Malattia di Gaucher

Introduzione alla malattia di Gaucher La malattia di Gauchers (GD) è il tipo più comune di malattia da accumulo lisosomiale (LSD), un disturbo autosomico recessivo che provoca l'accumulo di glucocerebroside anomalo nelle cellule reticoloendoteliali. . Il medico francese Pitt Phillipe Gaucher riferì per la prima volta nel 1882 che 50 anni dopo Aghion riferì che la malattia di Gaucher era dovuta all'accumulo di glucocerebroside (GC) nei macrofagi mononucleari del fegato, della milza, delle ossa e del sistema nervoso centrale. causare. Brady e altri scoprirono nel 1964 che l'accumulo di glucocerebroside era causato dalla carenza di β-glucosidasi-gluce brosidasi (GBA), che è la diagnosi e il trattamento della malattia di Gaucher. Fornire una base teorica. Conoscenza di base La percentuale di malattia: 0,001% Persone sensibili: nessuna popolazione specifica Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: rottura della milza, frattura

Causa della malattia di Gaucher

(1) Cause della malattia

La GD è una malattia ereditaria autosomica recessiva dovuta all'accumulo di glucocerebroside nel fegato, nella milza, nelle ossa e nei macrofagi mononucleari del sistema nervoso centrale a causa della mancanza di β-glucosidasi-glucocerebrosidasi. La carenza fondamentale di questa malattia è la mancanza di glucocerebrosidasi, che scompone i glucosinolati in glucosio e ceramidi, spesso durante l'infanzia, ma molti si verificano anche nell'infanzia e nell'età adulta. La patologia è caratterizzata da un'estesa proliferazione cellulare reticolare, cellule piene di glucocerebroside e fibroblasti, deformazione cellulare, con uno o più nuclei che si discostano dal centro cellulare, che si possono trovare nel fegato, nella milza, nei linfonodi e nel midollo osseo.

(due) patogenesi

Il lisosoma è un organello, l'ultrastruttura delle cellule, una vescicola rivestita a strato singolo con uno strato di membrana lipoproteica, un sistema di elaborazione e recupero cellulare, il liquido interno è acido. Contiene più di 60 tipi di idrolasi acida, può degradare varie macromolecole biologiche, come acidi nucleici, proteine, lipidi, mucopolisaccaridi e glicogeno.Le varie biomolecole che compongono le cellule sono in equilibrio dinamico e sono continuamente decomposte e continuamente Anche le biomacromolecole ri-sintetizzate e ingerite dall'endocitosi devono essere scomposte in diversi componenti prima di poter essere utilizzate, la decomposizione di queste macromolecole viene effettuata nei lisosomi.

Ciascuno degli enzimi nel lisosoma ha il proprio gene codificante: il difetto di ciascun enzima fa sì che una specifica biomacromolecola non venga normalmente degradata e venga immagazzinata nel lisosoma, il cui risultato comune è il lisozima. Il corpo quindi si gonfia, le cellule si gonfiano, la funzione cellulare è gravemente compromessa e alla fine la malattia è chiamata malattia da accumulo lisosomiale (LSD).

La glucocerebrosidasi è un glicolipide solubile ed è uno dei componenti delle cellule. È ampiamente presente nel corpo. Gli esseri umani normali contengono 60-280 μg di GC per grammo di tessuto milza (peso umido), mentre i pazienti con GD possono raggiungere 3 ～ 40,5 mg, fisiologicamente, i glucosinolati derivati ​​da cellule morte del tessuto morto vengono fagocitati dai macrofagi mononucleari e quindi idrolizzati dal lisosoma per formare glucosio e ceramide dalla ceramide. La sua formula di reazione è la seguente:

GC H20, glucosio ceramidico

Il GC accumulato nel tessuto cerebrale deriva principalmente dal ganglioside e può anche essere derivato da vari tessuti come fegato, reni e muscoli del corpo.La mutazione del gene GBA provoca GBA in assenza di produzione o produzione di GBA in vivo. Il GC nei macrofagi mononucleari non può essere efficacemente idrolizzato e una grande quantità di GC si accumula nei macrofagi mononucleari di fegato, milza, ossa, midollo osseo, polmone e tessuto cerebrale per formare tipiche cellule di Gaucher.

Il gene patogeno della malattia di Gaucher si trova sul cromosoma 1. È stato scoperto che nella patogenesi sono coinvolte molte diverse mutazioni punto GBA Il gene che codifica GC si trova sull'autosoma 1q21, il gene è lungo 7kb, contiene 8 esoni e 16kb a valle di questo gene. Esiste uno pseudogene altamente omologa e i pazienti con GD possono vedere mutazioni missenso, mutazioni di splicing, mutazioni metastasi, delezioni geniche, fusione genetica e pseudogene, ecc., Con le mutazioni missenso più comuni, che portano a una diminuzione della funzione catalitica e della stabilità di GC. Genotipi umani diversi hanno variazioni diverse: ad esempio, N370S è il più comune nella popolazione ebraica di Ashkenzi, si trova solo nei pazienti di tipo I. La condizione omozigote è lieve, ma nella popolazione asiatica non esiste tale variante. L444P è nei pazienti di tipo I, II e III. Ci sono casi di malattia omozigote nel mezzo e spesso ci sono sintomi neurologici: ci sono più di 100 mutazioni genetiche identificate in pazienti con GD. Il genotipo di GD cinese è stato riportato in 10 casi, di cui 5 casi sono di tipo G46E / L444P, F37V. / L444P, N188S / L444P, Y205S / L444P e R48W / R120W; 2 casi di tipo II sono F213I / L444P; 3 casi di tipo III sono N409H / N409H, G202R / N409H e L444P / L444P, di cui L444P genotipo gruppo allelica L'occupazione del 40%, e appare in vari tipi di GD in, F37V e Y205C per quelli del popolo cinese unica mutazione de novo.

Prevenzione della malattia di Gaucher

La diagnosi prenatale della malattia metabolica ereditaria è una delle misure efficaci per prevenire l'insorgenza di malattie genetiche, è l'applicazione pratica della conoscenza della genetica umana e una misura importante per l'eugenetica. La seconda gravidanza della madre può essere utilizzata per la diagnosi genetica prenatale, ma anche per l'esame eterozigote.

L'amniocentesi può essere eseguita attraverso la parete addominale dalle 17 alle 20 settimane di gravidanza.Le cellule del liquido amniotico sono cellule epiteliali che vengono liberate dal feto. Dopo la coltura, l'attività enzimatica o l'analisi genetica può essere eseguita.La percentuale di perdita fetale causata da questo metodo è dello 0,5%. È ancora un mezzo importante per la diagnosi prenatale.

I villi provengono dal trofoblasto embrionale e possono essere prelevati dalla parete addominale per 10-12 settimane di gestazione. Possono essere utilizzati per la determinazione dell'attività enzimatica o per l'analisi genetica. Il vantaggio è che l'amniocentesi è 2 mesi prima dell'amniocentesi. Non è necessario la coltura e la diagnosi prenatale può essere ottenuta prima. Di conseguenza, una volta che il feto è malato, la donna incinta può scegliere l'aborto artificiale in tempo, l'operazione successiva è relativamente semplice e il carico psicologico della donna incinta può essere alleviato il prima possibile.

I prerequisiti per la diagnosi prenatale sono un'accurata diagnosi del probando.È possibile per la madre verificare la presenza di un enzima o un test genetico nella diagnosi prenatale solo quando è di nuovo incinta, in particolare la diagnosi genetica prenatale, ad eccezione dei Il metodo PCR / ASO è in grado di rilevare direttamente i difetti genetici e altri metodi di analisi dei legami si basano sulla diagnosi clinica.Il motivo è che alcune malattie genetiche hanno eterogeneità genetica e lo stesso fenotipo della malattia può essere causato da mutazioni di più loci, ad esempio. Distrofia muscolare, più comune è la DMD / BMD, ma ci sono altre mutazioni genetiche che possono causare la distrofia muscolare Se la diagnosi clinica non è accurata, la diagnosi genetica della malattia B con il polimorfismo della malattia è destinata ad essere introdotta. Ingannevole, che porta a errori diagnostici e, in secondo luogo, per evitare la contaminazione del campione, la contaminazione del DNA materno nei materiali fetali non può essere ignorata, il liquido amniotico sanguinante è spesso una delle cause alla radice degli errori diagnostici, il fluido amniotico sanguinante grave deve essere rimosso dalla cultura per rimuovere i globuli bianchi delle donne in gravidanza, villi Dopo la raccolta, è necessario controllare e selezionare sotto il microscopio invertito per rimuovere il tessuto endometriale.

È chiaro nel periodo prenatale se il feto è malato o meno e alcuni possono anche fare una diagnosi prenatale nel primo trimestre di gravidanza e ha il significato di "prevenzione" nell'eugenetica, perché può prevenire la nascita del feto in clinica secondo la chiara diagnosi prenatale. Non è solo l'eugenetica praticabile, ma riduce anche l'onere per le famiglie e la società e migliora la qualità della popolazione.

Complicanze della malattia di Gaucher Rottura della milza complicanze

1. La principale complicazione è l'infarto della milza o la rottura della milza e potenzialmente letale, la normale struttura della milza viene distrutta e la fibrosi; il fegato ha diversi gradi di fibrosi.

2. In combinazione con fratture patologiche, comuni nella frattura del femore inferiore, si possono vedere anche fratture del collo del femore e della colonna vertebrale.

3. Degenerazione neuronale nel nucleo del nervo cranico, gangli della base, talamo, cervelletto e tratto piramidale nel cervello.

Sintomi della malattia di Gaucher Sintomi comuni Sanguinamento tendenza convulsioni Difficoltà di deglutizione Dolore osseo Angolo addominale acuto Angina anteriore

Qualsiasi età può essere malata dalla nascita all'età di 80 anni, ma è più comune nei bambini e nei bambini, di età superiore ai 7 anni, può essere suddivisa in tre tipi:

1. Il tipo adulto (tipo I) è il tipo più comune di malattia, ed è comune anche nelle malattie da accumulo lipidico, è più comune negli ebrei (nazione ashkenazita-ebraica), ma si trova in tutti i gruppi etnici. Fino a 5.000 casi, possono iniziare da qualsiasi età, spesso vanno alla milza per il trattamento, i progressi possono essere rapidi o lenti, progressi lenti, specialmente la milza, a volte infarto della milza o rottura della milza e sintomi acuti dell'addome, il fegato è progressivo Gonfiore, ma non così evidente come l'ingrandimento della milza, la malattia è lunga, la pelle e le mucose sono di colore giallo tè, spesso diagnosticate erroneamente come l'ittero, le parti esposte come collo, mani e polpacci sono più evidenti, giallo brunastro, spesso presentano una scissione a forma di cuneo sulla congiuntiva del bulbo oculare Il fondo è al margine della cornea, la punta punta verso l'interno, le emorroidi esterne, inizialmente bianco giallastro, poi diventano giallo brunastro, i polmoni possono influenzare lo scambio di gas e i sintomi nel tempo, i pazienti in ritardo possono avere dolore osseo agli arti, anche fratture patologiche, al femore L'estremità inferiore è la più comune e può coinvolgere anche il collo del femore e l'osso della colonna vertebrale. Quando c'è ipersplenismo, può esserci una tendenza al sanguinamento a causa della trombocitopenia. L'altezza e il peso dei bambini sono spesso colpiti.

2. Tipo di neonato (tipo II) I bambini possono avere fegato e milza di grandi dimensioni dopo la nascita, dopo 3 o 6 mesi è ovvio: ha suzione, difficoltà nella deglutizione, scarsa crescita e sviluppo, sintomi prominenti del sistema nervoso e torcicollo. Reclinazione della testa, aumento della tensione muscolare, inversione dell'arco del corno, riflessi tendinei e infine diventare palato molle, nessuna risposta, coinvolgimento del nervo cranico può avere obliqua interna, paralisi facciale e altri sintomi, infezione da facile a concomitante, a causa del breve decorso, più dei bambini Il periodo di morte, quindi il fegato, l'ingrandimento della milza non è così ovvio come il tipo adulto, nessuna pigmentazione della pelle, i cambiamenti ossei non sono significativi.

3. Il tipo giovanile (tipo III) si presenta spesso dall'età di 2 anni all'adolescenza La splenomegalia si riscontra spesso durante l'esame obiettivo, di solito moderatamente gonfia e la malattia progredisce lentamente. I sintomi del sistema nervoso centrale compaiono gradualmente, come ad esempio: convulsioni miocloniche. Il movimento non è coordinato, lo spirito è pazzo, e infine costretto a letto, il fegato è spesso leggermente gonfio, ma può anche essere gonfio e gravemente danneggiato dalla funzionalità epatica.

Controllo della malattia di Gaucher

Ispezione di laboratorio

1. La routine del sangue può essere normale e si può vedere la splenomegalia per ridurre le tre linee o solo la trombocitopenia.

2. Lo striscio di midollo osseo si trova nella coda della cellula Gossip, questa cellula è grande, circa 20 ~ 80μm di diametro, ricca di citoplasma, riempita di intrecciata in una rete o struttura a strisce simile alla pelle di cipolla, con uno o più nuclei eccentrici . La colorazione del glicogeno e della fosfatasi acida sono corpi di inclusione dei glicosidi fortemente positivi e sono presenti anche nel fegato, nella milza e nei linfonodi.

3. Esame enzimatico GC è una proteina di membrana periferica, che è spesso aggregata con la proteina attivante Saposin C. nelle cellule umane. Quando si misura l'attività enzimatica, deve essere sciolta con il sodio taurocholato di sodio detergente per misurare i globuli bianchi dei pazienti. Oppure l'attività GC nei fibroblasti cutanei può essere diagnosticata per GD. Questo metodo viene utilizzato anche per la diagnosi prenatale e si determina se il feto è normale misurando l'attività enzimatica nei villi e negli amniociti.

I genitori dei bambini sono eterozigoti e le loro attività enzimatiche sono normali e i bambini, poiché l'attività enzimatica degli eterozigoti si sovrappone al limite inferiore normale, non può essere utilizzata per l'esame eterozigote. Un piccolo numero di pazienti con GD con normale attività enzimatica dovrebbe essere considerato un difetto nella proteina di attivazione Saposin C, che migliora la capacità del GC di idrolizzare 4MU / GLC. L'aumento dei livelli di varie attività enzimatiche nel plasma dei pazienti con GD, compresa la fosfatasi acida e altri enzimi lisosomiali, come l'esosaminidasi, supporterà la diagnosi di GD. La determinazione dell'attività della β-glucocerebrosidasi viene solitamente effettuata utilizzando i leucociti del sangue periferico o fibroblasti cutanei coltivati. Poiché i tessuti umani contengono varie β-glucosidasi, se il metodo selezionato non è corretto, i risultati non sono affidabili e devono essere Nota.

4. Il rapporto tra GC fibroblasto cutaneo e galattocerebroside era 0,16 ± 0,08 e il rapporto tra i pazienti di tipo I era ridotto a 0,04 ± 0,02.

5. La diagnosi genetica è superiore alla diagnosi enzimologica, è la diagnosi qualitativa ed enzimatica è quantitativa e il campione è stabile.La prognosi della malattia può essere dedotta dall'analisi del tipo mutante. Ad esempio, lo screening per L444P può confermare GD, e il paziente con genotipo N370S è entrambi Omozigote, la prognosi è buona, generalmente nessun sintomo neurologico, dopo aver determinato il genotipo del bambino, la madre può ripetere nuovamente la diagnosi genetica prenatale, può essere rilevata anche negli eterozigoti.

La diagnosi genica può essere eseguita utilizzando un metodo PCR in due fasi senza alcun legame definitivo tra genotipo e fenotipo clinico.

6. Dovrebbero essere eseguiti altri test di funzionalità epatica e coagulazione del sangue, nonché il liquido di puntura del midollo osseo, della milza, del fegato o dei linfonodi dei bambini.

Esame di imaging

1. L'esame radiografico dell'osteoporosi estesa colpisce il femore, l'omero, l'omero, ecc., Mostrando un cambiamento di zona trasparente poroso simile a una spugna, distruzione ossea simile a verme, allargamento della spina dorsale o allargamento dell'estremità inferiore del femore. Malformazione, assottigliamento dell'osso corticale e sviluppo del nucleo osseo sono relativamente tardi e altri disturbi dello sviluppo.

2. L'esame EEG può rilevare precocemente l'infiltrazione del sistema nervoso.

3. L'ecografia B può indicare epatosplenomegalia.

Diagnosi e differenziazione della malattia di Gaucher

diagnosi

Secondo il fegato, la splenomegalia o i sintomi del sistema nervoso centrale, l'esame del midollo osseo mostra le tipiche cellule di Gaucher, la fosfatasi sierica acida aumentata per fare una diagnosi preliminare, un'ulteriore diagnosi dovrebbe essere fatta per l'attività dei leucociti o dei fibroblasti cutanei GC Sì, a volte nel midollo osseo si osserva una cellula pseudo-gaucher simile alle cellule di Gaucher, che può verificarsi in leucemia mieloide cronica, talassemia, mieloma multiplo, linfoma di Hodgkin, Linfoma plasmocitico e leucemia mieloide cronica, che differiscono dalle cellule di Gaucher in quanto non esiste una struttura tubolare tipica nel citoplasma e l'attività dell'enzima GC può essere determinata nella diagnosi differenziale.

L'ELETTROENCEFALOGRAMMA può rilevare precocemente l'infiltrazione del sistema nervoso.Vi sono una vasta gamma di forme d'onda anormali prima dei sintomi del sistema nervoso.I pazienti con tipo III sono difficili da differenziare con il tipo I prima che compaiano i sintomi del sistema nervoso.EEG può predire il futuro del paziente. È possibile avere sintomi neurologici?

Diagnosi prenatale: la madre del paziente può eseguire la diagnosi prenatale del villo o delle cellule del liquido amniotico dopo la gravidanza e, se il genotipo del paziente è stato determinato, può essere eseguita anche la diagnosi genetica prenatale.

Le cellule tipiche possono essere trovate nei campioni di midollo osseo, puntura di milza o biopsia epatica. Le colture cellulari senza attività cerebrosidica dell'esterasi possono essere chiaramente diagnosticate. La malattia di Gaucher può essere diagnosticata prenatalmente mediante amniocentesi o campionamento dei villi. Tecnologia del DNA È possibile diagnosticare un allele specifico della malattia di Gaucher e il gene che codifica per il glucuronide si trova nella posizione Iq21 del cromosoma umano.

Diagnosi differenziale

La malattia deve essere identificata con le seguenti malattie.

1. La malattia di Niemann-Pick (malattia da accumulo della sfingomielina) si riscontra nei neonati e anche il fegato e la milza sono gonfiati, ma il fegato è più grande della milza; i sintomi del sistema nervoso centrale non sono significativi come la malattia di Gaucher, il principale punto di identificazione è La macchia gialla sulla macula presenta macchie rosso ciliegia, le cellule specifiche osservate nel midollo osseo sono significativamente diverse dalla malattia di Gaucher e la reazione acido fosfatasi è negativa, che può essere identificata combinando altre colorazioni istochimiche.

2. Alcune malattie metaboliche come la malattia da accumulo di ganglioside GM1 nella malattia da accumulo di lipidi, la malattia da accumulo di fucosidosi e la mucopolisaccaridosi di tipo IH (sindrome di Hurler) presentano epatomegalia e milza Prestazioni del sistema grande e nervoso, ma malattia da accumulo di ganglioside GM1 50%, macchie rosso ciliegia macchiate di giallo, cellule schiumose nel midollo osseo, tutte hanno brutta faccia, lingua grande, ipertrofia del cuore, pellicola a raggi X La displasia ossea sessuale cambia, la malattia da accumulo di fucoside ha ispessimento cutaneo e difficoltà respiratorie.

3. Malattie con epatosplenomegalia, come la leucemia nelle malattie del sangue, la malattia di Hodgkin, la malattia di Hand-Schüller-Christian, l'anemia grave che produce globina, l'identificazione non è generalmente difficile, Han - Oltre all'allargamento del fegato e alla splenomegalia, ci sono ancora difetti ossei e / o esoftalmo e / o diabete insipido, oltre a differenziarsi dal kala-azar e dalla schistosomiasi.

4. Malattie con cellule di Gaucher Le cellule di Gaucher si possono trovare nella leucemia mieloide cronica, nell'anemia grave che produce globina, nella leucemia linfocitica cronica, in cui la β-glucocerebrosidasi è normale, ma a causa di troppi globuli bianchi Ad esempio, nella leucemia mieloide cronica, il tasso di conversione giornaliera degli sfingolipidi è da 5 a 10 volte normale; quando si verifica un'anemia da produzione di globina pesante, aumenta anche il tasso di conversione degli sfingolipidi dei globuli rossi, superando la capacità catabolica del sistema dei macrofagi dei tessuti. E la deposizione di glucocerebroside, la formazione di cellule di Gaucher, l'AIDS e le infezioni da micobatteri e la malattia di Hodgkin possono anche avere cellule Goss, l'identificazione dipende dall'esame clinico, ausiliario e dalla β-glucosamina Determinazione della lipasi.

5. Linfoma / leucemia della milza: linfoma microscopicamente coerente / infiltrazione di cellule di leucemia nella milza, crescita clonale immunofenotipica di cellule tumorali eterotipiche, epatosplenomegalia inspiegabile e anemia lieve o associata L'arresto della crescita sessuale, il ritardo mentale, le fratture patologiche dovrebbero essere considerati la possibilità della malattia, striscio di puntura del midollo osseo, sezione patologica del campione per rimuovere le cellule di Gaucher, aiutare la diagnosi della malattia, la diagnosi dipende dai leucociti del sangue e dalla cultura dei fibroblasti della pelle, Il glucoside marcato con isotopo è stato usato come substrato per misurare l'attività della β-glucagonasi, l'attività della glucosidasi era <20% (i portatori erano inferiori al 60%) e l'attività della fosfatasi acida sierica era alta.

Il materiale in questo sito è destinato a essere di uso informativo generale e non costituisce un consiglio medico, una diagnosi probabile o trattamenti raccomandati.