Ziekte van Fabry

Inleiding tot de ziekte van Fabry De ziekte van Fabry is het vasculaire keratomen syndroom of Andeson-Fabrydisease, of alfa-galactosidase Adeficiency, een multi-orgaan multi-systeem ziekte , waaronder huidlaesies, neurologische aandoeningen, zoals geen zweten, abnormale acral, cardiovasculaire aandoeningen, oculaire laesies, andere zoals bloedarmoede, lymfoïde hyperplasie, hepatosplenomegalie, aseptische necrose van het bot, myopathie en lage Agammaglobulinemie en dergelijke. Basiskennis Het aandeel van de ziekte: 0,001% Gevoelige mensen: geen speciale mensen Wijze van infectie: niet-infectieus Complicaties: diarree, angina pectoris, hartinfarct

Etryologie van de ziekte van Fabry

(1) Oorzaken van de ziekte

De ziekte is een seksueel gekoppelde dominante genetische ziekte en het ziekteverwekkende gen bevindt zich in het middensegment van het X-chromosoom, Xq21 tot Xq24. Daarom is de hemizygote man ernstig ziek, terwijl de heterozygote vrouw verschillende manifestaties heeft en de meeste milde afwijkingen (zoals alleen hoornvliesring) Mutant (als troebel), zelfs asymptomatisch, enkele zo zwaar als mannelijk, deze genmutatie leidt tot het ontbreken van -galactosidase A (een lysosomale hydrolase), waardoor het terminale -galactose-residu niet uit neutrale glycosphingolipiden kan komen ( Neutrale glycosphingolipid) dissocieert op het molecuul, en een dergelijke neutrale glycosphingolipid, voornamelijk ceramide trihexoside, heeft ook minder ceramide serotonine, dat wordt afgezet in verschillende organen van het lichaam. Klinisch gezien hebben patiënten met de ziekte van Fabry met bloedtype type B of AB vaak een vroege aanvang en een ernstige ziekte, omdat de twee bloedgroepen ook twee andere glycosphingolipiden hebben, B en B1 glycosphingolipiden, wanneer -galactoside Wanneer enzym A deficiënt is, kunnen ze ook het alfa-galactose-residu aan het moleculaire uiteinde niet dissociëren.De B- en B1-glycosfingolipiden worden ook samen in orgaanweefsels afgezet, omdat patiënten met B- of AB-bloedgroepen meer hebben dan patiënten met O- of A-bloedgroep. De glycosphingolipide-afzettingen, dus de toestand is zwaar.

(twee) pathogenese

In 1967 verduidelijkten Brady et al. De biochemische defecten van de ziekte.Ze geloofden dat de lysosomale enzym sfingosine triglucosidase activiteitsgebrek leidde tot een afname van de afbraak van neuraminidase, resulterend in een intracellulaire neuroglycosyl galactosidase omhulling. Bij de afzetting van aminoalcohol is een terminaal galactosylresidu gehecht aan het einde van de intracellulaire afzetting. Vanwege de herkenning van dit specifieke enzymtekort, is het nu mogelijk om een man van hemizygoten nauwkeurig te diagnosticeren en heterozygote vrouwelijke dragers te identificeren en Een foetus die wordt aangetast in het paleis.

Het is duidelijk gemaakt dat vasculair keratoomsyndroom een X-gebonden genetische ziekte is. Het defecte gen bevindt zich op de lange arm van het X-chromosoom. De penetratie van het gen is hoog in de hemizygoten. De klinische manifestaties van enzymdeficiëntie zijn zowel familie als familie. Intervariatie, de gehele genomische sequentie van a-galactosidase is ontcijferd, en cD-NA van voldoende lengte kan worden verkregen Verschillende families hebben verschillende moleculaire rangschikkingen, en er zijn exonmutaties, genherrangschikkingen en basenpaar deleties. Getroffen hemizygote mannen vertonen klinische multisysteem-manifestaties en heterozygote vrouwtjes hebben verschillende klinische manifestaties en zijn asymptomatisch, maar bewijs van lipidenopslag kan worden gevonden.

Preventie van de ziekte van Fabry

Er is geen effectieve preventieve maatregel voor deze ziekte. Actieve symptomatische behandeling kan de voortgang van de ziekte effectief beheersen en vroegtijdig nierfalen voorkomen.

Complicaties bij de ziekte van Fabry Complicaties diarree angina pectoris myocardinfarct

Veel voorkomende complicaties zijn gastro-intestinale laesies zoals postprandiaal ongemak, vroege verzadiging, misselijkheid, braken, diarree en buikkrampen, jejunale diverticulum en darmperforatie Niervaatziekte is ingewikkelder dan glomerulaire laesie en kan gecompliceerd zijn door nierinfarct. Anderen, zoals ernstige hartschade, kunnen angina, myocardinfarct en congestief hartfalen en overlijden hebben.

Ziekte van Fabry veelvoorkomende symptomen dementie myocardinfarct nierfalen hypotensie bloeding neiging proteïnurie

1. Nierprestaties

Nierbetrokkenheid omvat voornamelijk hypertensie, hematurie, proteïnurie en vette urine. 50% van de patiënten ontwikkelt oedeem, tubulaire nierinsufficiëntie zoals geconcentreerde verdunning, verzuring en andere obstakels zijn vroege manifestaties van de ziekte, met de voortgang van de ziekte, 30% van de patiënten op 20 40 jaar oud en eindelijk de eindfase van nierfalen ingaan, wanneer het niervolume kleiner wordt, zoals niervaataandoeningen dan glomerulaire laesies, kunnen worden gecompliceerd door nierinfarct, nierziekte is de belangrijkste oorzaak van ziekte-incidentie en overlijden van Fabry, cardiovasculaire ziekte En cerebrovasculaire ziekte is ook een veel voorkomende manifestatie van deze ziekte, nierlaesies manifesteren zich meestal als verborgen milde proteïnurie tussen 20 en 30 jaar oud (0,5 ~ 2,0 g / 24 uur), 30 tot 50 jaar oud ontwikkelen zich vaak tot uremie met hoge bloeddruk, er zijn De patiënt ontwikkelde zich tot een nierziekte in het eindstadium van 10 tot 20 jaar oud. De proteïnurie in het algemene nefropathie-bereik is ongewoon. Bij patiënten zonder proteïnurie is een Maltezer kruis in de urine of een rond vet in de heldere veldmicroscoop te zien onder een polariserende microscoop. Plasm, die de mogelijkheid van lipidenopslagziekte suggereert, zoals de ontdekking van myeline in de urine, kan worden gediagnosticeerd met de ziekte van Fabry, heterozygote (vrouwelijke) en hemizygote (mannelijke) patiënten met urinaire sfingolipiden dan normaal Meer dan 20 tot 80 maal, kan de patiënt milde microscopische hematurie moeten, vanwege de ziekte X-gebonden recessieve wijze van levering, hemizygote nierfalen gemeenschappelijk zijn, terwijl heterozygoten worden ontwikkeld eindstadium nierziekte.

2. Systeemprestaties

(1) huidvasculair keratinoom: is een karakteristieke laesie van deze ziekte, de incidentie is ongeveer 90%, de gemiddelde leeftijd van aanvang is 17 jaar oud, het meest voor de hand liggende scrotum hemangioom, vaak vergezeld van telangiectasie in het gezicht, in het bovenoppervlak van de huid Cluster of druifachtige puntvormige fel rode, paarse of rood-zwarte veneuze vasodilatatie gebied, neiging tot bloeden, druk vervaagt niet, grote uitslag kan overmatige keratinisatie hebben, vasculaire endotheelcellen en gladde spierfactor glycosfingolipide De afzetting wordt verzwakt en vervolgens uitgebreid. Het is alleen zichtbaar bij de geboorte en kan later worden uitgebreid tot 4 mm. Het kan boven het oppervlak worden opgeheven en worden verdeeld in het zogenaamde "zitbadgebied" tussen de navel en de knie (onderste romp, armen, heupen, heupen en perineum) Tegelijkertijd, vaak bilateraal symmetrisch, met de toename van de leeftijd, nam ook het aantal en het gebied van keratinoom toe.

(2) disfunctie van het autonome zenuwstelsel: de manifestaties van het zenuwstelsel zijn vaak de eerste symptomen van deze ziekte, de leeftijd van aanvang is 10 jaar oud, de initiële prestaties kunnen optreden bij kinderen van slechts 5 jaar oud, kunnen vele jaren geleden vóór vasculaire keratinoom verschijnen, dus Het is noodzakelijk voor kinderartsen om dit fenomeen te begrijpen.

De manifestaties van neurologische schade in vasculaire keratomen zijn voornamelijk paroxysmale palmar pijn (Fabrys-crisis) en kruipen van ledematen. De typische manifestaties van sputumpijn en kruipen van ledematen bij patiënten met de ziekte van Fabrys zijn warm en koud, bewegen, Na de bevalling tintelden de handpalmen en voetzolen met tussenpozen, brandende pijn en uitstralend naar de proximale extremiteiten Ernstige periodieke afleveringen duurden enkele minuten tot enkele weken, met 77% van de patiënten met periodieke pijn en 89% met chronische ziekte. 90% van levenslange persistentie, kan ook worden uitgedrukt als Renault-teken, buikpijn, het aantal pijnafleveringen neemt af met de leeftijd, de mate is verminderd, de predisponerende factoren zijn koorts, het weer is warm, inspanning, nervositeit, drinken, ernstige pijn, vaak vergezeld Er zijn vermoeidheid, zwakte, koorts, zweten en erytrocytsedimentatiesnelheid en verkeerd reuma, lichamelijk onderzoek zonder neurologische symptomen.

Bovendien heeft 37% van de patiënten symptomen van schade aan het centrale zenuwstelsel, de leeftijd van aanvang is over het algemeen groter dan 26 jaar oud, gemanifesteerd als een beroerte (24%), dementie, passieve en depressieve sociale interactiestoornis (18%), cerebrospinale vloeistof Het onderzoek is normaal en magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de hersenen kan vroege laesies van witte stof en grijze stof detecteren.

Gestoorde autonome functie kan optreden met minder zweet of geen zweet, samentrekking, vermindering van tranen en sputum, impotentie en orthostatische hypotensie, enz., Ongeveer 69% van de patiënten met gastro-intestinale symptomen, gemanifesteerd als postprandiale buikpijn. Diarree, misselijkheid en braken, vetintolerantie, enz., De meeste patiënten zijn aanzienlijk dun.

(3) oculaire laesies: oculaire symptomen zijn een van de karakteristieke veranderingen van de ziekte van Fabrys. Opaciteit van het hoornvlies kan worden gezien in alle heterozygoten en de meeste hemizygoten. Patiënten kunnen afwijkingen vertonen in de voorste en achterste lens en staar. En retinale vasculaire tortuositeit, dilatatie, hoornvliesopaciteit, cornea vortexafzettingen, hoewel dit geen invloed heeft op het gezichtsvermogen of milde visuele achteruitgang, vooral bij vrouwen, kan 70% tot 80% alleen de oogsymptomen van de ziekte vertonen, wanneer de oogarts De ziekte van Fabry moet worden bedacht wanneer de cornea-degeneratie van de patiënt of lensveranderingen worden gevonden en de patiënt wordt geadviseerd om een genetische test uit te voeren om uit te zoeken of andere familieleden van de patiënt ook de ziekte hebben. Daarom moet de oogarts beginnen met de diagnose van de ziekte van Fabrys. Zeer belangrijke rol.

(4) Hartbeschadiging: Hartbeschadiging is vaak een van de doodsoorzaken bij patiënten met de ziekte van Fabrys, voornamelijk gemanifesteerd als geleidingsstoornissen, cardiomyopathie, coronaire insufficiëntie of occlusie van de kransslagader leidend tot myocardinfarct, hypertensie (renale ischemie leidt tot reninesecretie) Toename), klep en oplopende aorta degeneratieve ziekte (mitralisklep prolaps komt vaker voor), in het algemeen patiënten met de ziekte van Fabrys lysosomaal enzym -galactosidase Een enzymactiviteit is slechts 1% ~ 17 van normale mensen %, als de resterende enzymactiviteit hoog is, kan de patiënt asymptomatisch zijn of alleen hartziekte hebben, en wanneer de ischemische hartziekte optreedt, kan de patiënt sterven aan angina pectoris, myocardinfarct en congestief hartfalen.

(5) Andere systemische organen: naast de bovengenoemde klinische manifestaties kunnen patiënten met vasculair keratoomsyndroom ook progressief sensorineuraal gehoorverlies ervaren (78%); oedeem op het gezicht, verdikking van de lippen, verhoogde misvorming van de lippen en plooien (56) Bovendien kunnen sommige patiënten hemolytische anemie, lymfadenopathie, hepatosplenomegalie, aseptische necrose van het bot, myopathie, longdisfunctie, lage immuunfunctie, verhoogde bloedplaatjesaggregatie en vatbaar voor trombose en embolie hebben.

Onderzoek naar de ziekte van Fabry

1. Urineonderzoek routineonderzoek kan worden gezien hematurie, proteïnurie en faturie, tubulaire nierinsufficiëntie zoals geconcentreerde verdunning, verzuring, urinesedimentatie kan worden gezien in aanwezigheid van lipide-inclusielichamen, ultrastructureel onderzoek gevonden typische inclusielichamen En intacte cellen van vrije myeline, zorgvuldig microscopisch onderzoek van urinesediment, vaak gezien in de schuimachtige epitheelcellen die bifocale lipiden bevatten (deze lipidecel in de vorm van een Maltezer kruis onder een polarisator), heeft implicaties voor deze ziekte.

2. Bloed biochemisch onderzoek van , galactosidase-activiteit in plasma, leukocyten of fibroblasten is aanzienlijk verminderd, het principe is te wijten aan het lysosomale enzym -galactosidase A gehydrolyseerd ceramide tot sfingosine en een Vrije vetzuren, in afwezigheid van dit enzym, de concentratie van glycosfingolipiden in plasma en afzetting in weefsels verhoogd, de concentratie van ceramide in het plasma van hemizygote patiënten verhoogd tot een normale waarde van 3 keer, verhoogd in sommige weefsels. Tot 300 keer.

3. Vruchtwaterpunctie of chorionzakpunctie kan prenatale diagnose helpen door de activiteit van -galactosidase in vruchtwater en villus te detecteren (na 14 weken zwangerschap).

4. Pathologisch onderzoek van de nierbiopsie:

1) Lichtmicroscopisch onderzoek van glomerulaire viscerale epitheelcellen (soms met pariëtale epitheelcellen, endotheelcellen en renale tubulaire epitheelcellen) nam toe, met tal van vacuolen, vacuolen gevuld met lipiden, polarisatoren Zie dubbelgevouwen liposomen, die lijken op het Maltese kruis; focale verdikking van de glomerulaire wand, glomerulaire rondom en interstitiële fibrose.

De glomerulaire veranderingen van deze ziekte zijn het meest significant.De paraffinesectie laat zien dat de glomerulaire viscerale epitheelcellen worden vergroot en de intracellulaire vacuolen worden gevormd.De vacuolen zijn meestal klein en uniform, zodat de cellen honingraatvormig zijn en het cytoplasma bijna onherkenbaar verdwijnt. Betrokkenheid van epitheelcellen is relatief zeldzaam en endotheelcellen en mesangiale cellen kunnen worden gezien met vacuolen. Bij vroege of mildere patiënten kunnen glomeruli vrij zijn van andere afwijkingen. Naarmate de ziekte vordert naar nierfalen, gaat het geleidelijk verder naar de glomerulus. Segmentale of globale sclerose, cellen met vacuolisatie kunnen nog steeds worden gevonden in scleroserende bolletjes, die aanwijzingen bieden voor de diagnose van patiënten met progressieve nierziekte, met vergelijkbare vacuolaire cellen in de tubuli, met distale ingewikkelde tubuli en Henle Het meest voor de hand liggende is dat de proximale ingewikkelde buisjescellen minder worden aangetast. Er zijn veel vacuolaire cellen in de slagaders en kleine slagaders. De endotheelcellen zijn vaak betrokken en de cellen worden uitgebreid tot schuim. De gladde spiercellen in de middelste laag van de bloedvaten hebben vacuolen van verschillende grootte.

Vaste plastic ingebedde weefselsecties behandeld met toluidine of methyleenblauw, kunnen fijne donker gekleurde korrelige insluitsels zien in de overeenkomstige delen van de eerder genoemde intracellulaire insluitingslichamen. Deze techniek heeft een grotere diagnostische waarde. Vooral in volledig of lokaal geharde glomeruli kan deze methode ook worden gebruikt om aangetaste interstitiële cellen te identificeren.

2) Immunofluorescentie immunofluorescentie is vaak negatief en de ontwikkeling van geavanceerde glomeruli, zoals segmentale sclerose, IgM, C3 en C1q kan een segmentale of korrelige verdeling in de vaatwand of mesangium zijn gebied.

3) Elektronenmicroscopie toont aan dat de cellen talrijke ronde of ovale gelaagde lichamen bevatten (deze lichamen worden "zebra-lichamen" of "myeline-lipiden" genoemd), wat zeer betekenisvol is voor de diagnose van deze ziekte.

Bijna alle niercellen van deze ziekte kunnen worden aangetast, en de glomerulaire capillaire epitheelcellen zijn het meest.De typische celachtige lysosomen in de aangetaste cellysaten kunnen worden gezien als een gelaagde abnormale opname van elektronen en dichte eosinofiele laag. Lichaam, vanwege verschillende aspecten van het oppervlak, kan een solaire ring, kruipende villous of zebra-achtige structuur zijn, een verscheidenheid aan celcytoplasma met een verscheidenheid aan morfologisch vergrote lysosomen, uienhuidachtige, laagachtige, dichte vaste bolvormige Of vacuole, dus de lysosomale veranderingen van de ziekte kunnen ook divers zijn, bovendien, epitheelcelvoetprocesfusie, verdikking van het basaalmembraan en andere veranderingen.

Diagnose van de ziekte van Fabry

Diagnostische criteria

Hoewel er veel karakteristieke manifestaties van deze ziekte zijn, is het niet ongewoon dat patiënten langer dan 10 jaar verkeerd worden gediagnosticeerd. Over het algemeen is de leeftijd waarop patiënten met de ziekte van Fabrys beginnen, mannen in de late kindertijd of vroege adolescentie, mannen zijn ziek, vrouwen zijn dragers of milde patiënten, B Type en AB type bloedgroep zijn vroeg en ernstiger, de gemiddelde overlevingsleeftijd van patiënten is 50 jaar oud, vrouwelijke gendragers hebben een langere overlevingsleeftijd, ongeveer 70 jaar oud, en de oorzaak van overlijden is voornamelijk nierfalen of cardiovasculaire en cerebrovasculaire complicaties.

Vanwege het gebrek aan functie of activiteit van het lysosomale enzym -galactosidase A vereist voor het normale katabolisme van ceramide-trihexosiden bij patiënten met de ziekte van Fabry, is er een stoornis in het metabolisme van glycosphingolipiden, wat resulteert in zenuwen tijdens lipidenkatabolisme. Sfingolipiden, voornamelijk ceramide-trihexoside (CTH), worden wijd afgezet in verschillende weefsels van het lichaam, zoals intravasculaire en gladde spiercellen, neuronen van het centrale zenuwstelsel, ganglia van het perifere zenuwstelsel, huid, ogen, Maagdarmkanaal, hart, nier, enz., Dus de klinische symptomen zijn multi-systeemschade, soms gebaseerd op bepaalde systemische symptomen, meestal gebaseerd op klinische manifestaties, kenmerkende tekenen en positieve familiegeschiedenis, biopsieweefsel en gekweekte huidfibroblasten Het is niet moeilijk om de diagnose van -galactosidase-activiteit te bevestigen.Als de klinische manifestatie -galactosidase A-deficiëntie is, kan de concentratie van het enzym in leukocyten geïsoleerd uit perifeer bloed worden gebruikt om de hemizygote patiënt te diagnosticeren. Bijna geen enzymactiviteit, als de enzymactiviteit 6% tot 20% van de normale mensen bereikt, is er geen klinisch symptoom.In heterozygoten ligt het activiteitsniveau van het enzym tussen Tussen normaal en hemizygoot is de bepaling van -galactosidase A-activiteit in leukocyten geen gevoelige methode voor het identificeren van dragers, het is het beste om de concentratie van ceramide galactosidase en trihydroxylaat in urine te bepalen. Prenatale diagnose kan worden uitgevoerd door het niveau van -galactosidase A in gekweekte amniocyten te meten.

Slechts enkele opslagziekten hebben dezelfde nierlaesies en reservoirdistributie als de ziekte van Fabry en de vorming van vacuolaire vorming in glomerulaire tubulaire epitheelcellen is niet-specifiek, maar de ultrastructurele kenmerken van inclusielichamen hebben diagnostische betekenis. Voor mannelijke patiënten met symptomen en symptomen, zoals inclusielichamen en een groot aantal inclusielichamen in de aangetaste cellen, vooral in de epitheelcellen van glomeruli, moet de diagnose worden overwogen.De urinesedimenten bevatten typische inclusielichamen en zijn vrij De intacte cellen van het myeline-lichaam zijn van grote waarde voor diagnose.

Differentiële diagnose

In de vroege stadia van de ziekte of wanneer de symptomen niet typisch zijn, moet het worden onderscheiden van de volgende ziekten:

1. Reumatische reumatische koorts komt vaker voor in de klinische praktijk.Het heeft meestal een geschiedenis van vroege streptokokkeninfectie, anti-"O" toename, subcutane knobbeltjes, artritis en chorea en andere symptomen en tekenen, anti-reumatische behandeling is effectief.

2. Geneesmiddelgeïnduceerde oogbeschadiging Geneesmiddelgeïnduceerde oogbeschadiging heeft een duidelijke geschiedenis van medicatie, zoals chloroquine kan opaciteit van het hoornvlies veroorzaken, vergelijkbaar met de ziekte van Fabrys.

3. Cardio-cerebrale vaatziekte bij jonge mensen met ernstige pijnlijke neuropathie of convulsies, hemiplegie, persoonlijkheid en gedragsveranderingen, met progressieve nier-, cardiovasculaire en cerebrovasculaire disfunctie, moet aan deze ziekte worden gedacht, MRI kan vroeg worden gevonden Hersenbeschadiging.

Bovendien moet aandacht worden besteed aan de differentiatie van ziekten van glomerulonefritis en nierstoornissen veroorzaakt door andere oorzaken.

Het materiaal op deze site is bedoeld voor algemeen informatief gebruik en is niet bedoeld als medisch advies, waarschijnlijke diagnose of aanbevolen behandelingen.