後天性血友病

後天性血友病の概要 後天性血友病（AH）は、in vivoで第VIII因子（FVIII）を阻害する特定の自己抗体の産生によって引き起こされる出血性疾患を指します。 生命にかかわる重度の出血が頻繁にありますが、診断が正しく治療がタイムリーであれば、効果的な止血効果が達成されます。 治療計画の決定は、出血の重症度と抗体の性質に依存します。 基礎知識 病気の割合：0.0001％-0.0003％ 感受性のある人：特別な人はいません 感染モード：非感染性 合併症：脳血

後天性血友病

AH患者の約50％は健康で原因がなく、別の50％は他の疾患に続発していますAHに関連する最も一般的な疾患は、自己免疫疾患、周産期、悪性腫瘍、薬物です。反応（ペニシリンとその誘導体）と皮膚疾患。近年、手術がAHの引き金になる要因であることが確認されています.Rizzaらは、10年間オックスフォード血友病センターに入院した240人のAH患者を調査し、98人の患者が関連疾患を持っていることを見出しましたそのうち、24人は悪性腫瘍、16人はリウマチ性疾患、11人は分娩後でした。 43症例（18％）、34症例（15％）が産後に関連し、22症例（9％）が自己免疫疾患に関連し、135症例（58％）に他の理由または不明な理由がありました。

自己免疫疾患（30％）：

FVIII自己抗体は、さまざまな自己免疫疾患に見られます抗体産生のメカニズム：全身性自己免疫疾患に関連する炎症活性により、抗原提示細胞によって免疫系に急性期反応タンパク質が提示され、自己抗体が産生されます。このようなタンパク質は、後天性凝固因子抗体が他の凝固因子よりもFVIIIで一般的であることを部分的に説明するかもしれません。関節リウマチ患者のFVIII自己抗体力価は通常高く、プレドニゾン単独で治療または治療されません。ほとんどの患者は、抗体を排除するためにアルキル化剤を追加する必要がありますが、減少しません。

産後の免疫が低い（15％）：

多くの場合、2.5％から14％を占める初産婦は、出産後1か月から4か月以内に出血として現れ、また出産後1年に出血を報告しました。ほとんどの患者は自己抗体価が低く、平均で約20ベセスダ単位（ BU）、抗体価が5BU未満の場合、抗体は一般にそれ自体で消失し、10BUを超える力価など、妊娠中には表示されなくなり、抗体は数年間持続し、ホルモン、静脈内ガンマグロブリン製品、細胞毒性このグループの患者の死亡率は0-6％と低いです。抗体のメカニズムは次のようなものである可能性があります：1妊娠は体の免疫状態を変化させ、胚からのFVIIIは胎盤を介して母親に漏れます。外来抗原により、母親はFVIII抗体を産生し、2つは自己免疫疾患の出現の前駆体であり、3つは胎盤によって分泌される因子に関連しています。

悪性腫瘍（20％）：

約10％、固形腫瘍または血液腫瘍、特に慢性リンパ性白血病（CLL）、赤白血病、骨髄線維症、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、キャッスルマン病などのリンパ増殖性疾患で見られ、抗体産生機構：未知の抗原に対するT細胞の異常な反応またはB細胞とT細胞間の相互作用は、免疫機能不全を引き起こします。例えば、CLL患者の白血病クローンまたは低リンパ腫患者の腫瘍B細胞は、未知の機構を通じて異常を引き起こします。 FVIIIまたは抗原刺激生物は正常なFVIIIに対する抗体応答を生成し、CLL患者におけるCD5のB細胞サブセットの拡大はFVIIIに対する抗体の生成の増加につながります。また、B細胞がこれらの抗体を生成し、白血病患者がT細胞につながる白血病クローンである可能性もあります。そしてNK細胞機能調節障害、これらの細胞、特にCD4 T細胞サブセットは外来抗原の認識に重要な役割を果たし、B細胞により産生される抗体を監視し、免疫系のこれらの異常は赤白血病や骨髄などのクローン病を説明できます線維化、骨髄異形成症候群におけるFVIIIの存在 免疫抑制療法はほとんどの患者で抗体を排除できるため、固形腫瘍の患者はFVIII抗体と因果関係がないと考えている著者もいます。抗体の消失と腫瘍の治療は抗体を効果的に除去することはできません。免疫抑制療法の有効性は、FVIII自己抗体が腫瘍に対する体の自己免疫反応であるという仮説を支持します。自己免疫疾患の発生、免疫寛容の低下は、病理学的クローンの増殖または自己抗体の産生をもたらしますが、一部の著者は、腫瘍が進行期または転移であるため、腫瘍の治療により抗体の持続などの抗体を除去できると考えています傍癌症候群のパフォーマンスも免疫療法では効果がありません。

薬物（15％）：

たとえば、抗生物質（ペニシリン、スルホンアミド、クロラムフェニコール）と抗けいれん薬（フェニトイン）およびFVIII自己抗体との関係が確認されています。通常、これらの抗体は過敏症反応の後に現れ、薬物を停止するとすぐに消えます。 IFN-α投与後のCML患者で自己抗体が報告されましたが、そのような現象の病態生理学的メカニズムは不明です。

手術（10％）：

手術によるFVIII自己抗体産生の原因は、1つが外傷、組織損傷、2つが手術による免疫機能不全、3つが麻酔薬または他の薬物に対する反応に関連している可能性があります。

後天性血友病予防

出血を防ぐことは、以下を含む代替治療よりも重要です。

（1）ミッションを強化し、激しい活動を避け、適切な身体活動を奨励します。

（2）抗血小板薬の使用は避けてください。

（3）筋肉内注射を避けます。

（4）手術が必要な場合は、手術前に凝固因子の不足を補う必要があります。

（5）資格のある人は、対応する凝固因子を定期的に補充する必要があります。

（6）血友病は、抜歯、骨の摩耗、手術などの多くの侵襲的処置の禁忌です。 凝固因子注入介入を行う前に盲検手術を避けてください。

病気の予防

出生前および出生後のケアのために、妊娠後の出生前診断を行うことができます。 血友病患者、特に女性患者の場合、遺伝子検査を行う必要があります。 家族歴はあるが遺伝的に保たれていない女性の場合、妊娠後に安全に出産できます。 女性の保因者の場合、妊娠後（通常12〜14週間以内）に性別を確認するのが最善です。胎児が女性の場合は、心臓に応じて通常の分娩ができます。胎児が男性の場合は、羊水穿刺を行う必要があります。 DNAを抽出して血友病の重症度を検出するか、臍帯血のサンプルを採取して（妊娠後約16-18週間）凝固因子欠乏の程度を判定し、実際の状態、特に胎児凝固因子に基づいて治療中絶を行うかどうかを決定します。欠乏している妊娠中の女性は、できるだけ早く妊娠を終わらせる必要があります。

後天性血友病合併症 合併症

血友病の主な表面は、出血、出血によって引き起こされる合併症です。

第一に、関節出血の合併症：血友病性関節炎による関節損傷。

第二に、筋肉の出血の合併症：光は自然に吸収され、重いものは吸収できず、血管と神経を圧迫し、しびれと活動を引き起こします。

第三に、脳出血の合併症：脳卒中に似ています。

後天性血友病の症状一般的な 症状嚥下障害、頭蓋内出血、静脈血栓症、血尿

AH患者は出血の既往歴や家族歴がなく、その臨床症状はさまざまです。ほとんどの患者は、突然の自然出血、軟部組織血腫、筋肉内出血、広範囲の皮下出血、胃腸および泌尿生殖器出血を呈します。重症または生命にかかわる出血は80％以上を占め、死亡率は約20％ですHAとは異なり、AH患者は関節出血が少ないです。

出血パフォーマンス、AH患者の最も一般的な臨床症状は、シルテーション、斑状出血、筋肉血腫であり、60％を占めます;止血、下血、血尿もより一般的であり、筋肉内出血はコンパートメント症候群、神経血管束の圧迫、出血につながる可能性があります嚥下障害と呼吸喘鳴のある患者も頭蓋内出血を起こすことがあり、AHの患者は深部静脈血栓症とループスアンチコアグラントを伴うことがあります。多くの場合、静脈内挿管または膀胱内挿管後に、創傷出血が診断され、医原性出血がよくみられます。

FVIII自己抗体をもつ妊婦の出血能力は人によって異なり、通常は出産後3か月以内に起こり、出産後1年で出血症状が現れます。これは産後の軽度の出血または出血として現れ、一般的な止血治療法は無効です;または間質性膣出血として現れ、肉眼的血尿の再発を伴うことがあり、時には診断の遅れが原因で、重度の出血には子宮の切除が必要であり、生命にかかわる高い死亡率ですらあります。

後天性血友病チェック

1.活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）

プロトロンビン時間（PT）および血小板機能検査APTTが延長され、PTおよび血小板機能が正常である場合、自己抗体の有無を考慮する必要があります。

2.プラズマ混合試験

APTTのみが延長される場合、血漿混合試験を実施してAPTTを決定し、抗体の存在を決定します。たとえば、抗体の存在についてAPTTは5秒以上延長されます。因子（FXII、FXI、FIX、FVIII）が内部凝固経路にない場合、正常な血漿と患者の血漿を混合して長期のAPTTを補正できますが、抗体がある場合、血漿混合が均等になった後の延長されたAPTTは補正できません。 FVIII自己抗体の力価が高いと、内部凝固経路の凝固因子を非特異的に阻害する可能性があるため（FIX、FXI、 FXII）、したがって、患者の血漿を連続希釈し、希釈していない正常血漿と混合する必要があります。抗体が希釈されているため、FXII、FXI、およびFIXの活性は正常ですが、FVIII：Cは依然として抑制されています。

3.ベセスダテスト

自己抗体の存在が確認されたら、抗体を定量して出血の重症度とリスクを評価する必要があります。通常の方法は、患者の正常な血漿中のFVIIIを不活性化する能力を測定するベセスダ法です。ベセスダユニットは、テストシステムの残りとして定義されます。ただし、FVIII活性が50％の患者の血漿希釈では、特に抗体の力価が低い場合、この方法は感度に欠け、さらに、HA患者に存在する同種抗体を検出するベセスダ法が確立されています。 AH患者の自己抗体の検出は理想的な方法ではありませんが、この方法による自己抗体の定量化は、自己抗体の力価が低い患者の出血の重症度を予測します。

4.ベセスダテストの改善

患者の血漿は、システムのpHが一定になるように、バッファーで希釈された通常のヒト血漿とともにインキュベートされ、バッファーで希釈された通常のヒト血漿は、コントロールとして使用済みFVIII血漿とともにインキュベートされ、改善された方法により感度が向上します。低力価抗体の検出に特に適しているため、阻害抗体の検出に推奨される方法として推奨されますが、ベセスダ法と同様に、この方法は非阻害FVIII抗体を検出できず、FVIIIで使用される血漿は使用されません。 FVIII抗体があるはずです;コントロールと混合血漿は同じソースでなければなりません。

5. ELISA法

組換えFVIIIでコーティングし、4°Cで一晩、魚ゼラチンの非特異的部位で密封し、希釈した患者の血漿に加え、37°C​​でインキュベートし、その後、ホースラディッシュペルオキシダーゼ標識ウサギ抗ヒトIgG、テトラメチルジヒドロクロリドを加えました塩酸で終結した発色基質としてのベンジジン（TMB）、450 nmでの吸光度（A）、この方法は、感受性の阻害性および非阻害性自己抗体および同種抗体を含む、すべての抗FVIII抗体を検出できます性別はベセスダ法の10倍以上ですが、試験で標準抗原として使用されるFVIII源は抗体検出の感度に大きな影響を与えます。組換えFVIIIを抗原、血漿由来FVIII因子として使用した場合の最高検出率。高いレベルのフォンウィルブランド因子（vWF）を含むため、検出率は最も低いため、FVIII抗体の検出における抗原として組換えFVIIIを臨床的に使用します。

6.免疫沈降（IP）

患者の希釈血漿を125 I標識FVIII分子のA1、A2、C2、および軽鎖断片とともにインキュベートし、その後プロテインG-セフロース結合磁気ビーズを添加しました;結合した放射能をガンマカウンターで測定し、結果を免疫沈降ユニットとして表現しました。 1-（放射能/総放射能-バックグラウンド放射能の合計）×血漿希釈係数×16.7、この方法の感度と特異性はELISAと同じで、以下を含むすべての抗FVIII抗体も検出可能臨床的にFVIII抗体について試験する場合、阻害性および非阻害性の自己抗体および同種抗体は、ベセスダおよびELISAまたはIPアッセイを同時に実施する必要があります。

7.FVIII

Cテスト第I相法では、FVIII：C減少がFVIII自己抗体またはループス抗凝固物質によって引き起こされるかどうかを判断できません。FVIII：Cレベルはループス抗凝固物質の存在下で正常またはさらに増加するため、第2フェーズルールを特定できます。テストまたは希釈RVVTによる識別。

8.症状、臨床症状、症状、兆候に応じて、ECG、B超音波、X線、CT、MRI、生化学、その他の検査を行うことを選択します。

後天性血友病の診断と診断

診断

患者に出血または突然の出血の既往歴または家族歴がない場合、APTTのみが延長され、血漿混合検査により自己抗体の存在、ベセスダ検査またはELISA、抗体定量のための免疫沈降、FVIII：C低下がAHを明確に診断できます。

鑑別診断

AHは、血友病A、血友病B、および他の先天性凝固因子欠乏症、後天性凝固因子欠乏症、家族歴を有する小児を除く、後天性抗体などのFVIII以外の因子と区別する必要があります関節およびその他の部位の出血の特徴に加えて、鑑別診断は主に臨床検査および関連する凝固因子活性検査に依存します。

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