Gaucher-Krankheit

Einführung in die Gaucher-Krankheit Die Gauchers-Krankheit (GD) ist die häufigste Form der lysosomalen Speicherkrankheit (LSD) und eine autosomal-rezessive Störung, bei der sich abnormes Glucocerebrosid in Retikuloendothelzellen ansammelt. . Der französische Pitt-Arzt Phillipe Gaucher berichtete erstmals 1882, dass 50 Jahre später Aghion berichtete, dass die Gaucher-Krankheit auf die Ansammlung von Glucocerebrosid (GC) in den mononukleären Makrophagen von Leber, Milz, Knochen und Zentralnervensystem zurückzuführen ist. Zu. Brady und Mitarbeiter entdeckten 1964, dass die Akkumulation von Glucocerebrosid durch den Mangel an -Glucosidase-Gluce-Brosidase (GBA) verursacht wurde, der die Diagnose und Behandlung der Gaucher-Krankheit darstellt. Stellen Sie eine theoretische Grundlage zur Verfügung. Grundkenntnisse Der Anteil der Krankheit: 0,001% Anfällige Personen: keine bestimmte Bevölkerung Art der Infektion: nicht ansteckend Komplikationen: Milzruptur, Fraktur

Ursache der Gaucher-Krankheit

(1) Krankheitsursachen

GD ist eine autosomal rezessive Erbkrankheit, die auf die Anreicherung von Glucocerebrosid in Leber, Milz, Knochen und mononukleären Makrophagen des Zentralnervensystems zurückzuführen ist, da -Glucosidase-Glucocerebrosidase fehlt. Der grundlegende Mangel dieser Krankheit ist der Mangel an Glucocerebrosidase, die Glucosinolate in Glucose und Ceramide aufspaltet, häufig im Kindesalter, aber viele treten auch im Säuglings- und Erwachsenenalter auf Die Pathologie ist gekennzeichnet durch eine ausgedehnte Proliferation retikulärer Zellen, mit Glucocerebrosid und Fibroblasten gefüllte Zellen, Zelldeformation mit einem oder mehreren vom Zellzentrum abweichenden Kernen, die sich in Leber, Milz, Lymphknoten und Knochenmark befinden.

(zwei) Pathogenese

Lysosom ist eine Organelle, die Ultrastruktur von Zellen. Es ist ein einschichtiges, beschichtetes Vesikel mit einer Schicht aus Lipoproteinmembran. Es ist ein Zellverarbeitungs- und Rückgewinnungssystem. Die innere Flüssigkeit ist sauer. Es enthält mehr als 60 Arten von saurer Hydrolase und kann verschiedene biologische Makromoleküle wie Nukleinsäuren, Proteine, Lipide, Mukopolysaccharide und Glykogen abbauen.Die verschiedenen Biomoleküle, aus denen die Zellen bestehen, befinden sich in einem dynamischen Gleichgewicht und werden kontinuierlich und kontinuierlich abgebaut Biomakromoleküle, die durch Endozytose re-synthetisiert und aufgenommen werden, müssen ebenfalls in verschiedene Komponenten zerlegt werden, bevor sie verwendet werden können.Der Abbau dieser Makromoleküle erfolgt in Lysosomen.

Jedes der Enzyme im Lysosom hat ein eigenes codierendes Gen. Der Defekt jedes Enzyms führt direkt dazu, dass ein bestimmtes Biomakromolekül normalerweise nicht abgebaut wird und im Lysosom gespeichert wird. Der Körper schwillt dann an, die Zellen werden aufgebläht, die Zellfunktion wird stark beeinträchtigt und die Krankheit wird schließlich als Lysosomal Storage Disease (LSD) bezeichnet.

Glucocerebrosidase ist ein lösliches Glycolipid und stellt einen Bestandteil von Zellen dar. Es ist im Körper weit verbreitet. Normale Menschen enthalten 60-280 g GC pro Gramm Milzgewebe (Nassgewicht), während GD-Patienten so hoch sein können wie Physiologisch werden 3 bis 40,5 mg Glucosinolate, die von seneszenten toten Gewebezellen stammen, durch einkernige Makrophagen phagozytiert und dann durch Lysosom unter Bildung von Glucose und Ceramid durch Ceramid hydrolysiert. Ihre Reaktionsformel lautet wie folgt:

GC H20, Ceramidglucose

Die im Hirngewebe akkumulierte GC wird hauptsächlich von Gangliosid abgeleitet und kann auch aus verschiedenen Geweben wie Leber, Niere und Muskel im Körper stammen. Die GBA-Genmutation verursacht GBA in Abwesenheit der GBA-Produktion oder in vivo-Produktion. Die GC in einkernigen Makrophagen kann nicht effektiv hydrolysiert werden, und eine große Menge der GC reichert sich in einkernigen Makrophagen von Leber-, Milz-, Knochen-, Knochenmark-, Lungen- und Gehirngewebe an, um typische Gaucher-Zellen zu bilden.

Das pathogene Gen der Gaucher-Krankheit befindet sich auf Chromosom 1. Es wurde festgestellt, dass viele verschiedene GBA-Punktmutationen an der Pathogenese beteiligt sind.Das für GC kodierende Gen befindet sich auf dem Autosom 1q21, das Gen ist 7 kb lang, enthält 8 Exons und 16 kb stromabwärts dieses Gens. Es gibt ein sehr homologes Pseudogen, und GD-Patienten können Missense-Mutationen, Spleißmutationen, Metastasierungsmutationen, Gendeletionen, Gen- und Pseudogenfusion usw. beobachten, wobei Missense-Mutationen am häufigsten sind und zu einer Abnahme der katalytischen Funktion und Stabilität der GC führen. Verschiedene menschliche Genotypen variieren in der Variation. Beispielsweise ist N370S in der jüdischen Bevölkerung von Ashkenzi am häufigsten anzutreffen. Es tritt nur bei Patienten vom Typ I auf. Der homozygote Zustand ist mild, in der asiatischen Bevölkerung gibt es keine solche Variante. L444P ist bei Patienten vom Typ I, II und III. Es gibt Fälle von homozygoten Erkrankungen in der Mitte und häufig neurologische Symptome. Bei GD-Patienten wurden mehr als 100 genetische Mutationen identifiziert. Der Genotyp der chinesischen GD wurde in 10 Fällen gemeldet, von denen 5 vom Typ G46E / L444P, F37V sind. / L444P, N188S / L444P, Y205S / L444P und R48W / R120W, 2 Fälle vom Typ II sind F213I / L444P, 3 Fälle vom Typ III sind N409H / N409H, G202R / N409H und L444P / L444P, von denen der L444P-Genotyp am häufigsten ist Allel Die Besetzung von 40% und erscheint in verschiedenen Arten von GD in, F37V und Y205C für das einzigartige de novo Mutation der chinesischen Volkes.

Gaucher-Prävention

Die vorgeburtliche Diagnose einer erblichen Stoffwechselerkrankung stellt eine der wirksamen Maßnahmen zur Verhinderung des Auftretens genetischer Erkrankungen dar. Sie ist die praktische Anwendung des Humangenetikwissens und eine wichtige Maßnahme für die Eugenik. Die zweite Schwangerschaft der Mutter kann zur pränatalen genetischen Diagnose, aber auch zur heterozygoten Untersuchung herangezogen werden.

Die Amniozentese kann 17 bis 20 Wochen nach der Schwangerschaft durch die Bauchdecke durchgeführt werden Die Fruchtwasserzellen sind vom Fötus abgegebene Epithelzellen Nach der Kultur kann eine Enzymaktivität oder eine genetische Analyse durchgeführt werden Die fötale Verlustrate, die durch diese Methode verursacht wird, beträgt 0,5%. Es ist immer noch ein wichtiges Mittel der Schwangerschaftsdiagnose.

Die Zotten stammen aus dem embryonalen Trophoblasten und können innerhalb von 10 bis 12 Schwangerschaftswochen von der Bauchdecke entnommen und zur Bestimmung der Enzymaktivität oder zur genetischen Analyse verwendet werden. Infolgedessen kann die schwangere Frau, sobald der Fötus krank ist, rechtzeitig eine künstliche Abtreibung wählen, die anschließende Operation ist relativ einfach und die psychische Belastung der schwangeren Frau kann so schnell wie möglich gelindert werden.

Voraussetzung für die Pränataldiagnostik ist eine genaue Diagnose des Probanden: Die Mutter kann in der Pränataldiagnostik nur dann auf ein Enzym oder einen Gentest prüfen, wenn sie wieder schwanger ist, insbesondere in der Pränataldiagnostik, mit Ausnahme der fehlenden und Die PCR / ASO-Methode kann Gendefekte direkt nachweisen, andere Verknüpfungsanalysen basieren auf der klinischen Diagnose, da einige genetische Krankheiten genetische Heterogenität aufweisen und derselbe Krankheitsphänotyp beispielsweise durch Mutationen mehrerer Loci verursacht werden kann. Muskeldystrophie, häufiger DMD / BMD, aber es gibt andere genetische Mutationen, die Muskeldystrophie verursachen können.Wenn die klinische Diagnose nicht korrekt ist, muss die genetische Diagnose der B-Krankheit mit dem Polymorphismus der A-Krankheit eingeführt werden. Irreführend, was zu diagnostischen Fehlern und zweitens zur Vermeidung von Probenkontamination, kann die Kontamination der mütterlichen DNA in fetalen Materialien nicht ignoriert werden, blutiges Fruchtwasser ist oft eine der Ursachen für diagnostische Fehler, schwere blutige Fruchtwasser muss durch Kultur entfernt werden, um weiße Blutkörperchen schwangerer Frauen, Zotten zu entfernen Nach der Entnahme muss das Endometriumgewebe überprüft und unter dem Umkehrmikroskop ausgewählt werden.

In der vorgeburtlichen Phase ist klar, ob der Fötus krank ist oder nicht, und einige können auch im ersten Schwangerschaftstrimester eine vorgeburtliche Diagnose stellen, was in der Eugenik "Vorbeugung" bedeutet, weil es die Geburt des Fötus klinisch gemäß der eindeutigen vorgeburtlichen Diagnose verhindern kann. Es ist nicht nur die einzige tragfähige Eugenik, sondern reduziert auch die Belastung für Familien und Gesellschaft und verbessert die Qualität der Bevölkerung.

Gaucher-Komplikationen Komplikationen Milzruptur

1. Die Hauptkomplikation ist Milzinfarkt oder Milzruptur und lebensbedrohlich, die normale Struktur der Milz ist zerstört und Fibrose, die Leber hat unterschiedliche Fibrosegrade.

2. In Kombination mit pathologischen Frakturen, die häufig bei Frakturen des unteren Femurs auftreten, können auch Frakturen des Schenkelhalses und der Wirbelsäule beobachtet werden.

3. Neuronale Degeneration im Hirnnervenkern, Basalganglien, Thalamus, Kleinhirn und Pyramidentrakt im Gehirn.

Gaucher-Krankheit Symptome Häufige Symptome Blutungsneigung Krämpfe Schluckbeschwerden Knochenschmerzen Akuter Bauchwinkel Vordere Angina

Jedes Alter kann von der Geburt bis zum Alter von 80 Jahren krank sein, aber es kommt häufiger bei Kindern vor, und Kinder, die älter als 7 Jahre sind, können in drei Typen unterteilt werden:

1. Erwachsenentyp (Typ I) ist die häufigste Art von Krankheit und tritt auch häufig bei Lipidspeicherkrankheiten auf. Sie tritt häufiger bei Juden (aschkenasisch-jüdische Nation) auf, findet sich jedoch in allen ethnischen Gruppen. Bis zu 5.000 Fälle können aus jedem Alter beginnen, oft zur Behandlung in die Milz gehen, der Fortschritt kann schnell oder langsam sein, langsamer Fortschritt, insbesondere Milz, manchmal Milzinfarkt oder Milzruptur und akute Bauchbeschwerden, die Leber ist progressiv Schwellung, aber nicht so offensichtlich wie Milzvergrößerung, die Krankheit ist lang, die Haut und die Schleimhaut sind tee-gelb, oft falsch diagnostiziert als Gelbsucht, freiliegende Teile wie Nacken, Hände und Waden sind am deutlichsten, bräunlich-gelb, haben oft keilförmige Risse an der Bindehaut des Augapfels Der Boden ist am Rand der Hornhaut, die Spitze zeigt nach innen, die äußeren Hämorrhoiden, zunächst gelblich weiß, dann bräunlich gelb, die Lunge kann den Gasaustausch und die Symptome im Laufe der Zeit beeinträchtigen, die späten Patienten können Knochenschmerzen in den Gliedmaßen haben, auch pathologische Frakturen, bis zum Femur Das untere Ende ist das häufigste und kann auch den Schenkelhals und das Rückgrat betreffen. Bei Hypersplenismus kann es zu einer Blutungstendenz aufgrund von Thrombozytopenie kommen. Die Größe und das Gewicht von Kindern sind häufig betroffen.

2. Säuglingstyp (Typ II) Kinder können nach der Geburt eine große Leber und Milz haben. Dies ist offensichtlich nach 3 bis 6 Monaten. Es hat Saugen, Schluckbeschwerden, schlechtes Wachstum und Entwicklung, auffällige Symptome des Nervensystems und einen steifen Nacken. Kopf zurücklehnen, Muskelspannung erhöht, Hornbogen umkehren, Sehnenreflexe und schließlich weich Gaumen, keine Reaktion, Schädelnerv Beteiligung kann interne schräge, Gesichtslähmung und andere Symptome haben, leicht zu gleichzeitiger Infektion, aufgrund des kurzen Verlaufs, mehr als Säuglinge Die Periode des Todes, also der Leber-, Milzvergrößerung, ist nicht so offensichtlich wie der Erwachsenentyp, keine Hautpigmentierung, Knochenveränderungen sind nicht signifikant.

3. Juveniler Typ (Typ III) tritt häufig ab dem Alter von 2 Jahren bis zum Jugendalter auf. Die Splenomegalie tritt häufig bei körperlichen Untersuchungen auf. Sie ist gewöhnlich mäßig geschwollen und die Krankheit verläuft langsam. Die Symptome des Zentralnervensystems treten allmählich auf, wie zB: myoklonische Krämpfe. Die Bewegung ist unkoordiniert, der Geist ist wahnsinnig und schließlich bettlägerig, die Leber ist oft leicht geschwollen, kann aber auch durch die Leberfunktion geschwollen und schwer geschädigt werden.

Morbus Gaucher

Laboruntersuchung

1. Die Blutroutine kann normal sein und es kann eine Splenomegalie beobachtet werden, die die drei Linien oder nur die Thrombozytopenie reduziert.

2. Knochenmarkabstrich befindet sich im Schwanz der Gossip-Zelle. Diese Zelle ist groß, etwa 20 bis 80 m im Durchmesser, reich an Zytoplasma, gefüllt mit einem Netzwerk oder einer zwiebelhautähnlichen Streifenstruktur mit einem oder mehreren exzentrischen Kernen . Glykogen- und Säurephosphatase-Färbung sind stark positive Glykosid-Einschlusskörper und treten auch in Leber, Milz und Lymphknoten auf.

3. Enzymatische Untersuchung GC ist ein peripheres Membranprotein, das in menschlichen Zellen häufig mit dem aktivierenden Protein Saposin C aggregiert wird und bei der Messung der Enzymaktivität mit Natriumdetergens Natriumtaurocholat aufgelöst werden muss, um die weißen Blutkörperchen von Patienten zu messen. Oder GC-Aktivität in Hautfibroblasten kann für GD diagnostiziert werden. Diese Methode wird auch für die pränatale Diagnose verwendet. Es wird bestimmt, ob der Fötus normal ist, indem die Enzymaktivität in den Zotten und Amniozyten gemessen wird.

Die Eltern der Kinder sind heterozygot, und ihre enzymatischen Aktivitäten liegen zwischen normal und kindlich. Da sich die enzymatische Aktivität von Heterozygoten mit der normalen Untergrenze überschneidet, kann sie nicht für heterozygote Untersuchungen verwendet werden. Eine kleine Anzahl von GD-Patienten mit normaler Enzymaktivität sollte als Defekt im Aktivierungsprotein Saposin C angesehen werden, was die Fähigkeit der GC zur Hydrolyse von 4MU / GLC verbessert. Erhöhte Spiegel verschiedener Enzymaktivitäten im Plasma von GD-Patienten, einschließlich saurer Phosphatase und anderer lysosomaler Enzyme wie Hexosaminidase, werden die Diagnose von GD unterstützen. Die Bestimmung der & bgr; -Glucocerebrosidase-Aktivität wird üblicherweise unter Verwendung von peripheren Blutleukozyten oder kultivierten Hautfibroblasten durchgeführt. Da menschliches Gewebe verschiedene & bgr; -Glucosidasen enthält, sind die Ergebnisse nicht zuverlässig und müssen es sein, wenn die ausgewählte Methode nicht richtig ist Achtung.

4. Das Verhältnis von Hautfibroblasten-GC zu Galactocerebrosid betrug 0,16 ± 0,08, und das Verhältnis von Typ I-Patienten wurde auf 0,04 ± 0,02 verringert.

5. Die genetische Diagnose ist der enzymologischen Diagnose überlegen. Sie ist qualitativ und die enzymatische Diagnose ist quantitativ und die Probe ist stabil. Die Prognose der Krankheit kann durch die Analyse des Mutantentyps abgeleitet werden. Beispielsweise kann das Screening auf L444P die GD bestätigen, und der Patient mit dem N370S-Genotyp ist beides Homozygot, Prognose ist gut, in der Regel keine neurologischen Symptome, nach Feststellung des Genotyps des Kindes kann die Mutter die pränatale Gendiagnose wieder durchführen, kann auch bei Heterozygoten nachgewiesen werden.

Die Gendiagnose kann mithilfe einer zweistufigen PCR-Methode durchgeführt werden, ohne dass ein endgültiger Zusammenhang zwischen Genotyp und klinischem Phänotyp besteht.

6. Es sollten andere Leberfunktions- und Blutgerinnungstests durchgeführt werden: Die Punktionsflüssigkeit von Knochenmark, Milz, Leber oder Lymphknoten der Kinder sollte getestet werden.

Bildgebende Untersuchung

1. Röntgenuntersuchungen bei ausgedehnter Osteoporose betreffen Femur, Humerus, Humerus usw. und zeigen eine schwammartige poröse transparente Zonenveränderung, wurmartige Knochenzerstörung, Verbreiterung des Rückgrats oder Verbreiterung des unteren Endes des Femurs. Fehlbildung, Ausdünnung des kortikalen Knochens und die Entwicklung des Knochenkerns ist relativ spät und andere Entwicklungsstörungen.

2. Die EEG-Untersuchung kann eine Infiltration des Nervensystems frühzeitig erkennen.

3. B-Ultraschall kann Hepatosplenomegalie anzeigen.

Diagnose und Differenzierung der Gaucher-Krankheit

Diagnose

Je nach Symptomen der Leber, der Splenomegalie oder des Zentralnervensystems zeigt die Knochenmarkuntersuchung typische Gaucher-Zellen, die Serum-Säure-Phosphatase wurde erhöht, um eine vorläufige Diagnose zu stellen. Die GC-Aktivität von Leukozyten oder Hautfibroblasten sollte weiter diagnostiziert werden Ja, manchmal ist im Knochenmark eine Gaucher-ähnliche Pseudogaucher-Zelle zu sehen, die bei chronischer myeloischer Leukämie, Thalassämie, multiplem Myelom, Hodgkin-Lymphom, Plasmacytoides Lymphom und chronische myeloische Leukämie, die sich von Gaucher-Zellen dadurch unterscheiden, dass das Zytoplasma keine typische röhrenförmige Struktur aufweist, und die GC-Enzymaktivität können in der Differentialdiagnose bestimmt werden.

Das EEG kann die Infiltration des Nervensystems frühzeitig erkennen. Vor den Symptomen des Nervensystems gibt es ein breites Spektrum an abnormalen Signalverläufen. Patienten mit Typ III sind schwer von Typ I zu unterscheiden, bevor die Symptome des Nervensystems auftreten. Das EEG kann die Zukunft des Patienten vorhersagen. Können neurologische Symptome auftreten?

Vorgeburtliche Diagnose: Die Mutter der Patientin kann nach der Schwangerschaft die vorgeburtliche Diagnose der Zotten- oder Fruchtwasserzellen durchführen. Wenn der Genotyp der Patientin bestimmt wurde, kann auch die vorgeburtliche genetische Diagnose durchgeführt werden.

Typische Zellen können in Knochenmark-, Milzpunktions- oder Leberbiopsien gefunden werden. Zellkulturen ohne Cerebrosidesteraseaktivität können eindeutig diagnostiziert werden. Morbus Gaucher kann pränatal durch Amniozentese oder Zottenentnahme diagnostiziert werden. DNA-Technologie Ein spezifisches Gaucher-Allel kann diagnostiziert werden, und das für das Glucuronid kodierende Gen befindet sich an Position Iq21 des menschlichen Chromosoms.

Differentialdiagnose

Die Krankheit sollte mit den folgenden Krankheiten identifiziert werden.

1. Die Niemann-Pick-Krankheit (Sphingomyelin-Speicherkrankheit) tritt bei Säuglingen auf, und Leber und Milz sind ebenfalls geschwollen, aber die Leber ist größer als die Milz, und die Symptome des Zentralnervensystems sind nicht so signifikant wie bei der Gaucher-Krankheit Der gelbe Fleck auf der Makula weist kirschrote Flecken auf. Die spezifischen Zellen im Knochenmark unterscheiden sich signifikant von der Gaucher-Krankheit, und die saure Phosphatase-Reaktion ist negativ, was durch Kombination anderer histochemischer Färbungen festgestellt werden kann.

2. Einige Stoffwechselkrankheiten wie die GM1-Gangliosid-Speicherkrankheit bei Lipid-Speicherkrankheit, Fucosidose-Speicherkrankheit und Mucopolysaccharidose Typ IH (Hurler-Syndrom) haben Hepatomegalie und Milz Großes und Nervensystem Leistung, aber GM1 Gangliosid Speicherkrankheit 50%, gelb gefleckte kirschrote Flecken, Schaumzellen im Knochenmark, alle haben hässliches Gesicht, große Zunge, Herzhypertrophie, Röntgenfilm haben mehrere Sexuelle Knochendysplasie verändert sich, Fucosid-Speicherkrankheit hat Hautverdickung und Atembeschwerden.

3. Krankheiten mit Hepatosplenomegalie, wie Leukämie bei Blutkrankheiten, Morbus Hodgkin, Hand-Schüller-Christian-Krankheit, schwere Globin-produzierende Anämie, Identifizierung ist in der Regel nicht schwierig, Han - Neben Lebervergrößerung und Splenomegalie bestehen weiterhin Knochendefekte und / oder Exophthalmus und / oder Diabetes insipidus, wobei zwischen Kala-Azar und Bilharziose unterschieden werden sollte.

4. Erkrankungen mit Gaucher-Zellen Gaucher-Zellen treten bei chronischer myeloischer Leukämie, schwerer Globin-produzierender Anämie und chronischer lymphatischer Leukämie auf, bei denen -Glucocerebrosidase normal ist, jedoch aufgrund zu vieler weißer Blutkörperchen Beispielsweise ist bei chronischer myeloischer Leukämie die tägliche Konversionsrate von Sphingolipiden 5- bis 10-fach normal, und wenn eine schwere Globin-produzierende Anämie auftritt, steigt auch die Sphingolipid-Konversionsrate der roten Blutkörperchen an und übertrifft die katabolische Fähigkeit des Gewebemakrophagen-Systems. Und die Ablagerung von Glucocerebrosid, die Bildung von Gaucher-Zellen, AIDS und mykobakteriellen Infektionen sowie die Hodgkin-Krankheit können auch Goss-Zellen aufweisen, deren Identifizierung von der klinischen, unterstützenden Untersuchung und von -Glucosamin abhängt Bestimmung der Lipase.

5. Milzlymphom / Leukämie: mikroskopisch konsistente Lymphomzellen / Leukämiezellinfiltration in der Milz, immunphänotypisches klonales Wachstum heterotypischer Tumorzellen, unerklärliche Hepatosplenomegalie und leichte Anämie oder assoziierte Sexuelle Behinderung, geistige Behinderung, pathologische Frakturen sollten über die Möglichkeit der Krankheit, Knochenmarkpunktionsabstrich, pathologischen Abschnitt der Probe zur Entfernung von Gaucher-Zellen, Hilfe bei der Diagnose der Krankheit nachgedacht werden, die Diagnose hängt von Blutleukozyten und Hautfibroblastenkultur ab, Das Isotopen-markierte Glucosid wurde als Substrat verwendet, um die -Glucagonase-Aktivität zu messen, die Glucosidase-Aktivität betrug <20% (Träger waren unter 60%) und die Serum-Säure-Phosphatase-Aktivität war hoch.

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