen met fibroblasten van patiënten te kweken en vervolgens 125I uit te voeren in combinatie met 125I interne migratie. 125I degradatiebepaling, en vergeleken met normale menselijke fibroblastcontrole, kan FL worden gediagnosticeerd als de LDL-receptoractiviteit lager is dan 25% van normaal.

4. B-type echografiesysteem: het meest gevoelig voor cardiovasculaire veranderingen bij patiënten met FH-onderzoek en follow-up. B-modus echografie kan vaak vinden dat aortawortel sclerose, aortawortel sclerose geleidelijk verslechtert, en aortaklep calcificatie en / of aorta De linker kransslagader is stenotisch.

5. Coronaire angiografie: 15% van hen had coronaire aneurysma-achtige dilatatie (verwijzend naar de beperking of diffuse dilatatie van de kransslagader, die 1,5 tot 2 keer groter was dan de aangrenzende normale kransslagader), terwijl de leeftijd en geslacht gematchte controles Slechts 2,5% van de patiënten (niet-FH-patiënten met coronaire hartziekte) had coronaire aneurysma-achtige dilatatie en tegelijkertijd werd gevonden dat coronaire aneurysma-achtige dilatatie negatief gecorreleerd was met plasma HDL-C-waarden. Daarom werden FH-patiënten beschouwd als vatbaar voor coronaire aneurysma-achtige ziekte.

Diagnose en diagnose van familiale hypercholesterolemie

Diagnostische criteria

1. Diagnosebasis van eenvoudige familiale hypercholesterolemie

(1) De concentratie plasmacholesterol is hoger dan 9,1 mmol / L (350 mg / dl) en er is bijna geen probleem bij het diagnosticeren van FH.

(2) LDL van plasma wordt continu verhoogd en kan na de geboorte worden gedetecteerd.

(3) Als de volgende andere prestaties worden gecombineerd, wordt de diagnose van FH meer ondersteund:

1 De patiënt zelf of zijn eerstegraads familieleden hebben een pees xanthomas.

2 Patiënten met eerstegraads familieleden hebben hypercholesterolemie.

3 Patiënten met familieleden bleken hypercholesterolemie te hebben in de kindertijd.

2. Heterozygote familiale hypercholesterolemie

De plasmaconcentratie cholesterol is 6,5 tot 9,1 mmol / L (250 tot 350 mg / dl), en als een van de andere kenmerken ook aanwezig is, kan de diagnose FH worden gesteld.

Op basis van de familiegeschiedenis van de patiënt, de leeftijd waarop het werd gedetecteerd en de plasmaconcentratie cholesterol, werden de diagnostische criteria voor FH gepresenteerd (tabel 1) met specificiteit en gevoeligheid van respectievelijk 98% en 87%.

Differentiële diagnose

Wat moet worden onderscheiden van FH is multi-gen hypercholesterolemie In het algemeen hebben de typische multi-gen hypercholesterolemie patiënten slechts licht verhoogde plasmacholesterolwaarden, die niet tot uiting komen in de kindertijd en niet gepaard gaan met peesgeel. Tumoren vertonen geen dominante overerving bij eerstegraads familieleden, maar een positieve familiegeschiedenis van coronaire hartziekte met vroege aanvang helpt niet bij de identificatie van beide, omdat zowel FH als polygene hypercholesterolemie kronen met vroege aanvang kunnen hebben. Een positieve familiegeschiedenis van hartaandoeningen, ongeveer 10% van de patiënten met FH heeft ook hypertriglyceridemie, wat moeilijk te onderscheiden is van familiale gemengde hyperlipidemie, tenzij de patiënt andere klinische kenmerken heeft.

Het materiaal op deze site is bedoeld voor algemeen informatief gebruik en is niet bedoeld als medisch advies, waarschijnlijke diagnose of aanbevolen behandelingen.