Síndrome de POEMAS

Introducción al síndrome POEMS El síndrome POEMS es una rara enfermedad multisistémica con etiología y patogénesis poco claras, que se caracteriza principalmente por polineuropatía (P), organmegamega (o), endocrinopatía (E). Enfermedad monoclonal de la gammaglobulina (M, también conocida como proteína M) y cambios en la piel (Skinchanges, S). La enfermedad fue descrita por primera vez por Crow en 1956, seguida por Fukase en 1968, y Nakanishi et al. Se refirieron a ella como síndrome de Crow-Fukase. Takatsuki confirmó por primera vez y describió exhaustivamente la enfermedad, por lo que también se conoce como síndrome de Takatsuki. Bardwick et al. Combinaron las primeras letras de las cinco manifestaciones principales anteriores en el síndrome POEMS. Los pacientes con síndrome de POEMS a menudo van acompañados de daño óseo osteosclerótico, se puede observar una biopsia en células plasmáticas malignas, por lo que es un tipo especial de enfermedad de células plasmáticas y el síndrome de POEMS puede ser un síndrome paraneoplásico. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.0025% Personas susceptibles: no hay personas especiales Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: mieloma múltiple

Causas del síndrome POEMS

(1) Causas de la enfermedad

La etiología de esta enfermedad no está clara. La última investigación sugiere que la infección por el virus del herpes humano tipo 8 (HHV-8) está asociada con la enfermedad de Castleman multicéntrica (MCD) relacionada con el síndrome POEMS y 18 casos de Belec et al. Se investigó la infección por HHV-8 en pacientes con síndrome de POEMS (9 con MCD), 7/13 (54%) detectó la secuencia de ADN de HHV-8 y 9/18 (50%) detectó anti-HHV- circulante. De los 8 anticuerpos, 6/7 (85%) de los pacientes POEMS con MCD detectaron secuencias de ADN, 7/9 (78%) detectaron anticuerpos y MCD fue una proliferación linfoide no neoplásica indefinida. La enfermedad, caracterizada por la proliferación de los ganglios linfáticos foliculares vasculares en los órganos polilíticos primarios, puede estar asociada con varios estados de inmunodeficiencia, incluida la artritis reumatoide, la enfermedad de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin de células B, inmunodeficiencia humana La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el síndrome POEMS, la infección por HHV-8 se descubrieron por primera vez en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y el sarcoma de Kaposi no relacionado con el SIDA (sarcoma de Kaposis). Linfoma exudativo primario (ef primario Fusion lym-phoma), linfoma MCD y células mononucleares de sangre periférica y células dendríticas de médula ósea de mieloma múltiple, una sustancia similar a la interleucina-6 humana (IL-6) está presente en el genoma del HHV-8, mientras que IL -6 como factor de crecimiento puede desempeñar un papel en la patogénesis del sarcoma de Kaposi, el linfoma exudativo primario, el mieloma múltiple, el síndrome de MCD y POEMS.

(dos) patogénesis

La patogénesis poco clara, las citocinas proinflamatorias y la sobreproducción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) pueden desempeñar un papel importante en la patogénesis de esta enfermedad, la producción excesiva de citocinas proinflamatorias y El debilitamiento de la respuesta antagonista está relacionado con la enfermedad. Estas citocinas proinflamatorias incluyen principalmente IL-1, TNF- e IL-6, que están funcionalmente relacionadas entre sí. IL-1 y TNF-a tienen efectos de estimulación mutua. Puede estimular la producción de IL-6. La IL-6 rara vez es directamente tóxica. Está implicada en la patogénesis como un cofactor importante. La IL-1 es un mediador inflamatorio temprano producido por los macrófagos mononucleares, que actúa en casi todos los tejidos. Incluyendo los sistemas inmunes, neurológicos y endocrinos, que tienen un amplio efecto en varios sistemas cuando se liberan en la circulación sanguínea, IL-1a está presente principalmente en las células, mientras que IL-1 se secreta principalmente en fluidos extracelulares, Gherardi et al., 14 / En 15 pacientes con síndrome de POEMS, los niveles séricos de IL-1 aumentaron, 10 pacientes aumentaron TNF-, 10 pacientes aumentaron los niveles de IL-6, los niveles séricos de IL-1, TNF- e IL-6 fueron más altos que aquellos sin neuropatía. Paciente con tumor Los niveles de IL-2 e interferón gamma (IFN-) son normales y el nivel de factor de crecimiento metastásico 1 (TGF-1) es bajo. El sitio primario de activación y la causa de activación de estas citocinas no se han determinado. Los ganglios linfáticos pueden ser IL-1 excesivo. El sitio de producción, pero es más probable que refleje la activación sistémica del sistema de monocitos / macrófagos.De manera similar, los niveles normales de IL-2 y TNF-? Sugieren la activación de macrófagos en lugar de la activación de las células T.

Sin embargo, la activación de la producción de citocinas está asociada con la clonación de células plasmáticas o su producto secretor, ya que los pacientes con síndrome de POEMS con plasmacitoma solitario pueden aliviarse por completo después de la cirugía o la radioterapia local, por lo que algunas personas sospechan que la enfermedad de la gammaglobulina monoclonal o su lambda La cadena ligera desencadena la producción de sistemas mononucleares / macrófagos, citocinas proinflamatorias, y también puede ser la producción de IL-6, IL-1 y TNF- en células de médula ósea de pacientes con mieloma múltiple. También se pueden producir células tumorales. La citocina, TGF-1, es una de las citocinas inhibidoras. Los experimentos in vitro en animales indican que la inhibición de la producción de TGF-1 se asocia con respuestas inflamatorias sistémicas graves, y se ha demostrado que TGF-1 antagoniza las citocinas proinflamatorias. Y como factor de inactivación para monocitos / macrófagos, al reducir la producción de peróxido de hidrógeno y óxido nítrico y la producción de IL-6 y TNF-, IL-1, TNF-a e IL-6 La sobreproducción y una disminución en los niveles de TGF-1 reflejan un desequilibrio en la producción de citocinas y su antagonismo, es decir, TGF-1 es insuficiente para amortiguar los efectos nocivos de las citocinas.

Debido a que TNF-, IL-1 e IL-6 tienen actividades biológicas superpuestas y efectos sinérgicos, es difícil atribuir un síntoma a la función de una sola citocina, sin embargo, los estudios sugieren que los niveles de TNF- aumentan durante mucho tiempo. Con desmielinopatía inflamatoria, hepatoesplenomegalia, trastornos endocrinos (incluida baja testosterona, liberación de gonadotropina, insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo e hiperprolactinemia), cambios en la piel (p. Ej. Peludos, discotecas) y otras manifestaciones clínicas (como edema, inhibición de la lipasa con pérdida de peso, hipertrigliceridemia y diarrea), los niveles elevados de IL-1 pueden actuar en el sistema nervioso central, causando anorexia y marrón. La activación de los nervios simpáticos en el tejido adiposo conduce a la caquexia; la activación del gen opioide pro-opiomelanocortina, que conduce a la pigmentación de la piel, y la producción excesiva de IL-1 también pueden explicar múltiples anormalidades endocrinas (incluida la tolerancia alterada a la glucosa, Trastornos mentales y del comportamiento y aterosclerosis acelerada), niveles elevados de IL-6 y proliferación de células plasmáticas y enfermedad de la gammaglobulina, trombocitosis, enfermedad de Castlerman, hemangioma y En relación con las lesiones glomerulares vasculares, IL-1 y TNF- son fuertes factores de activación de osteoclastos, mientras que TGF- puede estimular la osteogénesis, pero esta última está asociada con la esclerosis ósea observada. Sin embargo, no es consistente, es curioso que las bajas concentraciones de IL-1 puedan estimular la formación de hueso in vitro, e IL-1 puede regular los receptores de la superficie de TGF-, por lo que la osteosclerosis puede deberse a trastornos metabólicos complejos del hueso inducidos por citocinas locales. A.

Recientemente, se ha reconocido que la sobreproducción de factor de crecimiento endotelial vascular está involucrada en la patogénesis de esta enfermedad.El factor de crecimiento endotelial vascular es una citocina potente y multifuncional que induce la angiogénesis y la permeabilidad microvascular mejorada, por lo que también se llama factor de permeabilidad vascular. Factor de permeabilidad vascular (VPF), que actúa directa y selectivamente sobre las células endoteliales vasculares a través de dos receptores del factor de crecimiento endotelial vascular. El origen del factor de crecimiento endotelial vascular no está claro. El factor de crecimiento endotelial vascular puede ser secretado por las células tumorales. También puede ser secretada por las células plasmáticas y los macrófagos en lesiones inflamatorias crónicas.El daño óseo puede ser una fuente de niveles elevados de factor de crecimiento endotelial vascular, ya que los niveles de factor de crecimiento endotelial vascular disminuyen después de la escisión local y la radioterapia, y el factor de crecimiento endotelial vascular también Puede ser secretada por ganglios linfáticos inflamados, porque en un grupo de casos reportados en Japón, 19/30 muestras de ganglios linfáticos están dañadas por la enfermedad de Castleman, y los niveles elevados de factor de crecimiento endotelial vascular también pueden ser causados por la circulación y la proliferación de células plasmáticas en el hueso.

El papel fisiológico del factor de crecimiento endotelial vascular puede explicar el agrandamiento de órganos, el edema, el daño de la piel y la neuropatía múltiple en esta enfermedad. Los órganos agrandados son generalmente el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos, y proliferan los ganglios linfáticos foliculares vasculares comunes. Se caracteriza por una evidente proliferación vascular, proliferación de células de seno linfoide y grandes células plasmáticas maduras. El factor de crecimiento endotelial vascular es un factor mitogénico de células endoteliales microvasculares dérmicas, que puede explicar el engrosamiento de la piel. La patología de un paciente con engrosamiento de la piel muestra arteriolas y El engrosamiento de la pared capilar pero sin vasculitis necrotizante obvia, lo que sugiere la presencia de enfermedad microvascular oclusiva de bajo nivel o enfermedad vascular, el factor de crecimiento endotelial vascular puede causar neuropatía múltiple, pero puede no ser directo, porque el sistema nervioso no es La expresión del ARN mensajero del factor de crecimiento endotelial vascular y el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, el factor de crecimiento endotelial vascular puede afectar la barrera hematoencefálica al aumentar la permeabilidad microvascular, lo que resulta en una mayor presión intraneuronal después del edema, una mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica, Los componentes del suero que son tóxicos para los nervios como el complemento y la trombina pueden causar El factor de crecimiento endotelial vascular dañado también puede causar un aumento en la densidad ósea, lo que puede explicar los cambios en la osteosclerosis, la osteogénesis depende de la angiogénesis, los osteoblastos y el tejido óseo expresan el factor de crecimiento endotelial vascular, este último es un importante regulador de la diferenciación osteoblástica El factor de crecimiento endotelial vascular también puede promover la proliferación mesangial y el engrosamiento capilar glomerular, y el papel del factor de crecimiento endotelial vascular en la expresión endocrina sigue sin estar claro.

IL-1 e IL-6 pueden estimular la producción del factor de crecimiento endotelial vascular, y se cree que los efectos combinados del factor de crecimiento endotelial vascular y las citocinas desempeñan un papel especial en la producción de diversas manifestaciones clínicas de esta enfermedad.

Prevención del síndrome POEMS

No existe una medida de protección efectiva para esta enfermedad, y la detección temprana y el tratamiento temprano son la mejor medida preventiva.

Complicaciones del síndrome POEMS Complicaciones mieloma múltiple

Casi todos los casos tienen enfermedades proliferativas de células plasmáticas, la más común es el mieloma esclerosante, seguido de plasmacitoma extramedular, el mieloma múltiple osteolítico es raro, seguido de disfunción endocrina, insuficiencia cardíaca y caquexia.

POEMS síntomas del síndrome síntomas comunes alteraciones sensoriales amenorrea función tiroidea hipotiroidismo trombocitopenia linfadenopatía

El inicio de la enfermedad es insidioso y el progreso es lento. Las principales manifestaciones clínicas se pueden resumir en los siguientes 6 grupos.

1. La neuropatía periférica múltiple progresiva es a menudo el primer síntoma, que se caracteriza por el movimiento simétrico de las extremidades, alteraciones sensoriales, extremidades inferiores a las superiores, extremo distal más severo, a menudo con caída del pie, atrofia muscular y reflejo tendinoso debilitado o desaparecido. Tipo de trastorno sensorial, algunos pacientes solo tienen discinesia, y el daño del nervio craneal es principalmente edema de disco óptico.

2. La inflamación de los órganos es principalmente hepática y / o esplenomegalia, pero la función hepática es normal y hay pocas manifestaciones de varices esofágicas e hiperesplenismo. Algunos pacientes pueden tener linfadenopatía.

3. La piel cambia con pigmentación difusa (93%), principalmente en las extremidades y cabeza y cara, la areola es negra y hay engrosamiento de la piel, necrosis y vellosidad (81%). Algunos pacientes pueden tener dermatomiositis similar o dura. La piel de la enfermedad de la piel cambia.

4. Los cambios endocrinos se manifiestan como disfunción de la glándula endocrina, desarrollo de los senos masculinos, impotencia, agrandamiento de los senos femeninos, galactorrea, amenorrea, también pueden estar asociados con intolerancia a la glucosa e hipotiroidismo, el edema es más común, mayormente deprimido, y con frecuencia Para el primer síntoma, algunos pacientes pueden tener derrame pleural, ascitis, hipotermia (76%), hiperhidrosis (66%) y discotecas (56%), similar a la glomerulonefritis proliferativa, oclusión arterial aguda , hipertensión pulmonar, trombocitosis y eritrocitosis verdadera, ocasionalmente derrame pericárdico.

5. La enfermedad proliferativa de células plasmáticas más común es el mieloma osteosclerótico, seguido del plasmacitoma extramedular, y el mieloma múltiple osteolítico es raro.

6. Características del examen auxiliar clínico

(1) Examen serológico: la electroforesis de proteínas séricas puede tener proteína M (75%), pero el aumento no es significativo, principalmente IgG, algunos son IgA, la mayoría de los cuales son de cadena ligera de tipo , rara vez de cadena , algunos pacientes pueden Hay clones dobles (biclonales), albúmina policlonal (albúmina policlonal), anticuerpos antinucleares y el factor reumatoide puede ser positivo.

(2) Examen del líquido cefalorraquídeo: la proteína del líquido cefalorraquídeo está elevada y el número de células es normal.

(3) Prueba de orina: puede haber una proteína Bence-Jones.

(4) punción de la médula ósea: hiperplasia visible de células plasmáticas, mieloma osificante cuando la proporción de células plasmáticas es superior al 5%, mieloma múltiple (osteolítico) superior al 10%, biopsia de ganglios linfáticos o plasmacitoma o células plasmáticas Hiperplasia

(5) Examen de rayos X: incluyendo cambios en el endurecimiento óseo, cambios osteolíticos o ambos, de los cuales el endurecimiento óseo es el más común, principalmente en la pelvis, clavícula, costillas, húmero, fémur, vértebras toracolumbares y cráneo, hallazgos de rayos X Hiperplasia ósea o destrucción.

(6) Examen EMG: daño neurogénico, desaceleración de la conducción motora y sensorial.

POEMS síndrome de verificación

1. El examen serológico de la proteína M en sangre positivo hasta aproximadamente el 75%, debido al bajo valor, a menudo necesita ser detectado por inmunoelectroforesis.

2. La mitad de los pacientes con sangre tienen un nivel bajo de T3T4, y el aumento de la velocidad de sedimentación globular y el aumento de inmunoglobulina también son comunes.

3. La presión del líquido cefalorraquídeo por punción lumbar aumenta ligeramente o es normal, la cuantificación de proteínas a menudo aumenta, el recuento celular es normal o aumenta ligeramente.

4. La mitad de los pacientes con punción de médula ósea mostró un ligero aumento en las células plasmáticas (2% a 5%), y la proporción de células plasmáticas en pacientes con mieloma aumentó significativamente (> 10%).

5. Velocidad de conducción nerviosa El movimiento de las extremidades, la velocidad de conducción del nervio sensorial se ralentiza o se ralentiza significativamente, y la velocidad de conducción del nervio peroneo común bilateral a menudo no se puede obtener.

6. La biopsia del nervio sural mostró diversos grados de desmielinización segmentaria y / o degeneración axonal.

Identificación diagnóstica del síndrome POEMS

El síndrome es complicado y diverso debido al daño de múltiples órganos. A menudo es difícil de diagnosticar temprano. Debe diagnosticarse con más de 3 de las principales manifestaciones clínicas. Entre ellas, la neuropatía periférica múltiple, el agrandamiento visceral y la proteína M sanguínea positiva son especialmente Importante, por lo tanto, para los pacientes con daño nervioso periférico inexplicado en la etapa temprana, el edema (principalmente con miembros inferiores, cara) y pacientes con órganos agrandados deben considerar la posibilidad de este síndrome y realizar pruebas relevantes lo antes posible para facilitar el diagnóstico.

Sin embargo, la tasa de diagnóstico erróneo de este síndrome es alta, las razones principales son: la comprensión racional y el conocimiento perceptivo no son suficientes, el diagnóstico a menudo se centra unilateralmente en la enfermedad especializada, descuidando la investigación detallada del historial médico y el examen físico integral.

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