Síndrome de Cushing

Introducción al síndrome de Cushing El síndrome de Cushings, también conocido como hvpercortisolismo o síndrome de Cushing, fue reportado por primera vez por Harvey Cushing en 1912. El intrínseco es un síndrome clínico caracterizado por una alta cortisolemia causada por múltiples causas, caracterizadas principalmente por la cara de luna llena, apariencia de sangre múltiple, obesidad centrípeta, hemorroides, rayas moradas, hipertensión, diabetes secundaria y Osteoporosis y demás. Las manifestaciones clínicas del síndrome de Cushing típico se deben principalmente a la secreción excesiva a largo plazo de cortisol, que causa una alteración grave del metabolismo de proteínas, grasas, azúcar y electrolitos e interfiere con la secreción de otras hormonas. Además, la secreción excesiva de ACTH y la secreción excesiva de otras hormonas adrenocorticales también pueden causar las manifestaciones clínicas correspondientes. Conocimiento basico La proporción de la enfermedad: la tasa de incidencia es de aproximadamente 0.001% -0.003% Personas susceptibles: sin población específica Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: cálculos renales, hipertensión, arteriosclerosis cerebral, síndrome de ovario poliquístico

Causa del síndrome de Cushing

Cortisol iatrogénico (10%):

El uso a largo plazo de glucocorticoides en el tratamiento de ciertas enfermedades puede conducir a manifestaciones clínicas de cortisol, que es muy común en la clínica, causada por hormonas exógenas, que pueden restaurarse gradualmente después de suspender el medicamento, pero el uso a largo plazo de glucocorticoides puede usarse en grandes cantidades. La retroalimentación inhibe la secreción de ACTH de la glándula pituitaria, causando atrofia de la corteza suprarrenal. Una vez que se suspende el medicamento, puede provocar una serie de manifestaciones de disfunción cortical e incluso crisis. Por lo tanto, debe tenerse en cuenta que el uso a largo plazo de ACTH también puede causar cortisol.

Hiperplasia suprarrenal bilateral hipofisaria (15%):

La hiperplasia suprarrenal bilateral es causada por la secreción excesiva de ACTH en la glándula pituitaria. Las razones son: 1 tumor hipofisario, tumor basofílico más común, también visto en el cromoblastoma; 2 tumor hipofisario no evidente, pero aumento de la secreción de ACTH, generalmente considerado como Debido a la secreción excesiva de factor liberador de corticotropina (CRF) en el hipotálamo, solo se puede encontrar clínicamente alrededor del 10% de los tumores hipofisarios, en este caso, el cortisol en plasma ha alcanzado un nivel anormalmente alto debido a la secreción hipofisaria de ACTH. El aumento no es suficiente para causar una inhibición normal de la retroalimentación, pero la dosis alta de dexametasona por vía oral todavía puede tener un efecto inhibidor.

Hiperplasia suprarrenal bilateral causada por lesiones extracorpóreas (15%):

El cáncer de pulmón bronquial (especialmente el carcinoma de células de avena), el cáncer de tiroides, el cáncer de timo, el carcinoma nasofaríngeo y los tumores que se originan en el tejido de la cresta neural a veces secretan una sustancia similar a la ACTH con un efecto biológico similar a la ACTH, que causa la corteza suprarrenal bilateral. Hiperplasia, llamada síndrome de ACTH heterólogo, estos pacientes a menudo también tienen atrofia muscular e hipocalemia obvias, la secreción de sustancias de ACTH en la lesión es autónoma, dosis altas de dexametasona oral sin inhibición, resección o cura de la lesión Después de eso, la enfermedad disminuyó gradualmente.

Tumores corticales suprarrenales (5%):

Principalmente adenomas suprarrenales benignos, una pequeña cantidad de adenocarcinomas malignos, el crecimiento tumoral y la secreción de hormona adrenocortical es autónoma, no controlada por ACTH, debido a la secreción de una gran cantidad de corticosteroides, la retroalimentación inhibe la secreción de la hipófisis Función, de modo que la concentración de ACTH en plasma se reduce, de modo que la corteza suprarrenal normal de la parte no tumoral está obviamente atrofiada. En este tipo de pacientes, si la ACTH está excitada o si se inhibe la dosis alta de dexametasona, la cantidad de secreción de cortisol no cambiará y los tumores corticales suprarrenales son especialmente En los tumores malignos, 17 cetosteroides en la orina a menudo aumentan significativamente.

Los tumores corticales suprarrenales son en su mayoría adenomas benignos únicos, generalmente de menos de 3 a 4 cm de diámetro, de color amarillo parduzco y cápsula intacta. La morfología y disposición de las células tumorales son similares a las de las células corticales suprarrenales. El adenocarcinoma a menudo es grande, sospechoso e infiltrante. O diseminarse a los órganos circundantes, a menudo con ganglios linfáticos y metástasis a distancia, las células se caracterizan por células malignas y los tumores corticales suprarrenales sin función endocrina no causan cortisol.

Clínicamente, se descubre que algunos casos de hiperplasia nodular de la glándula suprarrenal son un tipo intermedio de hiperplasia y adenoma. La ACTH plasmática se puede disminuir y la dosis alta de dexametasona no tiene efecto inhibidor.

Según las estadísticas, el 70% de los casos clínicos son hiperplasia suprarrenal bilateral causada por lesiones pituitarias, los adenomas benignos representan el 20-30%, los adenocarcinomas suprarrenales malignos representan el 5-10%, y la secreción ectópica de ACTH excesiva es rara. .

Patogenia

1. Las lesiones corticales suprarrenales primarias son tumores primarios de la glándula suprarrenal. Los adenomas corticales representan aproximadamente el 20% del síndrome de Cushing en adultos, y los adenocarcinomas corticales representan aproximadamente el 5%. En los niños, más del 50% de los adenomas son Los tumores suprarrenales malignos tienen funciones autónomas de crecimiento y secreción, y no están controlados por ACTH secretada por la glándula pituitaria. Por lo tanto, no son dependientes de ACTH. Debido a la secreción excesiva de cortisol del tumor, la retroalimentación inhibe la liberación de ACTH pituitaria en la sangre de los pacientes. La ACTH es tan baja que la corteza suprarrenal se atrofia en los tumores contralaterales e ipsilaterales. El adenocarcinoma generalmente es grande y crece rápidamente. Además de secretar demasiado cortisol, también secreta otros corticosteroides (aldosterona) y andrógenos suprarrenales; Los pacientes con cáncer pueden tener afectación de 11-hidroxilasa, y el 17-cetoesteroide (17-ks) en la orina de los pacientes aumenta significativamente. Los pacientes con adenocarcinoma suprarrenal tienen mutaciones en el gen p53 en el brazo largo del cromosoma 17, y el gen p53 es un El gen supresor de tumores, que puede desempeñar un papel de vigilancia inmunitaria, permite que el cuerpo elimine la línea celular mutante a tiempo, y cuando el gen p53 se muta o se elimina, el efecto de vigilancia inmunitaria se pierde, y la línea celular mutante puede multiplicarse infinitamente y producir piel suprarrenal. Los tumores malignos, tumores benignos en las glándulas suprarrenales, no encontraron gen problemas p53, todavía no es claro mecanismo para tumores benignos.

Algunos expertos creen que la naturaleza del tumor está relacionada con el defecto del brazo corto del cromosoma 11; la mayoría de los tumores malignos tienen un defecto del brazo corto del cromosoma 11, lo que puede provocar una sobreexpresión de IGFII y un crecimiento excesivo de células atípicas.

2, tumor hipofisario o disfunción hipotalámica-hipofisaria secundaria a tumor hipofisario o disfunción hipotalámica-hipofisaria hiperplasia suprarrenal bilateral, llamada enfermedad de Cushing, que representa aproximadamente el 70% del síndrome de Cushing en adultos, debido a un tumor hipofisario o La disfunción hipotalámica-hipofisaria, la secreción excesiva de ACTH, la estimulación de la hiperplasia suprarrenal bilateral, pueden causar la secreción excesiva de cortisol, es dependiente de ACTH.

Prevención del síndrome de Cushing

Diagnóstico temprano, tratamiento temprano, prevención de complicaciones.

[orientación sanitaria]

1. Instruya a los pacientes en la vida diaria, preste atención para prevenir infecciones, mantenga la piel limpia, evite traumas y fracturas.

2. Indique a los pacientes que tomen una dieta equilibrada y que les den alimentos bajos en sodio, potasio y proteínas.

3, tome el medicamento de acuerdo con el consejo del médico, no reduzca arbitrariamente el medicamento ni lo suspenda.

4. Seguimiento periódico ambulatorio.

Complicaciones del síndrome de Cushing Complicaciones, cálculos renales, hipertensión, arteriosclerosis cerebral, síndrome de ovario poliquístico.

1, el calcio urinario alto y los cálculos renales cortisol promueven la excreción urinaria de calcio, por lo que el calcio urinario aumentó significativamente, los pacientes a largo plazo pueden formar cálculos renales con síndrome de cálculo urinario y depósito de calcio ectópico.

2, presión arterial alta e hipocalemia La hipertensión a largo plazo puede conducir a insuficiencia cardíaca izquierda, arteriosclerosis cerebral, accidente cerebrovascular y moderada.

3, pacientes con síndrome de Cushing con enfermedad infantil y infantil, estancamiento del crecimiento, retraso de la pubertad.

Los estudios han informado que esta enfermedad puede complicarse por enfermedades como el síndrome de ovario poliquístico y trastornos psicológicos.

Síntomas del síndrome de Cushing Síntomas comunes Fatiga Cara de luna llena Obesidad pesada Melancolía Dolor de espalda maleizado Obesidad concéntrica Diabetes Aumento del cabello Osteoporosis

Las manifestaciones clínicas del síndrome de Cushing típico se deben principalmente a la secreción excesiva a largo plazo de cortisol, que causa trastornos graves del metabolismo de proteínas, grasas, azúcar, electrolitos e interfiere con la secreción de muchas otras hormonas. Además, la secreción de ACTH es excesiva y otras glándulas suprarrenales La secreción excesiva de corticosteroides también puede causar las manifestaciones clínicas correspondientes.

1. Obesidad centrípeta Los pacientes con síndrome de Cushing son en su mayoría obesos de leves a moderados, rara vez tienen obesidad severa, algunas caras y tronco tienen sobrepeso, pero el peso está en el rango normal. La obesidad centrípeta típica se refiere a la grasa de la cara y el tronco. Sin embargo, las extremidades, incluidas las nalgas, no son gordas, la cara de luna llena, la espalda del búfalo, el vientre colgante y la almohadilla de grasa de la fosa supraclavicular son las manifestaciones clínicas características del síndrome de Cushing. Un pequeño número de pacientes, especialmente niños, pueden presentarse como obesidad homogénea, la causa de la obesidad central. No está claro, generalmente se cree que la hipercortisolemia puede aumentar el apetito y hacer que los pacientes sean obesos fácilmente, pero el papel del cortisol es promover la descomposición de la grasa, por lo que en las extremidades sensibles al cortisol, predomina la descomposición de la grasa, disminuye la grasa subcutánea, Además de la atrofia muscular, las extremidades son obviamente pequeñas, la secreción de insulina aumenta durante la hipercortisolemia y la insulina promueve la síntesis de grasa. Como resultado, en la cara y el tronco sensibles a la insulina, predomina la síntesis de grasa y la secreción de adrenalina es anormal. Participó en anormalidades en la distribución de grasa.

2, diabetes y alteración de la tolerancia a la glucosa, aproximadamente la mitad de los pacientes con síndrome de Cushing tienen alteración de la tolerancia a la glucosa, aproximadamente el 20% tiene diabetes dominante, la cortisolemia alta fortalece la gluconeogénesis y también puede combatir el papel de la insulina, El uso de glucosa en las células se reduce, de modo que aumenta el azúcar en la sangre y se reduce la tolerancia a la glucosa, lo que resulta en diabetes. Si los pacientes tienen una posible predisposición a la diabetes, es más probable que la diabetes se manifieste, y la cetoacidosis es rara.

3, las manifestaciones clínicas del balance negativo de nitrógeno Pacientes con síndrome de Cushing con descomposición acelerada de proteínas, síntesis reducida, por lo que el cuerpo está en un balance negativo de nitrógeno durante mucho tiempo, el balance negativo de nitrógeno a largo plazo puede causar: atrofia muscular, los músculos de las extremidades son más evidentes; El colágeno se reduce y la piel es delgada, líneas púrpuras anchas, aumenta la fragilidad capilar de la piel y es fácil tener equimosis; se reduce la matriz ósea, se pierde calcio óseo y se produce osteoporosis severa, que se manifiesta como dolor lumbar, fractura patológica fácil, fractura Los sitios de predilección son las costillas y la columna toracolumbar; la herida no es fácil de curar. No todos los pacientes con síndrome de Cushing tienen un patrón púrpura amplio y llameante típico. Los pacientes con obesidad simple a menudo tienen pequeñas líneas moradas, que deben tenerse en cuenta en la identificación. .

4, la hipertensión y la hipocalemia cortisol en sí tiene excreción de sodio y potasio, los altos niveles de cortisol en el síndrome de Cushing es la principal causa de hipertensión e hipocalemia, además de cortisol y corticosterona a veces debilitados Aumento de la secreción de mineralocorticoides, el sodio total del cuerpo aumentó significativamente, el volumen sanguíneo aumentó, la presión arterial aumentó y el edema leve de las extremidades inferiores, el aumento de potasio urinario, lo que resultó en hipocalemia y potasio urinario alto, mientras que aumentó la excreción de iones de hidrógeno Envenenamiento inducido por álcalis, el síndrome de Cushing es generalmente de leve a moderado, y la hipocalemia también es leve, pero los pacientes con síndrome de ACTH ectópico y cáncer adrenocortical tienen un aumento significativo en la secreción de cortisol. Al mismo tiempo, la secreción de mineralocorticoides débiles también aumenta, por lo que el grado de hipocalemia es a menudo grave.

5, trastornos del crecimiento y el desarrollo debido a la inhibición excesiva del cortisol de la secreción de la hormona del crecimiento y su papel, inhibición del desarrollo gonadal y, por lo tanto, tendrá un grave impacto en el crecimiento y el desarrollo, pacientes con síndrome de Cushing con inicio en la infancia, estancamiento del crecimiento, retraso de la pubertad, como Hay una fractura por compresión de la columna y el cuerpo se acorta.

6. Disfunción gonadal La hipercortisolemia no solo afecta directamente a las gónadas, sino que también inhibe la secreción de gonadotropinas en la adenohipófisis del hipotálamo, por lo que la función de las gónadas en pacientes con síndrome de Cushing es significativamente menor y la mujer se manifiesta como trastornos menstruales. Oclusión capilar, muy poca ovulación normal, varones con disfunción sexual, impotencia.

Además de los adenomas suprarrenales, otras causas del síndrome de Cushing tienen diversos grados de andrógenos débiles suprarrenales, como la deshidroepiandrosterona y el aumento de la secreción de androstenediona, estas hormonas en sí mismas no son fuertes, pero pueden En los tejidos periféricos, se convierte en testosterona. Como resultado, los pacientes con síndrome de Cushing a menudo tienen acné, pelos femeninos e incluso masculinidad femenina. La pérdida de cabello, cuero cabelludo y aceite son comunes. Estos andrógenos débiles también inhiben las gónadas hipotalámicas-pituitarias. El eje es otra causa de hipogonadismo.

7, síntomas mentales La mayoría de los pacientes tienen síntomas psiquiátricos, pero en general son más leves, mostrando euforia, insomnio, falta de atención, inestabilidad emocional, un pequeño número de pacientes parecerá similar a la depresión maníaca o la esquizofrenia.

8, susceptible a la infección Los pacientes con síndrome de Cushing con función inmune se inhiben, es fácil tener una variedad de infecciones, como foliculitis cutánea, periodontitis, infecciones del tracto urinario, hipertiroidismo y esputo corporal, etc., la tuberculosis estable original Es posible estar activo.

9, calcio urinario alto y cálculos renales, cortisolemia alta, la absorción de calcio en el intestino delgado se ve afectada, pero el calcio óseo se moviliza, una gran cantidad de iones de calcio se descarga de la orina después de ingresar a la sangre, por lo tanto, aunque el calcio en la sangre está en un nivel bajo o bajo normal Normal, pero aumento de la producción de calcio urinario, propenso a cálculos urinarios, se ha informado que la incidencia de cálculos urinarios en pacientes con síndrome de Cushing es del 15% al 19%.

10, manifestaciones oculares Los pacientes con síndrome de Cushing a menudo tienen edema de membrana combinado, y algunos también pueden tener exoftalmos leve.

Examen del síndrome de Cushing

1, los glucocorticoides aumentaron, el ritmo de secreción del día y la noche desapareció.

(1) Aumento del 17-hidroxicorticosteroide urinario (17-OH) en la orina, mayor de 20 mg / 24 h, como más de 25 mg / 24 h, el diagnóstico es más significativo.

(2) El aumento de cortisol libre (F) en la orina supera los 110 g / 24 h. Debido a que la F en la orina refleja el nivel de cortisol de 24 h, se ve menos afectado por otros factores que el cortisol en la sangre, por lo que el valor diagnóstico es mayor.

(3) El valor básico de cortisol en plasma (8 en punto de la mañana) aumentó, el ritmo circadiano desapareció y la secreción de cortisol en plasma humano normal tiene ritmo circadiano, que generalmente es más alto a las 8 en punto de la mañana y es la mitad de las 8 de la tarde a las 4 de la tarde. A las 12 en punto, eran la mitad de las 4 en punto de la tarde, y la secreción de los pacientes con enfermedad de Cushing a las 4 en punto y a las 12 en punto de la noche no disminuyó o incluso más. El ritmo normal de secreción diurna desapareció. Por supuesto, al medir el cortisol en sangre, la diferencia horaria debe ser excluida. La influencia de otros factores en el ritmo circadiano previene la falsa enfermedad de Cushing.

2, el ensayo de ACTH en plasma puede identificar la enfermedad de Cushing dependiente de ACTH y la enfermedad de Cushing no dependiente de ACTH, ACTH también tiene un ritmo de secreción diurna, el más alto a las 8 en punto de la mañana (valor base en ayunas 10 ~ 100pg / ml), el más bajo en la noche; Cushing El ritmo circadiano de ACTH desapareció en pacientes con enfermedad, hiperplasia suprarrenal y síndrome de ACTH ectópico, el valor medido de ACTH en plasma fue más alto de lo normal, especialmente este último es más obvio, generalmente más de 200 pg / ml; y adenoma suprarrenal o adenocarcinoma, debido a El cortisol se secreta de forma autónoma, y la ACTH de la pituitaria tiene una obvia inhibición de retroalimentación. El valor medido de ACTH en plasma es más bajo de lo normal. El valor de medición de ACTH a veces no es estable. Debido a que la ACTH es secreción pulsada, la concentración plasmática cambia mucho y es susceptible. La temperatura se ve afectada por la peptidasa y se adsorbe fácilmente en la pared del tubo de vidrio. Por lo tanto, la muestra de sangre debe recogerse con un tubo de plástico con heparina y enviarse al laboratorio a baja temperatura. El plasma debe separarse lo antes posible, congelarse para la prueba o medirse lo antes posible. El aumento de ACTH es clínicamente significativo, y cuando la ACTH es baja, se excluyen los factores que influyen en la operación.

3, prueba de inhibición de dosis bajas de dexametasona

(1) Prueba de inhibición de 1 mg de dexametasona a la medianoche: 1 mg de dexametasona oral 1 mg a la medianoche, 8 horas a las 8 a.m., cortisol libre (F) en sangre, como 50% más bajo que el día de control, se dice que inhibe; no puede inhibir El síndrome de Cushing es más probable, este método puede identificar la mayoría de los "Cushing" y "No Cushing", y el método es simple, a menudo se utiliza como prueba de detección para el síndrome de Cushing; se pueden ver reacciones positivas falsas en Los que tomaron fenitoína, fenobarbital y rifampicina para acelerar el metabolismo de la dexametasona, los que recibieron terapia con estrógenos o tamoxifeno (que aumentó la proteína de unión al cortisol) y los que sufrieron Pacientes con depresión endógena, debido a la presencia de falsos positivos, algunos hospitales realizan la prueba de supresión de dexametasona de 1,5 mg a medianoche.

(2) 2 mg de dexametasona prueba de inhibición de 2 días (prueba de Liddle): dexametasona oral 0,5 mg durante 2 días consecutivos, una vez cada 6 horas o 0,75 mg, una vez cada 8 horas, análisis de sangre diarios después de tomar el medicamento Cortisol libre (F) y F en orina de 24 h. Si la F en la sangre después de tomar el medicamento, la F en la orina de 24 h se reduce en más del 50% antes de tomar el medicamento, que puede inhibirse, entonces se excluye el diagnóstico de "Cushin"; El diagnóstico fue el síndrome de Cushing, y además se hizo la causa del diagnóstico diferencial de Cushing. La prueba de Liddle también tuvo una reacción positiva falsa del 15% al 20%. Debe combinarse con F en orina de 24 horas para mejorar la precisión del diagnóstico. .

4, prueba de inhibición de dosis altas de dexametasona (DST)

(1) Método de 8 mg de dexametasona durante 2 días: tome dexametasona (2 mg, una vez cada 6 horas) durante 2 días consecutivos, la sangre F y 24 h orina F después de la administración disminuyeron en un 50% en comparación con el día de control. Para la inhibición, para el Cushing proliferativo, y viceversa, considere el adenoma suprarrenal o adenocarcinoma, el síndrome de ACTH ectópico y algunos pacientes con hiperplasia nodular, se pueden combinar con otras pruebas, pruebas e identificación adicional.

(2) Método de prueba de inhibición de dexametasona (DST) de 8 mg durante la noche: método de 8 mg durante la noche para DST de dosis alta simplificada, la sensibilidad al diagnóstico de la enfermedad de Cushing es del 88%, y la especificidad es ligeramente menor, alrededor del 60%, si toma medicamentos Antes de las 8:00, 8:30, 9:00 y dexametasona, 7:00, 8:00, 9:00 y 10:00, el análisis de sangre ACTH y el cortisol pueden mejorar el DST de 8 mg durante la noche, de modo que Aumento de la sensibilidad.

5, no se puede identificar la prueba de excitación CRH para pacientes con grandes dosis de 8mg DST, se puede hacer la prueba de estimulación CRH.

MÉTODOS: Las venas se abrieron por tunelado subcutáneo. La sangre se midió por ACTH como control, luego se inyectó CRH a 1 g / kg o 100 g / tiempo. La sangre se recogió 15 minutos antes de la inyección y 0, 15, 30, 60 minutos después de la inyección. Los resultados fueron los siguientes. Figura 1. Debido a que los pacientes con adenoma pueden secretar una gran cantidad de sangre F e inhibir la retroalimentación de la glándula pituitaria, el valor basal es más bajo de lo normal. No hay excitación obvia después de la inyección de CRH, es decir, no hay pico. En el caso del síndrome de ACTH ectópico, ACTH en sangre No se ve afectado por la CRH, el valor básico de la medición de ACTH es alto, y no hay pico de excitación, y los pacientes con hiperplasia suprarrenal, ya sea microadenomas hipofisarios causados por hiperplasia suprarrenal bilateral difusa o hiperplasia nodular, la ACTH básica es más Alto, y puede ser excitado por CRH, ACTH tiene un pico alto después de la inyección de CRH.

Después de resumir los resultados de la prueba de estimulación de CRH, Kay et al. Propusieron: el porcentaje de aumento de pico a base: ACTH> 50%, F> 20% en sangre es positivo, lo que sugiere enfermedad de Cushing hipofisaria, y la ACTH aumenta en <50%. F <20% en sangre es una reacción negativa, lo que sugiere síndrome de ACTH ectópico o síndrome de Cushing derivado de las glándulas suprarrenales, pero se ha confirmado que hay un 10% de falsos negativos en la prueba de CRH en la hiperplasia suprarrenal. Una prueba de vasopresina (AVP) para CRH, nuestro hospital usó neurohipofisina (neuronina) en lugar de AVP combinada con CRH, prueba excitatoria, que se encuentra en Cushing pituitario (ya sea glándula suprarrenal difusa) Cuando la hiperplasia o la hiperplasia nodular), después de la inyección de neurohipofisina y CRH, se puede aumentar la ACTH, el valor absoluto del aumento supera los 20 pg / ml y el valor absoluto de F en la sangre excede los 7 g / dl. En el Cushing derivado de las glándulas suprarrenales (como el adenoma suprarrenal), el aumento de ACTH es inferior a 20 pg / ml, y el aumento de F en la sangre es inferior a 7 / g / dl.

6, otras pruebas

(1) Prueba de metoprona (metipona, nombre químico bispiridinona, Su4885, mitopirona, metirapona):

Este medicamento puede inhibir la 11--hidroxilasa necesaria para la síntesis de la hormona adrenocortical, aumentar el número de intermedios como el 11-desoxicortisol y reducir la síntesis de cortisol y corticosterona. 17-cetosteroides en orina (17- El desplazamiento de KGS) o 17-OHCS aumentó significativamente.

Método:

Método oral: metoprolona 2 ~ 3 g / día, 4 a 6 veces por vía oral, e incluso se sirve durante 1 a 2 días.

Infusión intravenosa: se agregaron metadona 30 mg / kg o 1.5-2.0 g a 500 ml de solución salina normal, y se goteó en 4 h.

En pacientes con función pituitaria-suprarrenal normal, el 17-KGS o 17-OHCS en la orina aumentó más de 2 veces en la orina 24 h después de la prueba.Los resultados de la hiperplasia cortical fueron los mismos que antes, mientras que la secreción de tumores corticales fue autónoma, a excepción de algunos adenomas. En general, no hay respuesta y la parte del síndrome de ACTH heterólogo puede aumentarse.

(2) Mifepristona (nombre comercial: Xiyin, Ru486, mifepristona) Prueba de excitación: Ru486 inhibe competitivamente la unión de glucocorticoides a su receptor, y su afinidad por el receptor de glucocorticoides es 3 veces mayor que la dexametasona Por lo tanto, puede bloquear el efecto de retroalimentación negativa del glucocorticoide en el hipotálamo-hipófisis, haciendo que el sistema HPA se excite.

Su mecanismo de acción es el siguiente:

1 mecanismo de inhibición de retroalimentación de cortisol libre de sangre normal (F) de la ACTH central, el receptor de glucocorticoides normal consta de tres partes, a saber, sitio de unión a hormonas, sitio de unión a ADN y sitio antigénico, en general, unión a ADN El sitio está bloqueado por dos proteínas de choque térmico, HSP90. Cuando la sangre F se une al sitio de unión a hormonas del receptor de glucocorticoides (receptor citoplasmático) de las células pituitarias ACTH, puede bloquear la proteína de choque térmico (HSP90) en el sitio de unión al ADN. Derramando, exponiendo el sitio del sitio de unión del ADN, lo que le permite unirse a la plantilla de ADN en el núcleo, estimulando la transcripción y síntesis de algunas "enzimas" inhibidoras, inhibiendo la regulación de la transcripción y síntesis de ACTH.

El mecanismo de acción de 2 mifepristona (Ru486), en humanos normales, cuando una cierta cantidad de Ru486 se une competitivamente al sitio de unión a la hormona del receptor, la proteína de choque térmico (HSP90) que bloquea el sitio de unión al ADN no se puede hacer. La eliminación, como resultado, no puede unirse a la plantilla de ADN en el núcleo, la "enzima" inhibidora de la síntesis de la transcripción se reduce en gran medida, el efecto de inhibir la regulación de la síntesis de ACTH se reduce en gran medida, la ACTH en la sangre aumenta y F se incrementa correspondientemente. Alto.

La prueba de Ru486 de un día, que usa 4 mg / kg de Ru486 para personas normales, puede aumentar la ACTH y el cortisol después de tomar el medicamento en más del 30% del valor de referencia del día de control previo a la dosis. Pacientes con síndrome de Cushing, debido al cortisol en la sangre. Incrementado, 4 mg / kg de Ru486 no pueden inhibir por completo la unión del cortisol y su receptor, por lo que la inhibición de la retroalimentación es menos débil, por lo que los valores de ACTH y cortisol (sangre, orina F) después de tomar el medicamento y el control previo a la dosis En comparación con el valor básico, no aumenta ni aumenta en <30%, lo que indica que no se puede excitar, por lo que la prueba puede identificar "Cushin" y "No Cushing".

Algunas personas también usaron Ru486 con 5 mg / kg al día, o Ru486 durante 3 días, para diagnosticar la causa del síndrome de Cushing. A la ACTH y el cortisol en pacientes con hiperplasia suprarrenal se les puede administrar una dosis alta de Ru486 (5 mg / kg). Emocionado y aumentado, y los adenomas suprarrenales no respondieron.

(3) prueba de inhibición intravenosa de dexametasona:

1 Identificación de Cushing y obesidad, dexametasona 5 g / (kg · h), de 10 a.m. a 3 p.m., un total de 5 h de infusión intravenosa, pacientes obesos simples en la noche 7 en la sangre F se suprime mucho Bajo, por debajo de 1.4 g / L, la sangre F todavía está inhibida a las 8 en punto de la mañana, y la sangre F en pacientes con síndrome de Cushing no se puede suprimir a 2.5 g / L a las 7 en punto de la mañana, la sangre a las 8 en punto de la mañana El medio F debe exceder los 5 g / L.

2 para el diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing, con infusión intravenosa continua de dexametasona de 1 mg / h, de 11 a.m. a 3 p.m., infusión continua durante 4 h; personas normales u obesidad simple en la sangre F Se puede suprimir rápidamente a menos de 3 g / dl y permanecer suprimido a las 9 en punto de la mañana, mientras que la sangre F en pacientes con síndrome de Cushing puede caer a más del 50% del valor básico, pero pronto "sin aliento" Fenómeno, el valor de F en sangre a las 9 horas supera los 10 g / dl, el síndrome de ACTH ectópico y los pacientes con adenoma suprarrenal autónomo, en la prueba de inhibición de dexametasona intravenosa no está inhibida, hasta ahora, todavía no Es posible identificar pacientes con depresión leve (o temprana) y pacientes con depresión obesa (Falk Cushing), y no se ha demostrado si el método de prueba es más diagnóstico que la prueba de supresión de dexametasona de 1 mg tradicional, simple y económica de medianoche. Valor.

1, inspección de rayos X

(1) Método Sella-in-slice o método de película estratificada: debido a que los tumores hipofisarios de pacientes con enfermedad de Cushing son pequeños, los resultados del método de película simple son en su mayoría negativos, y algunos pacientes solo tienen cambios anormales leves con el método de capas serranas. La sensibilidad es pobre y la precisión no es excelente, pero si se encuentra que el sillín aumenta, es útil para el diagnóstico de tumor hipofisario.

(2) Método de rayos X suprarrenales: es útil para la localización de lesiones suprarrenales que ocupan espacio, pero no puede identificar la hiperplasia nodular y el adenoma.

2, examen de CT Debido a que cada capa de CT es de aproximadamente 10 mm, la resolución de CT es buena para adenomas hipofisarios> 10 mm de diámetro, pero para microadenomas hipofisarios con diámetro <10 mm, la TC puede perderse, la tasa positiva puede alcanzar 60 %, entonces CT, no se encontraron tumores hipofisarios y no se pudo descartar la posibilidad de microadenomas.

Para el examen de la hiperplasia suprarrenal y el adenoma, la TC tiene un gran efecto y una buena resolución, porque el diámetro del adenoma suprarrenal suele ser> 2 cm.

Nota: El examen de CT, para inyectar agente de contraste, para prevenir una reacción alérgica, generalmente administra 10 mg de dexametasona; el examen de CT debe organizarse después de una dosis grande de prueba de inhibición de dexametasona, de lo contrario, debe ser más de 7 días y luego hacer una dosis grande de tierra La prueba de supresión de dexametasona.

3, el examen de resonancia magnética (IRM) de la enfermedad de Cushing, la IRM es el método preferido, en comparación con la TC puede distinguir mejor las estructuras hipotalámica hipofisaria y parasagital (seno cavernoso, tallo hipofisario y quiasma óptico), pero el diámetro <5 mm La resolución del tumor sigue siendo solo del 50%.

4, la ecografía B para la hiperplasia suprarrenal y el adenoma es buena, es un examen no invasivo, conveniente, barato, más preciso, comúnmente utilizado con MRI, CT para el diagnóstico de localización del síndrome de Cushing.

5, otro

(1) Escaneo suprarrenal de colesterol yodado con 131I-: puede mostrar la ubicación y la función del adenoma suprarrenal; el lado del adenoma está concentrado, el lado opuesto a menudo no está desarrollado, la imagen no es tan clara como la TC.

(2) Medición de la ACTH del seno inferior (IPSS): muestreo selectivo de sangre de la vena, prueba de ACTH, si el examen bioquímico del paciente es la enfermedad de Cushing, y la CT y otras exploraciones son negativas, esta prueba se puede hacer.

Diagnóstico y diferenciación del síndrome de Cushing.

Diagnóstico

El diagnóstico de cortisol se divide en tres aspectos: el diagnóstico de la enfermedad, el diagnóstico de la causa y el diagnóstico de la ubicación.

(1) La determinación del diagnóstico de enfermedades depende principalmente de los síntomas y signos clínicos típicos, como obesidad central, líneas moradas, aumento del vello, disfunción sexual, fatiga, etc., además de un aumento significativo de 17-hidroxicorticosteroides en orina, prueba de inhibición de dosis bajas de dexametasona No se puede inhibir y la sangre 11 hidroxicorticosteroides por encima de los niveles normales y perder el ritmo circadiano se pueden diagnosticar como cortisol, los casos tempranos leves deben diferenciarse de la obesidad simple.

Prueba de dosis bajas de dexametasona: tomar dosis bajas de dexametasona no afecta la determinación de 17-hidroxiesteroides en la orina, pero puede retroalimentar la inhibición de la secreción pituitaria de ACTH al medir la descarga de 17-hidroxicorticosteroides en la orina durante 24 horas durante 6 días consecutivos. Del tercer al cuarto día, se administraron 0,75 mg de dexametasona oral una vez cada 8 horas, y el valor medido diario se marcó en las coordenadas y se conectó en una curva. La proporción de 17-hidroxicorticosteroides en orina fue de 2 días después de la administración de personas normales. Reducido significativamente antes de la administración, si es más de la mitad de la disminución, indica que hay una inhibición significativa, que es normal y viceversa. Si la disminución no es obvia o no excede el 50%, es cortisol.

(B) la causa del diagnóstico es la diferencia entre el adenoma suprarrenal, el adenocarcinoma, el tumor hipofisario causado por la hiperplasia cortical, el tumor no hipofisario o la secreción heterogénea de ACTH del tumor causado por la hiperplasia cortical.

Otros métodos de diagnóstico por imagen son la glándula suprarrenal normal, parte de la glándula pituitaria, la glándula suprarrenal que ocupa el lado afectado, la glándula suprarrenal que ocupa la glándula suprarrenal es normal y se pueden encontrar las lesiones que secretan ACTH heteróloga.

1. Diagnóstico por rayos X de la silla turca El tumor hipofisario puede causar compresión del nervio óptico y hemianopsia temporal. La parte inferior de la silla se puede ver en la película de rayos X de la silla. La osteoporosis de la espalda de la silla se descalcifica, la absorción sacra anterior y posterior, y la silla se agrandan. La laminar o cT puede mostrar tumores hipofisarios más pequeños, que representan aproximadamente el 10% del cortisol en pacientes con hiperplasia suprarrenal secundaria causada por tumores hipofisarios.

2, la prueba de estimulación con ACTH, la hiperplasia suprarrenal todavía tiene una respuesta obvia a la estimulación con ACTH, el método es el mismo que la prueba de baja dosis de dexametasona, pero instiló por vía intravenosa ACTH20u en el tercer y cuarto día (agregue una solución de glucosa al 5% 500 ~ 1000 ml Dentro de las 8 horas, cuando ocurre la hiperplasia suprarrenal, la descarga de 17-hidroxicorticosteroides urinarios aumenta en más del 50% 24 horas después de la inyección de ACTH, y el recuento de eosinófilos en la sangre a menudo disminuye en un 80-90%. Cuando la hiperplasia suprarrenal se acompaña de adenoma pequeño o hiperplasia cortical nodular, la respuesta y la hiperplasia de la prueba de inhibición de la ACTH son similares, pero a veces débiles o no obvias. En el tumor cortical suprarrenal, la corteza suprarrenal normal está en estado atrófico, por lo que no puede ser La reacción o reacción es débil, pero el curso de la enfermedad es corto, especialmente adenoma pequeño o cáncer cortical de rápido desarrollo. Debido a que la corteza suprarrenal fuera del tumor no se ha encogido, todavía hay una respuesta significativa en esta prueba. El tumor secreta la secreción de ACTH heteróloga. ACTH, la corteza suprarrenal ha estado en un estado de excitación persistentemente alto, por lo que no responde a esta prueba.

3. El método de prueba de inhibición de dosis altas de dexametasona es el mismo que la prueba de dosis bajas de dexametasona, pero la dexametasona 2 mg cada 6 horas en el 3 ° a 4 ° día, y la descarga urinaria de corticosteroides después de 24 horas de administración se reduce en 50 antes de la administración. Más del% de las reacciones positivas, la secreción heteróloga de ACTH de tumores, adenomas corticales, función de secreción de adenocarcinoma cortical son autónomas, esta prueba no puede responder, y la hiperplasia cortical puede inhibirse significativamente de manera positiva, corteza Hiperplasia con adenoma pequeño o hiperplasia nodular Aunque la prueba de estimulación con ACTH puede ser positiva, las dosis altas de dexametasona no pueden inhibir su secreción (es decir, excitación, pero no pueden inhibirse), en este momento es necesario realizar otras pruebas para distinguir la corteza El tumor sigue siendo hiperplasia.

4, la prueba de metirapona (bipiridilpirrolidina, metformina, Su4885), la metirapona inhibe la 11-hidroxilasa y convierte la 11-desoxicorticosterona en corticosterona y el 11-desoxicortisol en la corteza Se bloquea el proceso del alcohol, se reduce el cortisol en plasma y se debilita la inhibición por retroalimentación, lo que promueve la secreción de una gran cantidad de ACTH en la pituitaria, y el aumento de la ACTH en plasma (el valor normal es <100pg / ml a las 8-10 en punto de la mañana), y aumenta la síntesis de 11-desoxicortisol. - El desoxicortisol se incluye en el rango de medición de 17 corticoesteroides hidroxilados y 17 cetónicos, por lo que también aumenta la descarga de 17 corticosteroides hidroxilados y 17 cetónicos en la orina, por lo tanto, la prueba puede determinar la capacidad de reserva de la secreción hipofisaria de ACTH. En el caso de los tumores corticales, el tumor secreta una gran cantidad de cortisol de forma autónoma, lo que inhibe la capacidad de la hipófisis de secretar ACTH. El efecto excitador de la metirapona no puede revelarse, y el cortisol causado por el adenoma hipofisario En ese momento, la glándula pituitaria puede secretar ACTH en grandes cantidades, por lo que también es negativa.

5, la prueba de vasopresina tiene un efecto similar de CRF, se puede usar para determinar la función de reserva de la secreción pituitaria de ACTH, la hiperplasia cortical fue positiva (aumento de ACTH en sangre y 17-hidroxicorticosteroides urinarios), tumores corticales Reacción negativa, la vasopresina puede causar contracción de la arteria coronaria, por lo que los pacientes ancianos con enfermedad coronaria no deben ser tratados.

Por ejemplo, ACTH, metirapona y vasopresina no respondieron, lo que puede ser carcinoma adrenocortical; cuando las tres pruebas fueron positivas, fue hiperplasia cortical.

(C) el diagnóstico de localización es principalmente la ubicación de los tumores corticales suprarrenales, para facilitar la resección quirúrgica, pero al mismo tiempo, el diagnóstico de la causa a menudo se resuelve.

1, rayos X La radiografía de tórax puede excluir el cáncer de pulmón y las metástasis pulmonares.

2, pielografía intravenosa para comprender la situación de los riñones, un tumor suprarrenal más grande puede mover el riñón afectado hacia abajo.

3, la angiografía retroperitoneal debido a adenoma suprarrenal generalmente no es demasiado grande, y los pacientes obesos con tejido adiposo masivo retroperitoneal a menudo pueden conducir a un diagnóstico erróneo, ahora rara vez se usa.

4, la ecografía B es conveniente y efectiva, la tasa correcta de diagnóstico de localización de los tumores corticales suprarrenales puede alcanzar más del 90%.

5. La TC puede localizar correctamente los adenomas suprarrenales con un diámetro de 0,5 a 1 cm o más.

6, el escaneo suprarrenal de colesterol yodado marcado con radionúclidos el desarrollo normal de la glándula suprarrenal es ligero y simétrico, algunas personas no visualizan, la imagen bilateral de la glándula suprarrenal es simétrica pero concentrada en hiperplasia cortical, adenoma cortical o adenocarcinoma radioactividad suprarrenal adenomatosa Concentración, imagen contralateral, imagen tumoral en algunos casos de adenocarcinoma; los tumores en algunos casos de adenocarcinoma no son visibles, pueden ser hormona de secreción de baja función por unidad de peso de tejido tumoral, menos colesterol por unidad de peso de tejido Este método no es adecuado para la radioactividad, sino que también es aplicable a la determinación del tejido suprarrenal residual después de la cirugía, el trasplante de tejido suprarrenal y la búsqueda de tejido suprarrenal vago.

7, la angiografía suprarrenal causada por cortisol Los tumores corticales suprarrenales son generalmente pequeños, el suministro de sangre no es rico, por lo que generalmente no se realizan angiografías suprarrenales ni muestras de sangre para medir el cortisol por catéter intravenoso, pero también son útiles para la venografía o arteria suprarrenal selectiva Los informes que muestran adenomas suprarrenales, adenomas que no pueden localizarse por otros métodos, especialmente el adenocarcinoma cortical, pueden diagnosticarse mediante angiografía suprarrenal.

Diagnóstico diferencial

El síndrome de Cushing debe diferenciarse de otras enfermedades, como la obesidad simple, la hipertensión, la diabetes, el síndrome de ovario poliquístico, etc., principalmente diferenciadas de la obesidad simple, de acuerdo con las manifestaciones clínicas y las pruebas de laboratorio pueden diagnosticarse más claramente en el extranjero. Recientemente, se informó la dosis máxima de la prueba de inhibición de la dexametasona, es decir, el valor diagnóstico del método de 32 mg fue significativamente mejor que el del método de 8 mg, y se usó cortisol libre en orina de 24 h como índice de detección, el resultado fue más sensible y los efectos secundarios no fueron significativos.

1. Obesidad simple y diabetes tipo 2: puede tener obesidad, presión arterial alta, metabolismo anormal de la glucosa, trastornos menstruales, líneas blancas de la piel, etc., el cortisol en sangre y sus metabolitos aumentan, pero pueden inhibirse con dosis bajas de dexametasona, corteza El alcohol y el ritmo ACTH son normales.

En segundo lugar, el síndrome de pseudo Cushing: daño hepático alcohólico, no solo diversos síntomas y niveles hormonales similares a esta enfermedad, y ninguna respuesta a pequeñas dosis de dexametasona o respuesta reducida, sino que se puede restaurar la abstinencia.

Tercero, depresión: aunque el aumento de la hormona y sus metabolitos no se inhiben con pequeñas dosis de dexametasona, no hay manifestaciones clínicas del síndrome de Chushing.

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