Alpha1-Antitrypsin-Mangel-Lebererkrankung

Einführung in die 1-Antitrypsin-Mangel-Lebererkrankung Alpha1-Anti-Trypsindefizienz-assoziierte Lebererkrankung (Alpha1-Anti- Trypsindefizienz-assoziierte Lebererkrankung) ist eine metabolische Lebererkrankung, die durch einen erblichen 1-Antitrypsin-Mangel verursacht wird und als autosomal-rezessive Vererbung (kodominante Expression) ausgedrückt wird. Grundkenntnisse Der Anteil der Krankheit: 0,005% Anfällige Menschen: gut für erwachsene Männer und Frauen Art der Infektion: nicht ansteckend Komplikationen: obere gastrointestinale Blutungszirrhose

Die Ursache der 1-Anti-Trypsin-Mangel-Lebererkrankung

(1) Krankheitsursachen

1-Antitrypsin (1-AT) -mangelhafte Lebererkrankung ist eine angeborene Stoffwechselerkrankung, die durch den Mangel an 1-Antitrypsin, einem Bestandteil der antagonistischen Protease im Serum, verursacht wird.

(zwei) Pathogenese

In Ganzkörperzellen produzierte Serumproteasen können eine entzündliche Kettenreaktion hervorrufen und die Aktivierung von Komplementen in Zielorganen bewirken.Es gibt auch eine Gruppe von Substanzen, die die Proteaseaktivität bei normalen Menschen hemmen, sogenannte Proteinaseinhibitoren, die in Plasma und Lymphozyten weit verbreitet sind. Flüssigkeit, Urin, Speichel, Tränen, Bronchialsekrete, Liquor cerebrospinalis, Zervixschleim, Sperma, Kolostrum und anderes Zytoplasma von Gewebezellen. Proteasehemmer sind an einer Vielzahl von physiologischen und pathologischen Prozessen beteiligt, 1-Antitrypsin (1 -AT) stellt einen wichtigen Proteaseinhibitor im Serum dar. Es handelt sich um ein Glykoprotein, das von Hepatozyten mit einem Molekulargewicht von 50.000 bis 60.000 synthetisiert wird und sich während der Elektrophoresetrennung in der Position von 1 befindet und nach Freisetzung ins Plasma die Hauptkomponente von 1-Globulin darstellt. 1-AT ist ein Proteasehemmer für die Akutphase, der eine Vielzahl endogener und exogener Proteasen wie Trypsin hemmt. Chymotrypsin, Elastase, Thrombin, Plasmin, Kallikrein und bestimmte bakterielle und virale Produkte mit Proteaseeigenschaften usw. Su, Giftstoffe, die Kontrolle von Infektionen, Entzündungen und anderen Funktionen Selbstverdauung, die Entzündungsreaktion, Stress, Trauma, Schwangerschaft oder einen Tumor zu verhindern, kann auch die Freisetzung von 1-AT, das Serumniveau dieses Enzyms stimulieren kann erhöht werden.

1-AT bildet mit Elastase einen 1: 1 starken Komplex, der später im Blutkreislauf zersetzt wird und an den Serumprotease-Rezeptor von Hepatozyten bindet, wodurch Hepatozyten zur Bildung von 1-AT angeregt werden. In diesem Fall kann 1-AT die Aktivität von mehr als 90% der Serumelastase kontrollieren, und Sialinsäure (N-Acetylneuraminsäure) auf dem 1-AT-Molekül ist für seine biologische Aktivität sehr wichtig, und der Rest von 1-AT-Sialinsäure wird eliminiert. Das heißt, es verliert seine Aktivität und wird schnell aus dem Blutkreislauf entfernt. Das 1-AT, das keine Sialinsäurereste enthält, kann nach der Hepatozytensynthese nicht in das Blut freigesetzt werden und reichert sich in Leberzellen an, was zu Leberschäden führen kann.

Der Familienforschungsbericht über den 1-AT-Mangel hat gezeigt, dass das 1-AT-Allel (Allele) das Proteaseinhibitor-Gen (Pi-Gen) exprimiert, und Fagerhol et al. Glauben, dass das sogenannte Pi-Gen, das die 1-AT-Synthese steuert, lokalisiert ist. Allele auf Autosomen wurden mittels einer Dünnschicht-Gel-Fokussierungstechnik auf die elektrophoretische Mobilität von 1-AT beim Menschen analysiert, wobei festgestellt wurde, dass sie in der Population polymorph sind und mehr als 75 1-AT-Varianten identifiziert wurden, die jedoch groß sind Die meisten von ihnen sind klinisch nicht signifikant oder sehr selten und werden als B, C, D, E, F, G, L, M, N, P, S, V, W, X, Z usw. bezeichnet. Allele sind jeweils PiM. PiS, PiZ usw. zeigen an, dass der homozygote Genotyp durch PiMM, PiSS usw. dargestellt wird und die Heterozygoten durch PiMZ, PiSZ usw. dargestellt werden, die zusammen als das Pi-Gensystem bezeichnet werden, und das für 1-AT kodierende Gen befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 14 (14q24. 3-32.1), die verschiedenen Phänotypen des Pi-Gensystems, die Hemmaktivität der Serumprotease unterscheidet sich von der Konzentration von 1-AT, PiM ist ein Gen mit normaler Funktion und die meisten normalen Menschen sind homozygot für PiM (PiMM) Ist der Serum-1-AT-Gehalt normal, ist die Funktion auch normal, mit dem homozygoten PiZ-Gen (PiZZ) Der 1-AT-Gehalt im Serum des Individuums ist ernsthaft mangelhaft, nur bei etwa 15% der normalen Menschen. Diese Art von Person leidet häufig an obstruktiven Lungenerkrankungen und juveniler Zirrhose und es gibt einen moderaten Mangel an 1-AT-Gehalt im homozygoten PiSS-Serum. Etwa 60% der normalen Menschen, diese Person hat auch eine Tendenz zu Emphysem und Zirrhose, heterozygote PiMZ, PiSZ und andere Personen haben auch eine Tendenz zu Emphysem und Zirrhose, Jeppson et al., Peptidmapping Es wurde festgestellt, dass eine Glutaminsäure in der Peptidkette des Pi3-varianten Proteins mit 1-AT-Mangel durch Lysin ersetzt wurde, eine Glutaminsäure durch Glutamin und die PiSS-variante Glutaminsäure durch Valin ersetzt wurden.

1-AT wird im rauen endoplasmatischen Retikulum von Hepatozyten produziert und zur Sekretion nach Golgi transportiert.Es gibt die Hypothese, dass die mit allelischen Mutationen verbundene Proteinfehlfaltungskonformation dazu führen kann, dass 1-AT erhalten bleibt Das endoplasmatische Retikulum kann nicht in das Golgi-Gerät freigesetzt werden. Aufgrund dieser Fehlfaltungsänderung kann der normal verborgene Bereich freigelegt werden und mit verschiedenen Ligandenrezeptoren in Kontakt kommen, jedoch nicht als wirksame molekulare Freisetzung Das endoplasmatische Retikulum verursacht eine Akkumulation, die Ausscheidung wird verringert und die Abbaurate in den Zellen hängt von der Genregulation ab. Die Pathophysiologie der durch 1-AT-Mangel verursachten Hepatozytenschäden ist nach wie vor umstritten. Es wird angenommen, dass Leberschäden in der Leber sekundär zu 1-AT sind. Die Akkumulation des rauen endoplasmatischen Retikulums von Zellen kann den Abbau von abnormalem 1-AT in Hepatozyten und den Schiff-Test auf periorische Säure in homozygotem und heterozygotem hepatischem endoplasmatischem Retikulum von Patienten mit 1-AT-Mangel verändern (Periodic Acid Schiff, PAS) -positive amylase-resistente Granulate stützen diese Hypothese.

Es gibt drei Ursachen für einen 1-AT-Mangel: Einige Menschen sind möglicherweise lebenslang gesund, die meisten haben ein schweres Emphysem bei jungen und mittleren Patienten, einige haben im Säuglingsalter eine Lebererkrankung, aber nur wenige haben gleichzeitig eine Lunge. Bei Menschen mit Emphysem und Zirrhose ist nicht klar, warum manche Menschen an einer schweren Lebererkrankung leiden, während andere asymptomatisch sind. Sie glauben, dass Leberschäden durch viele Faktoren verursacht werden, wie Elastase, können elastische Fasern abbauen und Emphysem verursachen. Läsionen, aber unter normalen Umständen können Elastasehemmer die Aktivität dieses Enzyms hemmen, Emphysem vermeiden, die Studie ergab, dass PiZ anfälliger für chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), angeborener 1-AT-Mangel mit genetischer Anfälligkeit ist, Es muss mit den erworbenen externen Faktoren kombiniert werden, um pathogene Wirkungen hervorzurufen. Rauchen ist gefährlicher. Beispielsweise haben Raucher erhöhte Lungenmakrophagen und große Lysosomen. NO2, das durch die Verbrennung von Tabak erzeugt wird, kann Makrophagen in der Lunge stimulieren. Und Neutrophile setzen Elastase frei, und ein 1-AT-Mangel ist anfällig für eine Schädigung des Lungengewebes aufgrund der geschwächten Fähigkeit, Protease zu hemmen, was zu einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung führt. Ein 1-AT-Mangel tritt in der Leber auf Es ist nicht mit Lungenerkrankungen verwandt. 1-AT-Mangel ist der Hauptfaktor für 1-AT-Mangel Lebererkrankung. Es gibt andere Faktoren, und die Aktivität der Protease im Körper ist erhöht, was die Anfälligkeit der Leber für andere pathogene Faktoren und toxische Substanzen ist. Aufgrund von Leberschäden schlug Gam vor, dass die Darmbarriere aufgrund von Zerstörung oder Defekten der Darmbarriere in die Leber absorbiert werden könnte und das lysosomale Enzym durch Aufnahme der Kupffer-Leberzellen freigesetzt wird, was destruktiv ist, wenn dem menschlichen Körper 1-AT fehlt. Oder aufgrund der Retention von 1-AT in den Leberzellen wird nach dem Eintritt des Enterotoxins in die Leber das proteolytische Enzym mit schützender Wirkung in den Leberzellen durch übermäßiges 1-AT gehemmt, um die Leberzellen zu schädigen, oder aufgrund von 1-AT in den Leberzellen. Es hemmt die Produktion von körpereigenen Proteasen in der Leber, so dass es keine intestinaltoxischen Substanzen bekämpfen kann und Leberschäden verursacht.

Die histopathologischen Veränderungen variieren mit dem Alter des Patienten: Leberproben des betroffenen Säuglings zeigen Gallengangsdefizite, intrahepatische Cholestase mit oder ohne entzündliche Erweiterung, leichte entzündliche Veränderungen oder In den Leberzellen sind Fettveränderungen und einige charakteristische PAS-positive, diastaseresistente Globuli zu sehen, die mit fluoresceinmarkiertem 1-AT-Antiserum stark angefärbt sein können und eine 1-AT-Antigenität aufweisen ( 1) befindet sich dieser granuläre Einschluss auf dem endoplasmatischen Retikulum von Hepatozyten und nimmt mit zunehmendem Alter zu, was darauf hinweist, dass der Mangel an 1-AT bei Patienten auf die Ansammlung von 1-AT zurückzuführen ist, die nicht in die Leber freigesetzt werden kann und sich in den Leberzellen ansammelt. Patienten mit homozygotem PiZZ-Phänotyp haben mit größerer Wahrscheinlichkeit einen progressiven Leberschaden bei Säuglingen mit 1-AT-Mangel.Wenn keine Besserung eintritt, kann ein progressiver Leberschaden auftreten, und das fibröse Gewebe im Bereich der Pfortader vermehrt sich und bildet allmählich eine interlobuläre Fibrose, die weiter zusammengefasst werden kann. Sterile oder große knotige Zirrhose, homozygoter 1-AT-Mangel kann primären Leberkrebs verursachen.

A1 Anti-Trypsin-Mangel Lebererkrankung Prävention

1. Nichtrauchen von 1-Antitrypsin-Mangel sollte absolut verboten werden, Rauchen kann 1-Antitrypsin-Mangel-Emphysem verschlimmern.

2. Vorbeugung und Behandlung von Komplikationen Bei Patienten mit nur leichtem Leberschaden ist eine langfristige unterstützende Behandlung erforderlich, bei Patienten mit portaler Hypertonie ist eine Behandlung mit portaler oder splenonaler Nebenwirkung möglich.

3. Eine Lebertransplantation sollte für eine Lebertransplantation durchgeführt werden Da die Leber der einzige Ort ist, an dem 1-Antitrypsin synthetisiert wird, kann eine Lebertransplantation nicht nur eine Lebererkrankung heilen, sondern auch einen 1-Antitrypsin-Mangel korrigieren Es wird erwartet, dass eine wirksame Methode zur Behandlung von Brustzirrhose im Endstadium, der Spenderleber des PiMM-Phänotyps für Lebertransplantationen, die Überlebensrate und den Zustand verbessert.

11 Komplikationen bei Lebererkrankungen mit Antitrypsinmangel Komplikationen obere gastrointestinale Blutungszirrhose

Hepatosplenomegalie, obere gastrointestinale Blutungen durch Ösophagusvarizen, Lebercholestase bei Neugeborenen, wenn es keine Besserung gibt, kann es allmählich zu progressiven Leberschäden, Fortschreiten der Leberzirrhose oder sogar zum Tod führen.

A1 Anti-Trypsin-Mangel Lebererkrankung Symptome Häufige Symptome Blutungstendenz Völlegefühl Leber-Splenomegalie Gelbsucht Obere Magen-Darm-Blutung Leberversagen Krampfadern

Eine Lebererkrankung mit 1-AT-Mangel tritt zum ersten Mal bei Säuglingen und Kleinkindern auf, und in diesem Zeitraum treten keine Leberläsionen auf. Eine chronische Lebererkrankung manifestiert sich nach dem Erwachsenenalter und 8% bis 12% der Neugeborenen mit einem 1-Antitrypsin-Mangel vom PiZZ-Typ Ein cholestatischer Ikterus tritt innerhalb eines Monats nach der Geburt auf, das Serumbilirubin kann bis zu 340 mol / l betragen, die Aktivität der alkalischen Phosphatase (ALP) im Serum kann 150-1300 U / l erreichen und die Gewichtszunahme des Kindes ist langsam, träge und leicht Gereizt, gibt es keinen Gallenstuhle, die Hälfte der Kinder im Alter von 3 Monaten haben hohe Transaminase, Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) -Aktivität kann 80 ~ 600U / L erreichen, 12% ~ 15% der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel Kinder erscheinen Leberzirrhose, manifestiert als Abdominalblähung, Hepatosplenomegalie, Blutung des oberen Gastrointestinaltrakts, verursacht durch Ösophagusvarizen, kann aber auch in anderen Teilen wie Purpura zu Blutungen neigen. Die meisten Patienten haben eine Lebercholestase bei Neugeborenen für etwa 7 Monate bis 1 Jahr. Kann abgeklungen sein, wenn es keine Besserung gibt, kann es allmählich zu einer fortschreitenden Leberschädigung, einem Fortschreiten der Leberzirrhose oder sogar zum Tod kommen. Eine Zirrhose kann auch im Erwachsenenalter auftreten, im Erwachsenenalter gibt es jedoch nur wenige Die Inzidenz ist häufiger bei heterozygoten Patienten mit einer Lebererkrankung des Subtyps 1-AT-Mangel haben eine langsamere Entwicklung und unterschiedliche klinische Manifestationen. Es wird berichtet, dass das Risiko eines Leberversagens bei Patienten mit einer Lebererkrankung mit heterozygotem 1-AT-Mangel signifikant erhöht ist. 120 von Sreger berichtete PiZZ-Neugeborene Es gibt 14 langfristige obstruktive Gelbsucht bei Kindern, Hepatitis und Leberzirrhose bei Neugeborenen im Kindesalter, Emphysem im Erwachsenenalter, erwachsene 1-Antitrypsin-Mangelzirrhose kann asymptomatisch sein, klinische Manifestationen von Leberzirrhose können auftreten, Leberkrebs, häufiger bei Patienten über 50 Jahren mit homozygoten Patienten.

Bei Patienten mit nichtinfektiöser chronischer Hepatitis sollten Patienten mit ungeklärter Hepatosplenomegalie, Leberzirrhose und portaler Hypertonie in Betracht gezogen werden, um die Möglichkeit einer Lebererkrankung mit 1-AT-Mangel zu ermitteln.

Die Serumproteinelektrophorese zeigt, dass ein 1-Globulin-Mangel häufig auf die Krankheit hinweist. Die direkte Bestimmung von 1-Antitrypsin kann die Diagnose bestätigen, die genetische Phänotypanalyse sollte jedoch hervorgehoben werden. Da die Produktion von 1-AT durch diese Faktoren beeinflusst wird, sollte die Diagnose auf einer phänotypischen Analyse beruhen. Nicht nur basierend auf der Erkennung des 1-AT-Pegels.

Leberzellbiopsie.

Untersuchung der 1-Antitrypsinmangel-Lebererkrankung

1. Bestimmung der Serum-1-Antitrypsin-Konzentration (Normalwert 2000 ~ 3000 mg / l): 10% ~ 15% weniger als normal, kann für die Diagnose hilfreich sein, kann aber nicht diagnostiziert werden, da bei akuter Entzündung Serum-1-Anti-Pankreas Die Proteasekonzentration kann ansteigen.

2.pi-Phänotypanalyse Die Identifizierung des 1-Antitrypsin-Phänotyps kann durch isoelektrische Fokussierung oder Agar-Elektrophorese unter sauren Bedingungen erfolgen.Zur Zeit wurde die PCR-Technologie zum Nachweis von 1-Antitrypsin-Varianten verwendet, die nicht nur schnell, sondern auch empfindlich sind. Es ist sehr sexuell und erfordert sehr wenig Zellmaterial.Diese Technik eignet sich zur Bestätigung der Diagnose, des Populationsscreenings und der pränatalen Diagnose.

Leberbiopsie zeigte Leberzirrhose, PAS-Färbung zeigte charakteristische Einschlusskörper in Leberzellen, Fluoreszenzfärbung zeigte, dass blaue Partikel, dh fluoreszierende Banden des 1-Antitrypsin-Antikörpers, in den Leberzellen akkumuliert waren.

Diagnose und Differenzialdiagnose der 1-Antitrypsin-Mangel-Lebererkrankung

1. Die Identifizierung von cholestatisch bedingten Leberschäden und extrahepatischen obstruktiven Gelbsucht hängt von der detaillierten Krankengeschichte, verschiedenen allergischen Manifestationen und B-Ultraschall, CT, MRT, retrograder Cholangiopankreatographie und anderen Untersuchungen ab.

2. Leberzirrhose hat chronische Hepatitis, Bilharziose-Infektion, langfristigen Alkoholmissbrauch und andere medizinische Vorgeschichte, Leberfunktion, B-Ultraschall, CT, Leberbiopsie und andere hilfreiche Identifizierung.

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