Déficit en phosphatidylcholine-cholestérol acyltransférase

Introduction au déficit en phosphatidylcholine-cholestérol acyltransférase En 1967 et 1968, Gjone et Norum ont signalé pour la première fois une maladie familiale caractérisée par une protéinurie, une anémie, une hyperlipidémie et une opacité de la cornée.Des études supplémentaires ont montré que les patients présentaient des taux plasmatiques de cholestérol et de triglycérides élevés, ainsi que des ufs hémolytiques. Les taux de phospholipides sont réduits, les taux de cholestérol libre phosphatidylcholine sont augmentés, impliquant souvent les reins, et une insuffisance rénale est la cause du décès. Connaissances de base La proportion de la maladie: 0.002% Personnes sensibles: pas de personnes spéciales Mode d'infection: non infectieux Complications: athérosclérose, hypertension, insuffisance rénale

Carence en phosphocholine-cholestérol acyltransférase

(1) Causes de la maladie

Le gène codant pour la phosphatidylcholine-cholestérol acyltransférase est lié au gène codant pour la globine se liant à l', situé sur le bras long du chromosome 16, et Gjone et ses collaborateurs ont confirmé quatre familles norvégiennes. La maladie est due à une mutation génétique et Teisberg et Gjone estiment la fréquence du gène à 2%.

La quantité et l'activité de phosphatidylcholine-cholestérol acyltransférase plasmatique sont différentes entre les différentes familles homozygotes et les différentes familles hétérozygotes, ce qui suggère que la maladie a une expression génique différente, et chez certains patients norvégiens homozygotes phosphatidylcholine plasmatique - La quantité de cholestérol acyltransférase correspond à 10% à 20% de la normale, la Sardaigne à 5% à 10%. Un Canadien ne peut pas détecter la phosphatidylcholine-cholestérol acyltransférase dans le plasma. Famille

(deux) pathogenèse

Le gène de la phosphatidylcholine-cholestérol acyltransférase humaine est situé sur le chromosome 16, la série de gènes a été déterminée et le gène ADNc a été cloné avec succès.Au niveau moléculaire, la pathogénie du déficit en phosphatidylcholine-cholestérol acyltransférase est hétérogène. Il est suggéré que les mutations dans la plupart des gènes de famille affectés sont indépendantes. Le défaut structurel d'un patient italien est dû à une mutation exon.Dans trois patients japonais, deux substitutions d'acides aminés sont provoquées par différentes translocations d'un seul nucléotide. Trois patients ont été insérés entre l'arginine et l'alanine en raison de l'insertion de 3 paires de bases.Pour certaines familles, le clonage d'ADNc et l'analyse du polymorphisme de la longueur des fragments de restriction n'ont pas révélé de réarrangement de gènes. Chez un patient présentant un déficit partiel en phosphatidylcholine-cholestérol acyltransférase (maladie de fisheye) associé à une lipoprotéine de haute densité, la séquence génique de la phosphatidylcholine-cholestérol acyltransférase était normale, mais Apo Le gène de la protéine A-2 a été muté.

L'atteinte rénale peut résulter du dépôt de divers composants lipidiques à l'intérieur et à l'extérieur des cellules glomérulaires, ainsi que de lésions de la membrane basale glomérulaire par la protéinurie, en raison de la déglutition lipidique et de structures membraneuses denses, dans les artères et les artérioles. La poursuite du dépôt de lipides peut provoquer un détachement des cellules endothéliales et une nécrose, provoquant une sclérose glomérulaire progressive et une altération de la fonction rénale.

La microscopie électronique a montré que les anomalies lipoprotéiques de plasma très basse densité du patient étaient des particules anormales entaillées à 60 nm et qu'il existait trois manifestations principales d'anomalies des lipoprotéines de basse densité:

1,90 nm grosses particules ayant une structure en couches.

Particules en forme de cuvette de 2,30 à 80 nm.

3. Particules sphériques de 20 à 22 nm.

Les anomalies des lipoprotéines de haute densité se présentent sous la forme de disques ou de globules d'environ 6 nm de diamètre.Il est probable que ces lipides anormaux se déposent dans divers tissus affectés et / ou sont digérés par des cellules phagocytaires, formant éventuellement des "cellules spumeuses" microscopiques et "Cellules tissulaires bleues", on pense que les lipoprotéines de faible masse moléculaire et de faible poids moléculaire sont extrêmement importantes dans la pathogenèse et peuvent provoquer des lésions glomérulaires en raison de son dépôt.

Prévention du déficit en phosphatidylcholine-cholestérol acyltransférase

La maladie est une maladie héréditaire autosomique récessive et il n'existe actuellement aucune mesure préventive efficace. Les mères font un bon travail de soins prénatals pour éviter la naissance de tels enfants.

Complications par déficit en phosphocholine-cholestérol acyltransférase Complications athérosclérose hypertension insuffisance rénale

Les patients atteints de multiples maladies compliquées d'opacité cornéenne ou de saignement de dilatation de l'artère rétinienne chez les jeunes patients peuvent également être atteints d'athérosclérose et d'hypertension, et les cas graves peuvent être compliqués par une insuffisance rénale.

Carence en phosphatidylcholine-cholestérol acyltransférase symptômes communs symptômes courants opacité de la cornée triade hémorragie rétinienne hypertension artérielle atteinte rénale athérosclérose

Cette famille est une famille de maladies héréditaires autosomiques récessives, principalement caractérisées par une anémie, une opacité de la cornée et une triade du syndrome néphrotique.Les manifestations cliniques de tous les cas signalés dans le monde sont similaires.

1. Performance rénale

L'atteinte rénale est fréquente dans la famille du déficit héréditaire en phosphatidylcholine-cholestérol acyltransférase: chez la plupart des patients, une protéinurie (0,5 à 1,5 g / 24h) dans la gamme des maladies non rénales survient pendant les premières années, principalement par l'albumine et une petite quantité de balles 1 et 2. Composition protéique, le test d'urine peut être complètement normal ou une petite quantité de globules rouges, de tubes transparents et de tubes granulaires, chez les 31 à 49 ans, sévérité accrue de la protéinurie, souvent manifestée par des symptômes évidents de maladie rénale, de nombreux patients sont souvent mal diagnostiqués En cas de glomérulonéphrite chronique, linsuffisance rénale est souvent accompagnée dhypertension et dune perte rapide de la fonction rénale, en particulier au stade terminal de la maladie rénale.

2. Performance extrarénale

L'anémie bénigne est fréquente et se caractérise par la forme de la cible, une forme anormale et une érythrocytose réticulaire.La survie des globules rouges est réduite, la fragilité osmotique est réduite et une légère augmentation de la concentration sanguine indirecte en bilirubine favorise la présence d'une hémolyse modérée. Les composants lipidiques et lipoprotéiniques de la membrane sont désordonnés, notamment une augmentation du cholestérol non estérifié, une diminution de l'acétylcholinestérase, une diminution de la sphingomyéline et une augmentation du rapport phospholipide-cholestérol.

L'opacité cornéenne survient chez tous les patients à un jeune âge. Des arcs lipidiques et des taches grises recouvrent le stroma cornéen, ce qui peut être la manifestation d'inclusions lipidiques extracellulaires. La majeure partie de la sensibilité visuelle n'est pas altérée. Quelques patients ont des artères dilatées. On observe une hémorragie rétinienne.Dans cette maladie, l'athérosclérose est accélérée et le cholestérol estérifié dans l'athérome est inférieur à celui des patients présentant une artériosclérose normale avec phosphatidylcholine-cholestérol acyltransférase.

Examen du déficit en phosphatidylcholine-cholestérol acyltransférase

Le test sanguin contient principalement une phosphatidylcholine-cholestérol acyltransférase anormale. Chez certains patients, lenzyme est totalement absente. Chez certains patients, la fonction enzymatique est réduite et certains patients présentent une diminution de la quantité denzyme. Par conséquent, une irradiation est nécessaire pour les patients atteints de cette maladie. La quantité plasmatique de phosphatidylcholine-cholestérol acyltransférase est déterminée par dosage immunologique et son activité doit également être déterminée.Le niveau de phosphatidylcholine-cholestérol acyltransférase hétérozygote se situe entre le niveau normal ou homozygote, le plasma est faible. Le taux de phosphatidylcholine-cholestérol acyltransférase n'a pas de signification diagnostique caractéristique: son niveau est plus bas chez les femmes que chez les femmes et le fumeur est inférieur à celui des non-fumeurs.Pour quelques patients atteints du syndrome hépatorénal, l'activité de l'enzyme est inférieure à celle des personnes normales.

Patients présentant des lipides et des lipoprotéines plasmatiques anormaux, de nombreux patients présentant une turbidité plasmatique à jeun, les taux de cholestérol total diffèrent considérablement d'une famille à l'autre, normaux ou augmentés, augmentant les taux de cholestérol libre et de phosphatidylcholine, diminuant les concentrations d'ester de cholestérol et de lysolécithine Les taux plasmatiques de triacylglycérol sont souvent élevés, les taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité sont généralement réduits, les patients présentant des lipoprotéines de haute densité ont deux sous-classes, la première sous-classe ayant un poids moléculaire élevé, jouant le rôle d'-globuline en électrophorèse et les patients atteints d'une maladie du foie. Les lipoprotéines de haute densité sont similaires et partiellement homologues; une autre sous-classe a un faible poids moléculaire.Après la filtration sur gel, les patients atteints de lipoprotéines de basse densité sont divisés en trois sous-catégories.La première sous-classe est principalement composée de phosphatidylcholine et de non-ester. Composition du cholestérol; la deuxième sous-classe est similaire à la lipoprotéine X, qui était considérée autrefois comme caractéristique des maladies du foie induites par le cholestérol; la troisième sous-classe est similaire à la lipoprotéine de faible densité normale, mais il y aura plus de triacylglycérol, plus faible chez les patients La partie anormale de la lipoprotéine de densité est appelée LM-LDL, et on considère que cette partie de la LDL est néphrotoxique.

La variante de cette maladie (maladie des yeux de poisson) se caractérise par une opacité cornéenne et une dyslipoprotéinémie, associée à une estérification altérée des lipoprotéines de haute densité, et une acylation normale du cholestérol des lipoprotéines de basse densité ou des lipoprotéines de très basse densité est normale. Il a été suggéré que le déficit en phosphatidylcholine-cholestérol acyltransférase chez ces patients fisheye est limité aux enzymes qui acylent des lipoprotéines de haute densité (-phosphatidylcholine-cholestérol acyltransférase), Les lipoprotéines ne sont pas liées à l'estérification de lipoprotéines de très basse densité (-phosphatidylcholine-cholestérol acyltransférase), et les patients présentant un déficit en fisheye et ceux présentant un déficit classique en phosphatidylcholine-cholestérol acyltransférase ont également été proposés. En revanche, les activités à la fois et --phosphatidylcholine-cholestérol acyltransférase sont réduites.

Biopsie rénale

(1) Microscopie optique: L'atteinte glomérulaire est la plus évidente: on voit que la paroi capillaire est épaissie, la membrane basale est irrégulière et qu'il existe souvent des bandes ou des vésicules translucides. Parfois, la paroi à double contour est visible et la zone mésangiale est élargie. On peut voir la bande tachée de lumière et les vésicules dans la matrice pour lui donner un aspect en nid d'abeille.Dans la plupart des patients, on trouve un certain nombre de cellules spumeuses dans la lumière capillaire et des similitudes dans les tissus interstitiels, les artères et les artérioles. Les cellules, dans la lumière et le mésangium capillaires glomérulaires, peuvent être considérées comme des "cellules de tissu bleu marine" contenant des lipides, avec la progression des lésions glomérulaires, pouvant être compliquées par la sclérose segmentaire et le dépôt de protéines plasmatiques, Magil Lorsquon a trouvé une coloration "O" rouge huile, il y avait une grande quantité de "gouttelettes lipidiques" dans le glomérule et Stokkek et al. Ont coloré les coupes congelées avec du "O" rouge huile, et des dépôts lipidiques colorés ont été observés sous le petit endothélium artériel.

(2) Immunofluorescence: La microscopie par immunofluorescence a pour caractéristique typique que toutes les immunoglobulines et les composants du complément sont négatives. Ainsi, les lésions rénales ne sont pas supportées par le système immunitaire, mais sont signalées individuellement dans la paroi capillaire glomérulaire et (ou Les immunoglobulines et / ou le complément étaient faiblement positifs dans la région mésangiale, mais limmunofluorescence na malheureusement pas été réalisée chez les patients présentant un dépôt ionique de dépôts denses en électrons dans la littérature.

(3) Caractéristiques ultrastructurales: les anomalies ultrastructurales sont très évidentes, la matrice mésangiale et la membrane basale sont pénétrées par des bandes transparentes (cavités) et les bandes transparentes ont de petites structures denses circulaires ou des apparences lamellaires. C'est un "corps enveloppé d'une membrane" composé de membranes. Dans la paroi capillaire, ces structures peuvent être situées sous l'endothélium, dans la membrane basale ou sous l'épithélium. Ces structures spéciales peuvent également être situées dans la membrane basale de la capsule baumannienne et du tubule rénal, des artères et Les tissus sous-endothéliaux et interstitiels des artères, mais les deux sont situés à l'extérieur de la cellule, et les cellules endothéliales glomérulaires sont parfois isolées ou délétées, ce qui permet d'observer de grandes particules denses et des substances membranaires dans la lumière, ainsi que des glomérules dans les glomérules. Il existe des "cellules tissulaires bleues".

Il existe d'autres "sédiments" d'ultrastructure, notamment des agrégats de fibrilles rayées fortement colorés et des substances à densité fine d'électrons, répartis dans les capillaires, principalement sous l'épithélium, et la matrice mésangiale, autre type Le sédiment consiste en une structure dense en cercle ou en couches, ces trois dépôts ultrastructuraux étant souvent présents dans le même segment du glomérule ou pouvant exister seuls (Lager et al. Ont étudié le même patient avec des reins à répétition pendant 8 ans). Les résultats de la biopsie ont montré que les fibrilles à rayures croisées et les structures denses en couches diminuaient à la deuxième biopsie rénale, tandis que les granules denses et les zones translucides ressemblant à des membranes augmentaient.Pour les spécimens de biopsie précoce, les sédiments étaient principalement sous l'épithélium; Dans l'échantillon, le sédiment se trouve principalement dans la zone mésangiale et sous l'endothélium.

Le pédicule des cellules épithéliales viscérales glomérulaires a considérablement disparu et, lors de l'apparition d'une sclérose focale, les cellules ont formé des vacuoles épaisses et des inclusions lysosomiques denses.

Les lésions rénales se manifestent à nouveau 6 mois après ou après la greffe de rein cadavérique: les cellules de la mousse sont irrégulièrement réparties dans les capillaires glomérulaires et lintima artérielle, des coupes congelées colorées au rouge huile et des études ultrastructurales montrent de petites pertes dans le rein Il existe une structure lipidique extracellulaire présente dans la membrane basale et la matrice mésangiale.

2. Autres examens histopathologiques Les tissus non rénaux peuvent également comporter des inclusions lipidiques intracellulaires et extracellulaires, mais leur degré n'est pas aussi significatif que celui du rein: il a été constaté que l'aorte, l'artère rénale et le tibia entourent les lipides granulaires, parfois visibles dans la mousse. Dans les cellules, il existe des agrégats de particules entourant la membrane autour des vaisseaux sanguins dans le foie, de grandes et irrégulières myélines cytoplasmiques dans les cellules de Kupffer, des gouttelettes lipidiques rondes dans les cellules du foie et l'extraction de la rate. Les échantillons de biopsie contiennent de grandes cellules de tissu aigue-marine et le cytoplasme est rempli de membranes multicouches denses (corps ressemblant à la myéline), qui sont présumées être du cholestérol et des phosphatidylcholines phagocytaires non estérifiés. Des cellules similaires anormales sont présentes dans d'autres structures réticulo-endothéliales telles que les ganglions lymphatiques.La membrane cellulaire externe du sinus de la rate est entourée de particules et le tissu externe de la cellule est également visible dans le tissu oculaire (particules membranaires).

Une morphologie anormale des globules rouges, une augmentation du nombre de "cellules cibles" dans les frottis médullaires et du sang périphérique, une structure anormale des globules rouges peuvent être liées à des composants lipidiques anormaux de la membrane cellulaire.

Identification diagnostique de la phosphatidylcholine-cholestérol acyltransférase

Critères de diagnostic

L'anémie clinique, l'opacité cornéenne et la triade du syndrome néphrotique suggèrent le diagnostic de cette maladie, mais doivent être différenciés des maladies du foie, en particulier de la cirrhose avec maladie du rein, une variété de causes pouvant conduire à une variété de troubles à médiation immunitaire. Dans la glomérulonéphrite, la membrane lipidique extracellulaire est également entourée de granules dans la membrane basale et la matrice mésangiale, mais elle est souvent située à proximité de dépôts électro-denses.Le nombre est petit et la distribution est limitée par rapport aux patients atteints de cette maladie. Comprenant les antécédents de maladie hépatique, les antécédents familiaux et les résultats de laboratoire, ainsi que dobserver avec soin les caractéristiques de limmunofluorescence des tissus rénaux et de la microscopie optique, la cirrhose avec insuffisance rénale, la biopsie rénale permettra de détecter la présence dimmunoglobuline et son complément dans les dépôts glomérulaires, Les IgA se déposent souvent sur la paroi mésangiale ou capillaire, ce qui peut entraîner une augmentation du nombre de cellules mésangiales, un plexus vasculaire élargi et un contour en double couche de la paroi capillaire. On peut constater que le "clou clou" épithélial est formé et que les cellules spumeuses sont rares. On peut trouver d'autres caractéristiques d'une maladie du foie compliquée d'une maladie rénale.

Diagnostic différentiel

1. Doit être différencié d'une maladie du foie, en particulier d'une cirrhose avec une maladie rénale.

2. Différente de la glomérulonéphrite chronique, de nombreux patients sont souvent diagnostiqués à tort comme une glomérulonéphrite chronique et doivent également être distingués.

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