Leucemia mielógena crónica

Introducción a la leucemia mieloide crónica La leucemia mieloide crónica es un trastorno mieloproliferativo caracterizado por la producción excesiva de granulocitos, incluidos los granulocitos en etapas maduras e ingenuas. En las primeras etapas de la enfermedad, estas células aún tienen la capacidad de diferenciarse y la función de la médula ósea es normal. La enfermedad a menudo se mantiene estable durante varios años y finalmente se convierte en una enfermedad con un mayor grado de malignidad. Los pacientes tienen en su mayoría entre 30 y 40 años, y los menores de 20 años son raros. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.006% Personas susceptibles: no hay personas específicas Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: edema, hemorragia de fondo

Causas de la leucemia mieloide crónica

(1) Causas de la enfermedad

Radiación ionizante (25%):

La radiación ionizante puede aumentar la incidencia de CML. La incidencia de CML en los sobrevivientes después de Hiroshima y el bombardeo atómico a largo plazo, en pacientes con espondilitis anquilosante sometidos a radioterapia espinal y cáncer cervical que reciben radioterapia es significativamente mayor que en otras poblaciones.

Exposición prolongada al benceno o quimioterapia (20%):

La exposición a largo plazo al benceno y a varios pacientes con cáncer que reciben quimioterapia puede provocar CML, lo que sugiere que ciertos químicos también están involucrados en la CML. El aumento de la frecuencia de los antígenos HLA CW3 y CW4 en pacientes con LMC sugiere que puede ser un gen de susceptibilidad a la LMC.

Otro (5%):

A pesar de los informes de CML familiar, la agregación familiar de CML es muy rara y no hay un aumento en la incidencia de CML en otros miembros de gemelos monocigóticos. Los padres e hijos de pacientes con CML no tienen cromosomas Ph caracterizados por CML, lo que indica que la CML es una enfermedad adquirida. La leucemia no tiene nada que ver con factores genéticos.

(dos) patogénesis

1. Originado a partir de células madre hematopoyéticas: la CML es una enfermedad clonal adquirida que se origina en células madre hematopoyéticas. Las principales evidencias son:

La fase crónica de 1CML puede tener glóbulos rojos, neutrófilos, acidófilos / basófilos, monocitos y trombocitosis.

Las células eritroides, neutrófilos, acidófilos / basófilos, macrófagos y megacariocitos de pacientes con 2CML tienen cromosomas Ph.

3 En las pacientes con CML heterocigota G-6-PD, los glóbulos rojos, los neutrófilos, los acidófilos / basófilos, los monocitos y las plaquetas expresan la misma isoenzima G-6-PD, fibroblastos. O dos células somáticas pueden detectar dos isoenzimas G-6-PD.

4 Cada una de las células analizadas tenía anormalidades estructurales idénticas en el cromosoma 9 o 22.

5 Estudios de biología molecular La variación del punto de ruptura del cromosoma 22 solo existe en diferentes pacientes con LMC, y los puntos de ruptura son consistentes en diferentes células del mismo paciente.

6 El polimorfismo del locus del gen ligado al cromosoma X y el análisis del patrón de inactivación también confirmaron que la CML es hematopoyesis monoclonal.

2. Función anormal de las células progenitoras: las células progenitoras mieloides relativamente maduras tienen anormalidades dinámicas celulares obvias, bajo índice de fisión, pocas células en la fase de síntesis de ADN, ciclo celular prolongado, desarrollo de nucleoplasma desequilibrado y relación de semivida de granulocitos maduros Alargamiento normal de granulocitos. La prueba de suicidio 3H confirmó que solo el 20% de las colonias de CML se encontraban en la etapa de síntesis de ADN, mientras que los humanos normales eran del 40%. El índice de etiquetado primario y promielocítico de CML era más bajo que el de las personas normales, mientras que el índice de marcador de mielocitos medio y tardío era normal. No hay diferencia significativa en comparación con la foto. El cultivo de colonias progenitoras hematopoyéticas demostró que la capacidad de proliferación de las células progenitoras mieloides CML y las células progenitoras de sangre periférica era diferente. Hasta 100 veces el control normal. El cultivo a largo plazo de células de médula ósea en pacientes con CML Ph-positivo reveló que las células progenitoras Ph-negativas se detectaron en el medio de cultivo después de varias semanas de cultivo, lo que se ha confirmado que se debe principalmente a la adhesión anormal de las células progenitoras hematopoyéticas CML.

3. Patología molecular: en 1960, Nowell y Hungerfor describieron el cromosoma Ph asociado a CML, la primera anormalidad cromosómica no aleatoria asociada con un tumor humano específico. En 1973, Rowley utilizó técnicas de tinción de quinina y Giemsa para demostrar por primera vez que el cromosoma Ph (22q-anormal) encontrado en CML fue causado por la translocación cromosómica t (9; 22) (q34; q11). El gen ABL fue clonado en la región de ruptura 9q34 en 1982. En 1983, se confirmó que el fragmento de gen ubicado en q34 se translocó al cromosoma 22 y un gen llamado BCR en la región de fragmentación 22q11 formó un gen de fusión BCR-ABL.

(1) Gen ABL: el protooncogen c-abl se encuentra en q34 y está altamente conservado durante el desarrollo de la especie. Codifica una proteína que se expresa de manera ubicua en todos los tejidos de mamíferos y varios tipos de células. El c-abl tiene aproximadamente 230 kb de largo. Con 11 exones, la tendencia es desde el extremo 5 'hasta el centrómero. El primer exón de este gen tiene dos formas, los exones 1a y 1b, y por lo tanto hay dos ARNm de c-abl diferentes: el primero se llama 1a-11 y tiene una longitud de 6 kb, incluidos los exones 1a-11. . El otro, llamado 1b, comienza desde el exón 1b, abarca el exón 1a y el primer intrón, y es adyacente al exón 2-11, y tiene una longitud de 6 kb. Una variedad de diferentes proteínas ABL con un peso molecular de 145,000. Análisis de secuencia de ADN encontrado. C-abl es una familia de proteína-tirosina quinasa no receptora. Además del fragmento de quinasa, este gen también tiene fragmentos SH2 y SH3 que son importantes en la interacción y regulación de las proteínas de señalización. C-abl se caracteriza por un Un fragmento no catalítico C-terminal grande que contiene una secuencia importante de unión de ADN y citoesqueleto y una región implicada en la señal. El p145ABL normal se desplaza entre el núcleo y el citosol, principalmente localizado en el núcleo, y tiene una baja actividad de tirosina quinasa. La actividad y la localización intracelular de p145ABL están reguladas por las integrinas del citoesqueleto y la matriz extracelular.Los estudios existentes han demostrado que, al menos en los fibroblastos, la activación de ABL requiere la adhesión celular, por lo que ABL puede transmitir la señalización de la integrina al núcleo. Actuando así como un puente entre la adhesión y las señales del ciclo celular, involucradas en el crecimiento celular y el control de diferenciación.

(2) Gen BCR: el gen BCR está ubicado en 22q11, 130 kb de longitud, con 21 exones, comenzando desde el extremo 5 'hasta el gránulo central. Hay dos patrones diferentes de transcripción de ARNm de BCR de 4, 5 kb y 6, 7 kb, que codifican una proteína de 160,000 proteína p160 BCR, que tiene actividad quinasa. El término C del p160 BCR está asociado con la actividad GTP de la proteína de unión a GTP asociada a ras p21.

(3) Gen BCR-ABL: el gen c-abl ubicado en 9q34 está ubicado en el cromosoma 22 y el gen bcr ubicado en 22q11 forma un gen de fusión BCR-ABL. Hasta ahora, se han encontrado tres grupos de puntos de interrupción bcr en pacientes con LMC, que son los modos de transcripción de fusión M-bcr, m-bcr, u-bcl y 6 BCR-ABL, y b2a2, b3a2, b2a3 correspondientes a M-bcr. La proteína codificada es p210, correspondiente a m-bcr, hay ela2, la proteína codificada es p190, y correspondiente a u-bcr, hay e19a2, y la proteína codificada es p230.

Se ha demostrado que BCR-ABL causa CML en modelos de ratón. La proteína de fusión BCR-ABL se localiza en el citoplasma y tiene una actividad de tirosina quinasa muy alta al alterar algunas de las proteínas reguladoras clave del sustrato catalítico BCR-ABL. El estado de activación activa una variedad de vías de señalización, como la activación de la vía de señalización Ras implicada en la proliferación y diferenciación celular, aumentando el número de células progenitoras, reduciendo el número de células madre y haciendo que las células madre formen parte del grupo de proliferación, permitiendo así que se expandan los granulocitos inmaduros. Otro mecanismo de acción de BCR-ABL es alterar la función normal de la integrina. Las células progenitoras hematopoyéticas normales se adhieren a la matriz extracelular, y la adhesión está mediada por receptores de la superficie celular progenitora, especialmente las integrinas. BCR-ABL interfiere con 1. La función de las integrinas conduce a defectos en la función de adhesión celular de las células CML, liberando células inmaduras a la sangre periférica y migrando al espacio extramedular.

Recientemente, la investigación sobre la patogénesis de la CML ha progresado: 1 El cultivo in vitro descubrió que BCR-ABL prolonga el tiempo de crecimiento independiente del factor de las células progenitoras de CML al inhibir la apoptosis. 2 La regulación descendente de la expresión de BCR-ABL por oligonucleótidos antisentido puede inhibir el crecimiento de células leucémicas en ratones al aumentar la sensibilidad de las células a la apoptosis, especialmente reduciendo la formación de colonias progenitoras tempranas en pacientes con LMC y reduciendo líneas celulares similares a CML. Proliferación celular. 3 Las células hematopoyéticas de ratón tumorigénicas transformadas, independientes del factor BCR-ABL aumentan la sensibilidad a la apoptosis mediante la regulación positiva de bcl-2. Cuando se suprime la expresión de bcl-2, BCR-ABL Las células positivas se vuelven dependientes de factores y no tumorigénicas. Los resultados experimentales anteriores indican que BCR-ABL inhibe la apoptosis y conduce a la expansión continua de las células mieloides, que es otra patogenia de la CML.

(4) Mecanismo de cambios catastróficos: los estudios citogenéticos han encontrado que el 80% de los pacientes con LMC AP o BP tienen anomalías cromosómicas secundarias. Las anomalías más comunes son +8, + Ph, i (17), +19, +21 y -Y. Alrededor del 80% de los pacientes con leucemia mieloide aguda (granulosis aguda) tienen anomalías cromosómicas sexuales no aleatorias, y su cariotipo a menudo aparece como hiperdiploide, la anormalidad más común es +8 y +8 a menudo con otros cromosomas. Anormalidades como i (17), + Ph y +19 ocurren simultáneamente, seguidas de + Ph, i (17) e -Y. Alrededor del 30% de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda (linfocitosis aguda) tienen anomalías cromosómicas clonales secundarias, a menudo pérdida cromosómica, que se caracteriza por anomalías subdiploides o estructurales. Las anomalías comunes son + Ph y -Y, + 8 raro, i (17) no ha sido reportado, -7, 14q + y específico linfoblástico agudo. Aunque los estudios han encontrado que la CML tiene una mutación en el gen N-Ras y un aumento en la expresión del gen c-Myc en la crisis blástica, su incidencia es extremadamente baja. El gen Rb rara vez se altera en pacientes con crisis blástica. Sill y otros descubrieron que la deleción homocigótica del gen p161NK4A está asociada con la lixiviación aguda de CML. El mecanismo molecular más importante de la CML es el gen p53. Del 20% al 30% de los pacientes con granulosis aguda tienen anomalías en la estructura y expresión del gen p53. Las características del cambio del gen CMLp53 son: 1 Los principales cambios son la reorganización y mutación del gen. 2 visto principalmente en la granulación aguda, la lixiviación aguda es extremadamente rara. Las mutaciones 3p53 son comunes en pacientes con anormalidades 17P. Las mutaciones de 4p53 pueden causar cambios de granulocitos en la CML. Recientemente, ha habido informes sobre la relación entre el grado de metilación del gen calmodulina, el cambio de la longitud de los telómeros y la actividad de la telomerasa y el cambio rápido de la LMC, pero su importancia debe aclararse aún más.

Prevención de la leucemia mielógena crónica.

Dieta de grano lento del paciente debe seguir 6 debería 7 bogey

[apropiado]

(1) La hepatoesplenomegalia debe comer frijol rojo, ciruela, azufaifa, wakame, tortuga, tortuga, alga marina, algas marinas.

(2) El sangrado debe comer esputo, uvas, puerros, champiñones, hongos, hongos, lirios, carne de gato, calamares.

(3) La anemia se debe comer hígado de cerdo, corvina amarilla, pepino de mar, calamar, calamar, cidra, sésamo, leche de abeja.

(4) Es aconsejable comer más alimentos con efectos antileucemia: alfalfa, alfalfa, ajo, trigo, zanahorias, nueces, diente de león, ostras.

(5) la fiebre debe comer cardamomo, cebolleta, verduras de invierno, puerros, ciruela, ginkgo, frijol mungo, calabaza amarga, ling, calabacín, medusa, calamar, médula espinal de cerdo.

(6) los ganglios linfáticos inflamados deben comer glutinoso, castaño, morera, nuez, lichi, níspero, mantarraya, carne de gato, vientre de oveja, níspero, almeja, ostra, tortuga, tortuga.

[tabú]

(1) Evite las bebidas excitadoras como el café y el té fuerte.

(2) Evite los alimentos calientes, como cordero, carne de perro, puerros y pimienta.

(3) Evite el gallo, los fideos de cerdo y otros pelos.

(4) Evitar patas de cerdo, órganos internos de pollo y cabeza y patas, cangrejos, calamares, calamares, etc.

(5) Evitar el tabaco y el alcohol.

(6) Evite los alimentos estimulantes como la cebolla, el ajo, el jengibre y la canela.

(7) Evite los alimentos grasos, fritos, moho, en escabeche.

Complicaciones de la leucemia mieloide crónica Complicaciones, edema, hemorragia del fondo de ojo.

Cuando el recuento de glóbulos blancos es> 100 × 10 ⁹ / L, puede haber síndrome de estasis leucocitaria, disnea, púrpura, infarto de órganos, dilatación de la vena del fondo, edema de la cabeza del nervio óptico, hemorragia del fondo del ojo, cambios en los nervios e incluso hemorragia en el sistema nervioso central. El bazo gigante puede estar asociado con el infarto de bazo.

Síntomas de leucemia mieloide crónica Síntomas comunes Fatiga fiebre edema Dolor en las articulaciones mancha maculopapular de café esplenomegalia hepática Agrandamiento del hígado Lincedenopatía por eczema

La leucemia crónica es menor en la infancia, y representa del 3% al 5% de la leucemia infantil, principalmente la leucemia mieloide crónica (LMC).

Las manifestaciones clínicas de la LMC en los lactantes son significativamente diferentes de las de la LMC en adultos. Por lo tanto, la LMC pediátrica generalmente se divide en tipos juveniles y adultos. La literatura también incluye bebés, familias, bebés y adultos. El tipo es similar al tipo infantil, pero a menudo se encuentra en parientes cercanos.

Leucemia mieloide crónica juvenil

Este tipo ocurre casi exclusivamente en niños menores de 5 años, especialmente en bebés menores de 2 años. Los hombres tienen más brotes que las mujeres y pueden ocurrir en neurofibromas familiares, malformaciones genitourinarias o retraso mental.

El inicio puede ser urgente o lento, a menudo con síntomas respiratorios como la queja principal, erupción facial más común o erupción similar al eccema, incluso erupción purulenta, también manchas visibles de café en la piel, síntomas de la piel pueden aparecer en los meses previos a la infiltración de células leucémicas, linfadenopatía Hepatosplenomegalia progresiva grande, incluso purulenta, no es raro enviar sangre debido a la trombocitopenia.

JCML se origina a partir de células madre hematopoyéticas pluripotentes, por lo que puede causar hiperplasia eritroide, recuento y cantidad de plaquetas anormales, y función linfocítica anormal. A diferencia del tipo adulto, su proliferación anormal ocurre principalmente en un solo sistema de gránulos, y el cultivo in vitro de células madre forma principalmente CFU-GM. El examen cromosómico es mayormente normal, y -7, +8 (8 trisomía) o +21 (21 trisomía) se pueden ver individualmente.

Aumento de los leucocitos de sangre periférica, reducción de plaquetas y anemia moderada, aumento moderado de glóbulos blancos, principalmente por debajo de 100 × 109 / L, pueden aparecer granulocitos inmaduros y glóbulos rojos nucleados en la sangre circundante, y hay células mononucleares, leucocíticas. La fosfatasa sexual disminuyó, incluso normal, la lisozima sérica y urinaria aumentó, la HbF aumentó, la médula ósea: roja por 3 ~ 5: 1, hiperplasia de granulocitos y mononucleares, anormalidades en la eritrocitosis, granulocitos a los 20 Por debajo del 9%, los megacariocitos se reducen, y el cultivo in vitro de células de médula ósea está dominado por monocitos.

Debido a que la JCML a menudo tiene fiebre, la hepatoesplenomegalia, la anemia moderada, la leucocitosis, deben diferenciarse de la leucemia inducida por infección, y deben diferenciarse de la mononucleosis infecciosa.

2. Leucemia mieloide crónica adulta

La edad de inicio es más de 5 años, más común en 10 a 14 años, rara vez se ve en niños menores de 3 años, la diferencia entre hombres y mujeres no es grande, porque es la proliferación maligna de células madre hematopoyéticas pluripotentes, por lo que los gránulos, el núcleo rojo, gigante, etc. La participación del departamento, la crisis blástica puede convertirse en leucemia linfocítica, aproximadamente el 85% de los niños con cromosoma Ph1 (es decir, t (9:22)), para el cromosoma Ph1 negativo, el uso de técnicas de biología molecular se puede dividir en recombinación bcr (phbcr + CML) y dos subtipos libres de bcr (PH-bcr-cml), los primeros síntomas clínicos son similares al cromosoma PH1 positivo, los últimos síntomas clínicos no son típicos.

El inicio es lento, los síntomas son leves al principio, se manifiestan como fatiga, pérdida de peso, dolor óseo y articular, signos de bazo, agrandamiento del hígado, ganglios linfáticos leves, edema de la cabeza del nervio óptico, etc., rara vez síntomas de sangrado.

La imagen de la sangre periférica es principalmente leucocitosis, el 80% está por encima de 100 × 109 / L, la hemoglobina es aproximadamente 80 g / L y las plaquetas aumentan. La clasificación muestra que los gránulos aumentan, incluyendo acidophilus, basófilos, y el aumento de granulocitos no es obvio. En los granulocitos medios, tardíos y maduros, la fosfatasa alcalina de glóbulos blancos disminuyó, la HbF no aumentó, la inmunoglobulina sérica no aumentó, la hiperplasia de la médula ósea fue activa, principalmente proliferación de granulocitos, granulocitos <10%, principalmente En los mielocitos medio y tardío y las células nucleadas en forma de bastón, el gránulo: rojo es de 10 a 50: 1. En algunos pacientes, se puede observar fibrosis de la médula ósea, los megacariocitos de la médula ósea aumentan significativamente, los megacariocitos maduros son dominantes, la lisozima sérica y urinaria no aumenta. Sin embargo, la proteína transportadora de VitB12 y VitB12 aumentó, y las colonias y colonias de cultivo de médula ósea aumentaron.

Examen de leucemia mieloide crónica

1. Imagen de sangre: el recuento de glóbulos blancos es superior a 100 × 109 / L. La mayoría de las muestras de sangre son núcleos neutros en forma de barra y mielocitos tardíos, y el resto son núcleos lobulares, gránulos medianos y jóvenes, gránulos tempranos y algunos granulocitos primordiales. Los eosinófilos y basófilos también aumentaron, la hemoglobina temprana y los glóbulos rojos se redujeron ligeramente, las plaquetas fueron normales o aumentaron, y los glóbulos rojos tardíos y la trombocitopenia se identificaron en la imagen de la sangre.

2. Médula ósea: la médula ósea es hiperplasia a hiperactividad. La clasificación celular es similar a la de la sangre circundante. En las rodajas de médula ósea, los granulocitos se pueden ver en varias etapas, entre las cuales los gránulos medios y tardíos son dominantes, y los granulocitos y gránulos tempranos son más normales de lo normal. , pero generalmente no más del 5% al 10%, granulocitos eosinófilos y / o basófilos, línea de glóbulos rojos relativamente reducida, grano: rojo de aproximadamente 10 a 50: 1, los glóbulos rojos y megacariocitos jóvenes a menudo aumentan la reducción temprana y tardía El 90% de los pacientes con actividad de fosfatasa alcalina de neutrófilos madura se redujo significativamente.

3. Examen de cromosomas: el cromosoma Ph 'se encuentra en más del 90% de los pacientes con gránulos crónicos. El cromosoma Ph' se considera un marcador tumoral de células madre pluripotentes lentas. Algunos pacientes con gránulos crónicos tienen cromosoma Ph 'negativo, según la presencia o ausencia de cromosoma Ph'. Los gránulos lentos son Ph 'positivo y Ph' negativo, y el primero tiene un mejor pronóstico que el segundo.

4, bioquímica de la sangre: la concentración sérica de vitamina B12 y la capacidad de unión de la vitamina B12 aumentan significativamente como una de las características de esta enfermedad, el aumento es proporcional al grado de leucocitosis, el aumento se debe a una gran cantidad de granulocitos normales y la leucemia produce un transporte excesivo La proteína transcobalto I de la vitamina B12, la concentración sérica de ácido úrico se puede aumentar, especialmente durante la quimioterapia.

Diagnóstico y diagnóstico de leucemia mieloide crónica.

Diagnóstico

El diagnóstico puede basarse en el historial médico, los síntomas clínicos y las pruebas de laboratorio.

Diagnóstico diferencial

1, otras causas de esplenomegalia: esquistosomiasis, malaria crónica, kala-azar, cirrosis, hiperesplenismo, etc. tienen esplenomegalia, pero cada enfermedad tiene sus propias características clínicas de la enfermedad primaria, y sangre y médula ósea sin CML Cambio, el cromosoma Ph es negativo.

2, reacción similar a la leucemia: a menudo secundaria a infecciones graves, tumores malignos y otras enfermedades, y las manifestaciones clínicas correspondientes de la enfermedad primaria, recuento de glóbulos blancos de hasta 50 × 1009 / L, el citoplasma de granulocitos a menudo tiene partículas venenosas y vacuolas, Los eosinófilos y basófilos no aumentaron, la respuesta NAP fue muy positiva, el cromosoma Ph fue negativo, las plaquetas y la hemoglobina fueron en su mayoría normales, y las reacciones similares a la leucemia desaparecieron después del control primario de la enfermedad.

3, mielofibrosis: esplenomegalia de mielofibrosis primaria, leucocitosis en la sangre y aparición de granulocitos, que se confunden fácilmente con CML, pero la cantidad de leucocitos de sangre periférica en mielofibrosis primaria es generalmente mejor que la CML Menos, más de 30 × 1009 / L, y la fluctuación no es grande, NAP positivo, además, los glóbulos rojos jóvenes continúan apareciendo en la sangre periférica, los glóbulos rojos anormales, especialmente los glóbulos rojos en forma de lágrima son fáciles de ver, el cromosoma Ph negativo, múltiples sitios Punción de médula ósea, bombeo en seco, biopsia de médula ósea, tinción de fibra reticular positiva.

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