表皮水疱症

水疱性表皮放出の概要 「表皮水疱症」（EB）は、機械的損傷を受けやすい皮膚および粘膜のグループを記述するためにその後使用される、瘢痕のない水疱性皮膚疾患を描写するために、19世紀後半にKoebnerによって最初に提案されました。水疱、皮膚の基底膜領域に侵入する典型的な疾患のグループ、および内臓の形成を特徴とする多遺伝子遺伝性皮膚疾患も関与する可能性があります。 臨床的には、状態は大きな変動を示します。 同時に、遺伝子ヘテロ接合性も明らかであり、常染色体優性および劣性遺伝により、異常な創傷修復は慢性的な損傷および瘢痕化を引き起こす可能性があり、転移がんも一般的です。 現在、この疾患の研究は大きな進歩を遂げており、主な研究方法は、分子クローニングによって皮膚の階層構造の完全性を維持するいくつかの重要なタンパク質ベースのネットワークをエンコードすることです。 病気はまた、漢方薬の「天疱瘡」のカテゴリーに属します。 基礎知識 病気の割合：0.006％ 影響を受けやすい人：特定の人はいません 感染モード：非感染性 合併症：栄養失調、貧血、扁平上皮がん

水疱性表皮溶解

（1）病気の原因

水疱性表皮融解症は、透過型電子顕微鏡下での水疱形成のレベルに応じて3つのカテゴリーに分類できます（表1を参照）真皮表皮接合部のタンパク質をコードする異なる遺伝子変異は、異なる臨床サブタイプを提供します。分子基盤、単純な水疱性表皮剥離の表皮放出レベルは、基底細胞層、基底細胞ケラチンタンパク質KRT5およびKRTl4突然変異の結果、境界水疱性表皮剥離の組織弛緩にある真皮上皮基底膜の透明帯のレベルで、超微細構造は、ヘミデスモソームアンカーフィラメント複合体の異常を示します。さらに、α6β4インテグリンβ4サブユニット遺伝子をコードする変異や180kDaをコードする水疱性セックス日を含む、ヘミデスモソーム成分をコードすることが判明している境界型水疱性表皮溶解のサブタイプの変異ヘルペス抗原BPAG2はVII型コラーゲン遺伝子の変異としても知られており、組織のジストロフィー性水疱性表皮溶解は、高密度ゾーン下のアンカー線維のレベルで発生します。現在、VII型コラーゲン遺伝子（COL7）のみが発見されています。 A1）突然変異。

（2）病因

疾患の分子病態;ケラチンポリペプチドの変異部位は、単純な水疱性表皮溶解の重症度と密接に関連しており、DM型ケラチン変異は、ポリペプチドの中央エプロン領域のアミノ（1A）またはヒドロキシル基に位置しています。 （2B）末端では、K型変異の位置はrod体領域の中央部になりやすく、wc型変異の位置はしばしばoften体領域の非ヘリカルジャンクション（L12）領域または位置K5の前端に位置します。

1.単純な水疱性表皮融解症患者のケラチンK5およびK14遺伝子の分析に基づいた単純性表皮水疱症（EBS）遺伝学、ケラチンの3つの主要なサブタイプが見つかりました突然変異、機能研究により、これらの突然変異が病気につながることが示されており、病気の遺伝子は染色体12qll〜q13または17q12〜q21にあり、ケラチンK5とK14は2つの部位にあるため、単純な水疱性表皮剥離は特定の基本的なケラチン遺伝子の欠陥により、これら2つのケラチン遺伝子のコード領域の点突然変異がほとんどの場合報告されていますが、遺伝子欠陥はK5およびK14遺伝子の外側に位置し、最近、筋肉栄養を伴うことがわかりました。ケラチン遺伝子と転写産物の長さ（1.8〜2.1 kDa）は小さく、単純な水疱性表皮融解症であるため、単純な水疱性表皮融解症はプレクチン変異と関連しています診断と分析に抗体を使用する場合、特に皮膚生検、ケラチノサイト培養、mRNA抽出が利用可能な場合、患者のケラチン変異のスクリーニングはほとんどDNAシーケンスによって実行されます ケラチンポリペプチドの重要な領域に対する抗体パネルの作成は、将来の診断に役立ちます。また、形態感受性ゲル電気泳動（CSGE）などの方法の導入により、個々のDNA塩基の変化を迅速に検出できます。ケラチン遺伝子の変異のスクリーニングも簡単にできます。この方法は、多数の患者検体をスクリーニングするときに特に役立ちます。これにより、モチーフまたは転写物全体の配列決定の必要もなくなります。

2.栄養不良ジストロフィーの遺伝的基盤は正常な皮膚に基づいており、VII型コラーゲンは逆二量体を形成し、カルボキシ末端が重なり合って結合します。硫黄結合により強化されたこの固体タイプVIIコラーゲン分子は、横方向に凝集してアンカーフィブリルを形成するため、タイプVIIコラーゲンは合成後にアンカーフィブリルにさらに集合し、転写または翻訳レベルでタイプVIIコラーゲンの合成または干渉に影響します。アンカー線維への超分子アセンブリーの突然変異は、ジストロフィー性水疱性表皮溶解として現れます。

HS-RDEBの場合、タイプVIIコラーゲンの2つの対立遺伝子の早期終止コドン（PTC）の変異遺伝子は低レベルの発現を示しますが、翻訳されたタンパク質はそのカルボキシ末端で切断され、アンカーフィブリルに組み立てることができません。これは、HS-RIDEBの微細構造にアンカー線維が完全に欠如していることと一致しており、このタイプの皮膚の特徴は非常に壊れやすいことも説明しています。軽いRDEBでは、対立遺伝子は全長VII型コラーゲンをエンコードできますが、ミスセンス変異は、タンパク質の空間的コンフォメーションを変更するために頻繁に発生し、アンカー原線維アセンブリに影響します。

優性遺伝性水疱性表皮溶解の突然変異は、繰り返されるGly-XYアミノ酸配列を特徴とするコラーゲン分子のグリシン残基によって検出されます。グリシン置換は、コラーゲンの三環構造を不安定にします。分泌を妨害し、細胞外分解を受けやすくするため、グリシン置換の役割は翻訳後レベルにあります。VII型コラーゲンは3つの同一のα1（VII）ポリペプチドで構成されるホモダイマーであるため、 1/8三環分子は正常であるため、口は正常なアンカーフィブリルを形成する可能性があります。これは、古典的なDDEBタイプを除き、超微細構造で観察される微細アンカーフィブリルとDDEBの比較的軽度の臨床症状と一致します。グリシン置換変異を伴う2つの臨床的サブタイプ（前側頭ジストロフィー水疱性表皮融解症およびバート症候群）があります。

3.接合部水疱性表皮溶解 （JEB） の遺伝的基礎は、最初の2種類の水疱性表皮溶解で観察されたホモ接合性とは異なり、境界線の水疱性表皮溶解は非常に高い。遺伝的ヘテロ接合性の程度、少なくとも6つの異なる遺伝子がその病因に関与していると現在考えられています。境界線の水疱性表皮溶解（JEB）では、真皮上皮の接合部、すなわち透明帯または重複の基底膜に水疱が発生しますヘミデスモソームのレベルでは、電子顕微鏡下で、ヘメロサスに固定された定着複合体に異常が観察され、致命的および非誘発性の境界表層水疱性表皮融解を有する多数の患者に関する研究により、アンカーフィラメントタンパク質層が発見されました接着タンパク質5、α3、β3、β2の3つの構成ポリペプチドの3つの遺伝子が特異的に変異している最近、ヘミデスモソームの他の成分をコードする遺伝子の変異が境界型水疱性表皮溶解のいくつかのサブタイプで検出されました。たとえば、幽門閉鎖症を伴う水疱性表皮融解症、境界特異的な水疱性表皮融解症、臨床症状における上皮特異的インテグリンα6、β4サブユニットβ4をコードする遺伝子変異ライター本体 性的ジストロフィー性良性水疱性表皮融解症の患者は、180kDa水疱性類天疱瘡抗原2（BPAG2、タイプXVIIコラーゲンとしても知られている）をコードする遺伝子変異を示し、最近では境界性水疱性表皮病気の分子基盤の理解は、ヘミデスモソーム固定フィラメント複合体の複雑さと病因におけるその役割を強調しています。

Herlitzタイプの境界水疱性表皮剥離、変異検出により、ラミニン5の各遺伝子に変異があり（LAMA3、LAMB3およびLAMC3、3つの遺伝子がそれぞれα3、β3およびγ2鎖をコードする）、ほとんどの変異が発生することが判明しました。 LAMB3遺伝子には、変異を引き起こす2つのホットスポット、すなわちR42xとR635xがあり、現在見つかっているすべての変異は、コドン産生の早期終了にもつながり、それによりアンチセンス媒介mRNA分解メカニズムにより対応するmRNAを翻訳します。非常に低いレベルまで、非ヘルリッツ型境界線の水疱性表皮溶解にはラミニン5遺伝子の突然変異もあります。ラミニン5遺伝子の1つの突然変異が早期終了のパスワードである場合もありますが、遺伝子変異は、ミスセンス変異またはフレームワークエクソンスキップ変異です。これらのケースでは、2つの領域遺伝子変異が見つかりました。これらの研究は、完全なカルボキシ末端を持つ完全長ポリペプチドが3次元分子に組み立てられ、3次元構造分子がアンカーフィラメントにあることを示しています。役割があります。

一部の患者では、水疱斑がヘミデスモソームおよびその周辺に発生し、その超微細構造の分類および臨床状態の重症度に従って「偽境界型」として分類されます。 HD1〜HD5と名付けられたポリペプチドであり、これらの異常はおそらく、これらのサブタイプの境界型水疱性表皮溶解の原因です。強皮症の患者は少なくとも3つのカテゴリーに分類でき、それらの臨床症状は、全身性ジストロフィー良性水疱性表皮溶解（GABEB）である他のタイプの古典的な水疱性表皮溶解とは異なります。水疱性表皮融解症の幽門閉塞（PA-JEB）およびジストロフィー性水疱性表皮融解症（EB / MD）、非致死的水疱性表皮融解症の特別なサブタイプ全身性ジストロフィー良性水疱性表皮融解症では、BPAG2遺伝子が変異していることがわかりますが、致命的ではない境界線の水疱性表皮融解症のもう1つのまれなサブタイプは幽門狭窄と皮膚水疱を特徴とします。最初の症状は、βインテグリンの突然変異の結果です 。

水疱性表皮放出防止 良い態度を維持し、良い気分を維持し、楽観的でオープンマインドな精神を持ち、病気との戦いに自信を持つことが非常に重要です。

水疱性表皮合併症 合併症、栄養失調、貧血、扁平上皮がん

1.重度型の最も深刻な合併症であるジストロフィー水疱性表皮融解の劣性遺伝（ITS-RDEB）は、慢性びらんの領域における扁平上皮癌の発生であり、TTS-RDEBの50％以上患者は30歳前後でこのがんを発症し、多くはがんの転移により死亡します。

2.気管の水疱、狭窄または閉塞にしばしば伴うヘルツ型の境界性水疱性表皮溶解（JEB）、ho声は幼児の早期悪化、著しい成長遅延および難治性混合貧血の兆候です困難、子供はしばしば敗血症、多臓器不全、栄養失調で死亡します。

水疱性表皮融解症の症状一般的な 症状敗血症性扁平上皮癌、栄養失調、腸閉鎖、単純ヘルペス（化膿性液体を含む）、表皮の全層、および脾臓と腎臓の陽

1.単純な水疱性表皮溶解（EBS）

それは、ケラチン変異によって引き起こされる遺伝性皮膚疾患のグループである表皮の水疱によって特徴づけられ、1/4百万の人口に侵入し、さらに臨床的重症度に応じて異なるサブタイプに分類され、単純な水疱性表皮溶解家族の浸透度が高く、最も深刻なサブタイプであるこの病気は、出生時に現れます。

単純な水疱性表皮溶解には少なくとも11のサブタイプがあり、そのうち7つが常染色体優性であり、3つの最も一般的なサブタイプは常染色体優性水疱性表皮を含めて常染色体優性ですKoebnet、Weber Cockayne、Dowling Meata（表2）は、年齢に応じて水ぶくれを大幅に減らすことができます。 1か月間膨れはありません。患者が年をとるにつれて、表皮が完全に引き伸ばされ、受ける力が自然に減ることがあります。

（1）一般化された水疱性表皮溶解：新生児から乳児の初期段階に始まり、手、足、手足でより一般的です。また、手のひらの角質増殖および落屑など、爪、歯、および口腔粘膜を伴わないことがわかります。 。

（2）限局性水疱性表皮融解症：小児期以降に起こる最も一般的なタイプであり、成人にも見られることがあり、高強度の運動後に手として現れ、足が厚くなります。水疱、一般的な手足の発汗、足の水疱はしばしば二次感染。

（3）ヘルペス様水疱性表皮溶解：出生時に見られ、最も深刻なタイプであり、小胞が一般化され、口腔粘膜が関与する可能性があり、乳児期にmi粒性発疹を伴う明らかな炎症、幼児期の水疱が見られるほとんどの場合、水疱の裂け目は表皮にあり、治癒後に傷跡を残さず、爪は失われる可能性がありますが、通常は再生可能です。

最初の2つのタイプとは異なり、熱によって水疱は重くならず、6、7歳で過度の角化症が生じることがあります。一部の患者は非常に重度の水疱を持っていますが、局所的な皮膚バリア機能の喪失により命にかかわることはめったにありません。二次感染。

筋ジストロフィーを伴う単純な水疱性表皮融解症は、単純な水疱性表皮融解症における唯一の非ケラチン変異であり、ケーベル型に類似しているが、成人期には筋ジストロフィーを伴う。

2.栄養不良の水疱性表皮溶解

水疱形成後の治癒には、しばしば瘢痕およびli粒性発疹の形成が伴います。表皮の水疱は、主に4つのサブタイプ、すなわち、コケイントゥレイン優性遺伝型、パシーニ白丘疹様優性遺伝型を含むVII型コラーゲンの変異によって引き起こされます。ローカライズされた劣性遺伝および一般化された劣性遺伝に加えて、バート症候群、新生児の一時的な水疱性表皮溶解などのいくつかのまれなサブタイプがあります。

（1）優性遺伝型：コケイントゥレーヌ、病気では、水疱は下肢でより一般的であり、幼児または子供の初期段階から始まり、治癒後、過形成により瘢痕および悪性発疹が形成され、口腔損傷は一般的ではなく、歯がより多い通常、パシーニ型は出生時に始まり、萎縮性の瘢痕とand粒性発疹を伴う水疱が密集し、明らかな外傷がない場合、皮膚の色と瘢痕状の丘疹が自然に白いアルボパプロイド病変と呼ばれます。後期の水疱は主に四肢に限局し、ときに全身、一般的な栄養失調または爪の喪失、粘膜表面および歯の軽度の癒着に限られます。

（2）劣性遺伝型：臨床症状は多様であり、重度の病変はミチス（軽度）型と呼ばれます。これらはしばしば四肢に関与し、関節表面に萎縮性瘢痕と爪ジストロフィーを伴いますが、粘膜が関与することはほとんどありません。性能の低い病変は、局所的な優性遺伝型と見分けがつかない。重度の病変は、Hallowopee-Siemens（HS-RDEB）型と呼ばれる無効化であり、出生時に広く水疱ができ、幼児期に拡大し続ける。手足の「ボクシンググローブ」のような変形を獲得し、しばしば引き起こす明らかな瘢痕形成、近位端から瘢痕が発生し、したがって手足全体に影響を与え、湾曲した拘縮を形成し、爪、歯および頭皮に影響を与える可能性があり、ほとんどの粘膜表面が関与し続け、食道狭窄と狭窄、尿道と肛門の狭窄、包茎と角膜瘢痕につながる再発性の水ぶくれとびらんにより、しばしば栄養失調、成長遅延、慢性混合貧血HS-RDEBと組み合わされ、最も深刻な合併症は慢性びらんの発症です扁平上皮癌の場合、HS-RDEB患者の50％以上が30歳頃にこの癌を発症し、多くは癌の転移により死亡します。

（3）バート症候群：常染色体優性であるDDEBの臨床的サブタイプであり、先天性の限局性皮膚欠損、機械的水疱および爪変形を特徴とする予後良好なBartらによって最初に報告された。 。

（4）新しい雄牛の一時的な水疱性表皮溶解：1985年、Hashimoto et alは、各軽傷の後、水疱が皮膚に現れ、基底膜下の分離、コラーゲンおよびアンカーワイヤ変性、生後4ヶ月になるとすぐに治り、爪に損傷がなく、皮膚病変が回復した後に瘢痕が形成されることはありません。

出生時または摩擦による水疱、水疱性発疹、

2数か月後、自分で回復できます。

3トロフォス傷跡なし、

4表皮は真皮乳頭から始まります。

5電子顕微鏡により、コラーゲンの溶解と破壊のアンカーワイヤが観察され、

6粗小胞体にはケラチノサイトの星があります。

3.接合部水疱性表皮溶解（JEB）

少なくとも6つの臨床的サブタイプがあり、その中で最も一般的なのはタイプ3、ヘルリッツタイプ、ミティスタイプ、および全身性良性ジストロフィー（GABEB）です。

（1）Herlitz型：致死型およびgravis型とも呼ばれ、しばしば乳児期に生存できず、出生後1年以内に40％以上が死亡し、出生時のすべての水疱性表皮溶解の中で最も深刻な型です目に見える水疱は重度の口周囲肉芽組織で見られます。Aは初期段階でしばしば失われます。再生中の栄養失調が特徴です。歯はエナメル質欠乏により栄養失調です。ほとんどの粘膜表面は慢性びらんがあり、頭皮の損傷がよく見られます。増殖性肉芽組織を伴う慢性の非治癒性びらん、上皮水疱全体を含む全身損傷、呼吸器、胃腸および泌尿生殖器の関与、しばしば気管水疱、狭窄または閉塞に関連し、ho声は幼児の早期悪化の徴候であり、重大小児は敗血症、多臓器不全、栄養失調で死亡することが多く、まれな臨床症状には幽門および十二指腸閉鎖、インテグリン遺伝子変異による皮膚粘膜脆弱性などがあります。非常に高い幽門閉鎖と、水腎症や腎炎などの泌尿器系の異常との組み合わせ。

（2）ミチス（軽度）タイプ：非致死性タイプとも呼ばれ、一部の子供は出生時に中程度の境界線の損傷を示すか、深刻な損傷のために乳児期に生き残り、年齢とともに緩和しますho声はより軽いか少ない、頭皮と爪の損傷はより明白であり、口の癒着の損傷は4歳から10歳の子供でより一般的であり、まれな症状には四肢またはしわの境界線の水疱が含まれます。

（3）GABEB：主に手足、胴体、頭皮、顔面にさまざまなサイズの水疱が存在する場合に、出生時に肉眼的病変を伴う非致死性のサブタイプも影響を受け、手足、胴体、漿液性または血性の小胞と頭皮の慢性的な損傷、体温が上昇すると水疱が増加し、水疱萎縮治癒はこのタイプの独特の症状です。エナメル質の欠乏による軽度の口腔粘膜と歯の栄養不良、加齢により水疱が改善されますが、異常な歯と萎縮性瘢痕の損傷は成人に続き、正常な成長、貧血はまれです。

水疱性表皮放出の検査

単純な水疱性表皮融解症の分子病態：ケラチンポリペプチドの変異部位と単純な水疱性表皮融解症の重症度の間には密接な関係があり、DMケラチン変異はポリペプチドの中心部に位置しています。領域のアミノ（1A）またはヒドロキシル（2B）端では、K型変異の位置はrod体領域の中央部になりやすく、WC型変異の位置はしばしばrod体領域の非ヘリカルジャンクション（L12）領域またはK5領域の前端のいずれかにあります。 。

水疱性表皮の診断と同定

診断基準

1.単純な水疱性表皮融解症を正確に診断するためには、皮膚生検が必要です皮膚生検の超微細構造分析は、皮膚の裂け目の位置を特定できるため、単純な水疱性表皮融解症は他のタイプに関連します。 EBは、他の水疱性皮膚疾患をさらに区別できます。

2.水疱性表皮融解症の出生前診断における突然変異解析は、DNA出生前診断および遺伝子治療に基づく遺伝カウンセリングであり、異栄養性水疱性表皮融解症のさまざまなサブタイプを正確に理解する病気の突然変異遺伝子は、いくつかの問題を説明するために使用できます。

（1）患者とのより直接的な関係は、出生前のDNA診断であり、これは妊娠10週の妊娠初期段階で、または重度のジストロフィーの場合は12から15週の腹壁羊水穿刺により採取できます。水疱性表皮融解症は、直接突然変異分析または遺伝子連鎖分析による出生前DNA診断に使用できますが、遺伝子ヘテロ接合性を証明する他の方法は発見されていません。 30を超える家族のDNA出生前診断、これらの遺伝学はまた、割球分析による着床前診断の開発の基礎を提供し、病気の胎児が発見されたときに妊娠の終了を回避することができます。

（2）診断と遺伝カウンセリング：ジストロフィーの水疱性表皮溶解は、常染色体優性および常染色体劣性の様式で遺伝する可能性があり、重度の障害性瘢痕を伴う典型的なHS-RDEB患者の診断です。両親が診療所で診断されていなくても、通常、診断することは難しくありません。同様に、垂直遺伝性水疱は比較的軽い瘢痕表現型である傾向があります。数世代では、数人の家族が関与します。水疱性表皮剥離は間違いありません。

（3）境界線の水疱性表皮融解を引き起こす突然変異の正確な理解は、遺伝カウンセリング、DNAベースの出生前診断および遺伝子治療において意味があり、出生前診断は妊娠10週の初期段階でサンプリングできます。境界線の水疱性表皮溶解を引き起こすヘテロ接合遺伝子の多くの組み合わせがあり、少なくとも7つの異なる遺伝子が異なるタイプの接合部を引き起こす可能性があるため、検査、または12-15週での腹壁羊水穿刺による。水疱性表皮融解の遺伝子変化、およびホットスポット変異の検出が観察されるため、出生前診断は、2つの変異の有無の直接的な証拠の発見に基づく必要があります。これらの方法は、多くのHerlitzタイプの接合部に使用されています。水疱性表皮融解を伴う危険な家族におけるDNAの出生前診断。

（4）漢方薬の病因と症候群の鑑別。

TCM症候群の分化：

1脾臓の欠乏湿気の一般的な健康状態は容認できます、水疱の大きさは等しくありません、緊張は一杯です、内容は漿液性であり、周囲に炎症がありません。

弁証法的：脾臓と湿気、水と湿ったオーバーフロー。

2脾臓および腎臓陽欠乏型は、乳児および子供、細い体、細い髪、柔らかいまたは抜け毛、歯の発達不良、柔らかいまたは落ちる爪、手足が温かくない、またはしばしばチアノーゼでより一般的であり、多くの下痢があります。皮膚には水疱または水疱があり、舌は軽く、舌は脂肪で、白は白以下で、脈拍は良好で、このタイプは優性ジストロフィーでよく見られます。

弁証法：腎臓のヤン欠乏症、血液の不足。

鑑別診断

1.新生児の膿et疹：非常に伝染性で、流行する可能性があります。 ブリスターは簡単に壊れ、内容物はすぐに化膿し、ブドウ球菌または連鎖球菌が見つかり、炎症は顕著で治癒しやすいです。

2.皮膚ポルフィリン症：背中、顔、耳などの露出部分に水疱がより多く見られ、光に敏感で、毛むくじゃらに見え、しばしば肝臓損傷、尿および糞便中の尿ポルフィリンおよびコプロポルフィリンの増加を伴います。

3.線形IgA水疱性皮膚疾患の小児：この疾患は摩擦部位に限定されず、遺伝的病歴、回復後の萎縮性瘢痕はなく、直接免疫蛍光検査により、基底膜バンドに沿ったIgAが線形沈着であることが示されています。

4.新生児天疱瘡：しばしば体を広げ、水疱の壁がゆるく、抗生物質で素早く制御できます。

5.水疱性丘疹ur麻疹：しばしば明らかなかゆみと浮腫性丘疹を伴う。

6.後天性水疱性表皮溶解：薬物、感染症、ポルフィリン症、アミロイドーシスなどが原因で、関連疾患の他の症状を伴うことがよくあります。

7.さらに、思春期の間、足の水疱は水虫とポルフィリン症と区別されるべきです。

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