血友病 B

血友病Bの概要 血友病B（HB）は、遺伝パターンと血友病Aに類似した出血性パフォーマンスを伴う遺伝性疾患であり、その病因は第IX因子の欠如です。 基礎知識 病気の割合：0.005％ 感受性のある人：特別な人はいません 感染モード：非感染性 合併症：消化管出血

血友病Bの原因

（1）病気の原因

FIXの欠陥と分子構造異常は、血友病Bの根本的な病態生理学的変化です。

1. FIXの構造と機能：成熟ヒトFIXは、分子量55,000の415アミノ酸残基（ウシFIXの416アミノ酸）からなる単鎖糖タンパク質であり、その約20％は肝細胞で合成される糖です。 FIXは、28アミノ酸のシグナルペプチドと18アミノ酸のプロペプチドを放出するFI​​X分泌の過程で、ビタミンK依存性因子の1つであり、他のビタミンK依存性因子と比較して、そのアミノ酸配列と機能構造は驚くべきものです。 N末端から始まるFIXは、r-カルボキシグルタミン酸領域（G1a領域）、上皮成長因子様領域（EGF領域）、活性化ペプチド領域、触媒領域の4つの機能領域で構成されています。

Gla領域には12のグルタミン酸残基があり、ビタミンKの存在下でカルボキシラーゼはr-カルボキシグルタミン酸として作用し、FIXはカルシウムイオンに結合し、カルシウムブリッジを介してリン脂質表面に機能します。関連。

EGF、EGF1およびEGF2を含む領域は、FXの活性化に重要な役割を果たすと最近考えられており、活性化ペプチド領域には35アミノ酸残基、すなわちアラニン146-アルギニン180ペプチド、FXIaまたはFVIIaおよび組織因子が含まれます複合体の作用下で、FIXはアルギニン145-アラニン146ペプチド結合とアルギニン180-バリン181ペプチド結合の2つの部位で切断され、上記の35アミノ酸酸性ペプチドを放出し、FXaはこれら2つの部位の溶解、結果として生じる活性FIXはFIXaβと呼ばれ、N末端チロシン1-アルギニン145軽鎖とC末端プロリン181-スレオニン415重鎖、軽鎖を形成します重鎖は、システイン132-システイン289のジスルフィド結合によって結合されています。

FIXには別の非生理的活性化経路があります。ラッセルヘビ毒タンパク質は上記の2番目の部位のみを切断し、ペプチドを放出せず、FIXαβと呼ばれる生物活性もあるため、2番目の部位の切断はFIXの活性化に不可欠です。最初の部位の開裂のみが生物学的に不活性であり、触媒領域はFIXaの重鎖と同等であり、典型的なセリンプロテアーゼが持つ触媒トライアドを持ち、FIXの部位ではヒスチジン221、アスパラギン酸269、セリンです。 365では、活性化された第IX因子（FIXα）は、補因子FVIIIa、カルシウムイオン、リン脂質の存在下でFXを活性化します。

2. FIX遺伝子と遺伝子欠損：FIX遺伝子はX染色体（Xq27）の長い腕の端に位置し、遺伝子の長さは34エキソンと7イントロンを含む34 kb、mRNAの長さは2.8 kb、血友病Bの遺伝子欠損FIXタンパク質の構造と機能の変化を引き起こす点突然変異、フレームワークシフト、削除、挿入、その他の異常を含む多くの報告があります。400以上の遺伝的欠陥が血友病Bを引き起こし、FIXのさまざまな機能領域に分布しています。図1は、1996年以前のFIXの各機能領域に既知の異なる突然変異の数を示しています。表2は、FIX遺伝子の既知の突然変異の一部を示し、突然変異の約30％はCを含むCPGジヌクレオチド配列で発生します。 →T、G→A変換は、アルギニン残基の機能障害にしばしば影響する分子であり、意図しない突然変異を形成する停止コドンを生成することもあり、FIX Leidenにつながる5 'プロモーター領域で発生する突然変異に特に関心があります。表現型血友病FIX：CおよびFIX：Agは、出生時または幼児期に非常に低いが、思春期後期に徐々に60％以上に上昇する（表2）現在、一部のプロモーター領域の変異が転写因子を破壊すると考えられている。 FIX遺伝子の転写ダウンをもたらす連鎖 思春期後、アンドロゲンは転写欠陥を克服し、一定レベルのFIXを維持することができます血友病Bは、ウサギの脳トロンボプラスチンの正常なプロトロンビン検査（Prr）とウシ脳トロンボプラスチンの延長によって特徴付けられます。ミスセンス変異は、FIXタンパク質の180、181、182のアミノ酸残基と、活性部位領域に近いいくつかの残基に影響を及ぼし、ウシ脳トロンボプラスチンとの異常な反応を伴うFIXBmバリアントをもたらします。

（2）病因

1.抗第IX因子抗体：因子IX遺伝子の完全な喪失は重度の抗原陰性血友病Bを引き起こし、これにより因子IX補充療法が抗因子IX抗体を産生する可能性がありますが、因子IX遺伝子の完全な喪失によって抗体を完全に説明することは困難です。これは、そのような患者全員がそのような反応を起こすわけではなく、抗第IX因子抗体を有する一部の患者は、抗第IX因子抗体を含む血漿など、すべての遺伝子損失を示さないため、遺伝子検査はまだ陽性であるため、第IX因子とみなすことができるからです遺伝子の欠如は、治療用抗体の形成に取って代わる唯一の要因ではなく、そのメカニズムは解明されていない。

2.交差反応（CRM）：血友病B患者の約3分の1が交差反応性物質陽性（CRM）を示しました。これらの患者では、第IX因子抗体のレベルは正常で、第IX因子の活性はある程度低下しました。機能的に不活性または非機能的な第IX因子分子があり、そのメカニズムは翻訳後タンパク質プロセシング、γ-カルボキシル化、脂質結合、チモーゲン活性化および基質と酵素活性の認識、およびCRMのクラスに影響する変異です患者では、ヒト脳抽出物が血漿第I相プロトロンビン時間として使用され、ウシ脳抽出物が血漿第1相プロトロンビン時間として使用された。これらの血友病患者はBM型と呼ばれた（Mが最初の患者）文字のラストネーム）、メカニズムは、突然変異が因子IXの異常な構造と因子IXの作用の競合的阻害をもたらすことである可能性があります。

3.遺伝子変異：これまでに378点の変異（ミスセンス変異とナンセンス変異を含む）が発見されており、CPGジヌクレオチド配列は変異ホットスポットであり、CPG配列は6これまでに発見されたCPGジヌクレオチドは、20因子IX配列をコードし、突然変異率は元の予想される伝達率の150倍です。 51の単一塩基対置換のグループでは、27症例がCPGジヌクレオチドであり、上記のアルギニン遺伝子型の表現型は第IX因子タンパク質の表面に位置し、タンパク質構造とアルギニン変異を安定化しました。追加のアミノ酸、またはアルギニンの大幅な減少はタンパク質機能に影響を及ぼし、その結果、第IX因子活性が低下します。

4.遺伝子欠失：因子IX Seattle-1は、遺伝子内のエクソン5および6の内因性損失で発生し、尿、因子IXイエメンおよび因子IX Tubingenから除外されて、因子IXタンパク質が36,000の相対分子量に切断されます。エクソン1から3の欠失があり、異なる程度の5 '欠失を引き起こします。因子IXハノーバーにはエクソン4と5がなく、因子IX Strasboargにはエクソン4を含む2.8 kbがあります。削除、つまり、各EGF様領域をエンコードできず、第IX因子正常抗原の30％が依然として重度の血友病Bの表現型を示す可能性があり、第IX因子Seattle-2には1769アデニンヌクレオチドの欠失があり、この欠失が発生フレームシフトでは、翻訳リーディングフレームが変更され、欠失および後続の部分が翻訳されないため、タンパク質が不活性になり、エクソン6および3の接合部の変異により転写されたmRNAの不適切な連鎖が引き起こされますそれが不可能な場合、因子IX抗原は産生されず、因子IXロンドン-8（cys 336→Arg）などの一部のミスセンス変異も因子IX活性の低下を引き起こします。

5.遺伝子挿入：遺伝子挿入は血友病Bを引き起こす可能性があります。例えば、血友病Bエルサルバドルは、エクソン4の近くに6.1 kbの断片を挿入し、第IX因子活性の1％と抗原の6％のみを生じます。イントロン6で発生する2 kbフラグメントの挿入と1 kbフラグメントの欠失は血友病Bシドニーと呼ばれ、末梢血には第IX因子抗原が完全に含まれていません。

血友病Bの予防

1.血友病Aの場合と同様に、重度の症例には外傷性検査と外傷性治療の前に別の治療を行う必要があります。

2.出血の危険性を減らすために、重傷を負ったり、怪我、運動、仕事をしやすい活動は避けてください。

3.遺伝カウンセリング、厳格な婚前検査を確立し、出生前診断を強化して血友病の子供の出生を減らします。

血友病Bの合併症 合併症、消化管出血

最も一般的な併存疾患は、尿路出血、胃腸出血、および粘膜出血の他の領域であり、中枢神経系の出血は致命的な合併症です。

血友病Bの 症状抽出後の出血の一般的な 症状は、出血傾向異常子宮出血血腫形成関節内出血に限定されません

血友病Bの臨床症状は、主に出血と出血に起因する合併症、および代替治療に起因する合併症により、血友病Aの症状と類似しています。水平血友病、慢性血友病性関節疾患および血腫形成に至る反復関節出血は、出血の特徴的な臨床症状であり、外傷後出血、抜歯出血および術後出血が一般的であり、より深刻で、出血を止めるための代替治療が必要です、血液You Bの出血は外傷に関連しており、「自然出血」中の外傷もありますが、外傷は注意を引くのが容易ではありません。

出血の重症度とFIX：Cレベルに応じて、重度（FIX：C <2％）、中度（FIX：C2％〜5％）、軽度（FIX：C 5％〜25％）および無症状に分類できます（FIX：t225％〜45％）、FIXもあります：t25％〜40％は光と無症状タイプに分けられ、FIXに注意を払う必要があります：C測定誤差の変動、分類は臨床症状の重症度と組み合わせる必要があります。血友病Bの1/3を占める重度、中度、軽度

血友病B検査

血友病Aの診断に使用されるスクリーニング検査は血友病Bにも適用され、PTTの延長、正常なPTおよびTT、血清はPTTの延長時間を修正できますが、硫酸バリウム（または水酸化アルミニウムゲル）は血漿吸着を修正できません、Biggs TGTを使用してFIX欠乏症を特定できます。35％を超える少数のFIX：Cレベルは明らかまたは正常ではない場合があります。BiggsTGTは依然として異常である可能性がありますが、FIX：C測定には診断上の重要性があります。 FIX血漿はマトリックス血漿として使用されますFIX：Agの測定には血友病Bのさらなる分類の価値があります。血友病Bの変異体であり、PTは血友病Bのほとんどの場合正常であるが、PTテストのためにウシ脳トロンボプラスチンを伴う変異血友病B Bm PT検査用のウサギ脳由来トロンボプラスチンは、血友病B Bmバリアントを見逃す可能性があります。

状態、臨床症状、症状、兆候に応じて、B超音波、心電図、X線、CT、MRI、血尿、定期的な肝機能および腎機能、生化学検査を選択します。

血友病Bの診断と識別

診断

病歴、家族歴、臨床検査によれば、典型的な症例の診断は困難ではありません。FIX：C測定には診断上の重要性があります。軽度の症例または無症状の症例は、出血、明らかな外傷、しばしば抜去および手術後の異常の歴史がないために見逃されやすいです。出血が診断されます。

鑑別診断

1.まず、血友病Aと区別する必要があります。両方とも同じ遺伝子型と出血症状を示しますが、臨床検査は簡単に特定できます。

2. von Willebrand病やその他の凝固因子欠乏症などのその他の出血性疾患は、臨床的特徴、遺伝子型、および臨床検査に基づいて特定できます。

3.血友病Bは、後天性ビタミンK依存因子とも区別する必要があります。肝疾患、ジクマリン、および抗生物質の長期使用は、ビタミンK欠乏症を引き起こす可能性があります。 FIX欠乏症はまれであり、非血友病で起こる後天性FIX阻害薬は非常にまれです。

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