Hereditäre Ataxie

Einführung in die hereditäre Ataxie Die hereditäre Ataxie (hereditaryataxia) ist eine Gruppe von erblichen degenerativen Erkrankungen, die durch eine chronisch progressive Kleinhirnataxie gekennzeichnet sind. Der genetische Hintergrund, der von Generation zu Generation weitergegeben wird, die Manifestation der Ataxie und die von Kleinhirnschäden dominierten pathologischen Veränderungen sind drei Hauptmerkmale. Zusätzlich zur Beteiligung des Kleinhirns und der leitenden Fasern betrifft diese Gruppe von Krankheiten häufig die hintere Säule des Rückenmarks, den Pyramidentrakt, den Pons-Nucleus, die Basalganglien, den Hirnnerv-Nucleus, die Spinalganglien und das autonome Nervensystem. Der Ataxie-Gang tritt zuerst auf und verschlechtert sich allmählich, was schließlich dazu führt, dass der Patient mit komplexen klinischen Symptomen und Überschneidungen im Bett bleibt, auch wenn dieselbe Familie eine hohe Heterogenität aufweisen kann. Grundkenntnisse Der Anteil der Krankheit: 0,004% Anfällige Personen: keine besonderen Personen Art der Infektion: nicht ansteckend Komplikationen: Herzrhythmusstörungen Infektionen der Atemwege

Ursachen der hereditären Ataxie

Genetische Vererbung (90%):

Kleinhirnataxie (CA) stellt eine autosomal dominante Vererbung dar. In den letzten Jahren wurden einige Subtypgene kloniert und sequenziert, was zeigt, dass das kausale Gen-Trinukleotid (wie CAG) dynamische Mutationen wiederholt, Kopienanzahl Generation ist die Ursache der Krankheit.

Die autosomal dominante cerebrale cerebrale Ataxie weist eine genetische Heterogenität auf, und der charakteristischste Gendefekt besteht darin, dass die amplifizierte CAG-Trinukleotid-Wiederholung einen Polyglutamin-Kanal codiert, bei dem es sich um ein funktionell unbekanntes Protein handelt ( Ataxine) und Calciumkanal-1A-Untereinheiten vom P / Q-Typ, die an Nervenenden gefunden wurden, und andere Arten von Mutationen umfassen CTG-Trinukleotid- (SCA8) und ATTCT-Pentanukleotid- (SCA10) Wiederholungsamplifikation, in vielen Fällen dies Die Größe des amplifizierten Fragments hängt von der Schwere der Erkrankung ab. Je jünger das Erkrankungsalter ist, desto schwerer ist der Zustand.

Eine Friedreich-Ataxie (FRDA) wird durch die abnormale Amplifikation der GAA-Trinukleotid-Wiederholung der nicht-kodierenden Region des Frataxin-Gens des langen Arms von Chromosom 9 (9q13-12.1) verursacht.Die normale GAA-Wiederholungsamplifikation beträgt weniger als das 42-fache und der Patient expandiert abrupt. (66- bis 1700-fache) Bildung einer abnormalen helikalen Struktur kann die Gentranskription hemmen.

Pathogenese

Die pathologischen Veränderungen der Kleinhirnataxie (ADCA) umfassen hauptsächlich Kleinhirn-, Rückenmark- und Hirnstammdegeneration und werden daher auch als spinocerebelläre Ataxie (SCA) bezeichnet. Entsprechend den klinischen Merkmalen und der Genkartierung wird sie in SCA1 ~ 21-Subtypen unterteilt.

SCAs-Mutationen verändern die Eigenschaften von Proteinen, die normalerweise nicht prozessiert werden: Die abnormal prozessierten Fragmente binden an ein Ubiquitin, das am nicht-lysosomalen Abbau beteiligt ist, und werden zusammen als Proteasekomplex transportiert. Es wird spekuliert, dass diese Kernproteinaggregation die Funktion des Kerns beeinflussen kann.Jedes SCA-Subtyp-Gen befindet sich auf einem anderen Chromosom mit unterschiedlichen Größen und Genmutationsstellen.Zum Beispiel befindet sich das SCA1-Gen auf Chromosom 6q22-23 und die Genomspanne beträgt 450 KB. Die cDNA ist 11 kb lang und enthält 9 Exons. Sie codiert 816 Aminosäurereste zur Bildung des Ataxia-1-Proteins. Das Protein befindet sich im Kern. Die CAG-Mutation befindet sich im Exon 8 mit einer amplifizierten Kopienzahl von 40-83 und einem normalen Menschen. 38, SCA3 (MJD) ist der häufigste SCA-Subtyp in China, das Gen befindet sich in 14q24.3-32, enthält mindestens 4 Exons, codiert 960 Aminosäurereste zur Bildung von Ataxia-3-Protein, verteilt im Zytoplasma, CAG-Mutation In Exon 4 befindet sich die verstärkte Kopiennummer 61-89 und die normale Person 12-41.

Obwohl SCA über einen gemeinsamen genetischen Mutationsmechanismus verfügt, der zu ähnlichen klinischen Manifestationen verschiedener Subtypen führt, gibt es nach wie vor Unterschiede, z. B. bei Ophthalmoplegie und Retinitis pigmentosa. Pathologische Läsionen und Ausmaß sind unterschiedlich, was darauf hindeutet, dass zusätzlich zur Polygeneration Neben den toxischen Wirkungen von Glutamin können auch andere Faktoren am Ausbruch der Krankheit beteiligt sein.

Die häufigsten pathologischen Veränderungen von SCA sind hauptsächlich Kleinhirn, Hirnstamm und Rückenmark, Degeneration und Atrophie, aber jeder Subtyp hat auch seine Eigenschaften: Beispielsweise ist SCA1 hauptsächlich Kleinhirn, Hirnstammneuronen gehen verloren, das Kleinhirn und das hintere Rückenmark sind geschädigt und nur selten beteiligt. Substantia nigra, Basalganglien und vordere Hornzellen, SCA2 unterhalb des Olivenkerns, Pons, Kleinhirnschäden sind schwer, SCA3 schädigt hauptsächlich die Pons und den Kleinhirnwirbeltrakt, SCA7 ist durch eine neuronale Degeneration der Netzhaut gekennzeichnet.

Das Friedreich-Ataxie-Genprodukt (FRDA) Frataxin-Protein befindet sich in der mitochondrialen Innenmembran von Rückenmark, Skelettmuskel, Herz und Leber und führt zu Mitochondriendysfunktion und Krankheitsbeginn. Je mehr die Expansion wiederholt wird, desto früher ändert sich das sichtbare Rückenmark Feines Brustsegment, mikroskopisch sichtbares Rückenmark, Degeneration des Kleinhirns und des Rückenmarks, Verlust der hinteren Wurzelganglien und Clarke-Säulenneuronen, periphere Gliose, Hirnstamm, Beteiligung von Kleinhirn und Gehirn, leichtes Herz Der Herzmuskel wird vergrößert und vergrößert.

Vorbeugung gegen hereditäre Ataxie

Es sollte eine genetische Beratung durchgeführt werden Vorbeugende Maßnahmen umfassen die Vermeidung von nahen Verwandten, die genetische Untersuchung von Trägern sowie die pränatale Diagnose und den selektiven Schwangerschaftsabbruch, um die Geburt des Kindes zu verhindern.Die Krankheit entwickelt sich langsam und es treten keine schwerwiegenden kardiopulmonalen Komplikationen auf, von denen die meisten das Leben nicht beeinträchtigen. Eine kleine Anzahl von Patienten ist bettlägerig und behindert.

Komplikationen bei hereditärer Ataxie Komplikationen, Herzrhythmusstörungen, Infektionen der Atemwege

Herz-Lungen-Komplikationen wie Herzvergrößerung, Herzrhythmusstörungen, Infektionen der Atemwege usw.

Hereditäre Ataxiesymptome Häufige Symptome Bewegungsstörungen der Gliedmaßen Reflexverschwindende Kapseln Müdigkeitsstörung Obstruktionsoptische Atrophie Reflex-Hyperthyreose

Klinische Symptome

1, Friedreich-Typ-Ataxie: Die Friedreich-Ataxie ist die häufigste idiopathische degenerative Erkrankung mit Kleinhirnataxie. Sie wurde erstmals von Friedreich (1863) beschrieben und weist einzigartige klinische Merkmale auf, wie z Beginn der Kindheit, fortschreitende Ataxie mit Zeichen des Pyramidentrakts, Schwierigkeiten bei der Aussprache, tiefe Parästhesie, Skoliose, Fußgewölbe und Herzschaden.

(1) Ab einem Alter von 4 bis 15 Jahren können sowohl Männer als auch Frauen betroffen sein, die gelegentlich Babys sehen und nach 50 Jahren krank sind. Das erste Symptom ist eine fortschreitende Gangataxie, ein hockendes Gehen, das von einer Seite zur anderen zittert und innerhalb von 2 Jahren leicht zu fallen ist Es kommt zu einer bilateralen Ataxie der oberen Extremitäten, die unangenehmes und absichtliches Zittern zeigt. In diesem frühen Stadium verschwinden die Knie- und Sehnenreflexe, es kommt zu einer zerebellären Dysarthrie oder einer fulminanten Sprache. Es können sowohl die Reflexe der oberen Extremitäten als auch die Kniereflexe einiger Patienten erhalten bleiben Der Bewegungssinn und der Vibrationssinn der unteren Extremitäten sind beeinträchtigt, leichte Berührung, Schmerzen und Temperatur sind normalerweise nicht betroffen, und die Schwäche der unteren Extremitäten ist spät, was zu einer Schädigung der oberen oder unteren Motoneuronen oder beidem führen kann.

(2) Der Patient hat in der Regel innerhalb von 5 Jahren vor Auftreten der Symptome einen Strecksakralreflex. Die mediale Muskelschwäche und Atrophie führen zum gewölbten Fuß mit dem Klauenzehen. Dies ist ein häufiges Zeichen, oder es kann sich um eine isolierte Manifestation eines nicht betroffenen Familienmitglieds handeln. Fortschreitend Schwere hintere Skoliose kann zu Funktionsstörungen und chronisch restriktiven Lungenerkrankungen führen.Kardiomyopathie kann manchmal nur durch Echokardiographie erkannt werden, was zu Herzinsuffizienz führen kann, die die Haupttodesursache darstellt.Andere Anomalien umfassen Optikusatrophie und Augapfel Tremor (meist horizontal), Parästhesien, Zittern, Hörverlust, Schwindel, Lähmungen, Schmerzen in den unteren Extremitäten und Diabetes.

(3) Die körperliche Untersuchung ergab, dass die Knie positiv getestet wurden und geschlossene Augen schwer aufzustehen waren: 75% hatten eine Deformität der oberen Brustwirbelsäule, etwa 25% hatten eine Optikusatrophie, 50% hatten gewölbte Füße und 85% hatten Herzrhythmusstörungen oder Herzgeräusche. 10% bis 20% mit Diabetes.

(4) Hilfsprüfung: 1-fache Schicht bei Wirbelsäulen- und Skelettdeformität, MRT-Bildverdünnung, 2-EKG-Inversion der gemeinsamen T-Welle, Arrhythmie und Leitungsblockade, Echokardiogramm mit ventrikulärer Hypertrophie, Abnahme des visuell evozierten Potentials, 3DNA-Analyse FRDA Gen 18 Intron GAA ist größer als 66 Wiederholungen.

2, spinale Kleinhirnataxie: Spinozerebelläre Ataxie (SCA) ist der Haupttyp der hereditären Ataxie, einschließlich SCA1 ~ 21, Erwachsenenalter, autosomal dominanter Vererbung und Ataxie usw. Es ist ein gemeinsames Merkmal dieser Krankheit und manifestiert sich im Alter des Ausbruchs und der Schwere der Krankheit in mehreren aufeinanderfolgenden Generationen (genetischer Frühausbruch). Die Symptome jedes Subtyps sind ähnlich, überlappend und überlappend. Das Phänomen der frühen Prävalenz ist eine typische Manifestation von SCA und die Symptome verstärken sich von Generation zu Generation.

(1) SCA häufige Symptome und Anzeichen: 30 bis 40 Jahre alt heimtückischer Beginn, langsamer Fortschritt, es gibt auch Kinder und 70-jährige Patienten, Ataxie der unteren Extremitäten ist das erste Symptom, das zitterndes Gehen, plötzlichen Sturz und Mehrdeutigkeit der Sprache zeigt, Neben unbeholfenen Händen, absichtlichem Zittern, Nystagmus, Demenz und Atrophie der distalen Muskulatur sind Dystonie, Hyperreflexie, pathologische Anzeichen, Gangart, Stimmgabelvibrationssinn und Verlust der Propriozeption in der Regel 10 ~ nach Einsetzen zu beobachten Ich kann seit 20 Jahren nicht mehr gehen.

(2) Zusätzlich zu den üblichen klinischen Manifestationen hat jeder Subtyp seine eigenen Merkmale, wie SCA1 Ophthalmoplegie, das obere Auge kann nicht offensichtlicher sein, SCA2 Lähmungsreflexe der oberen Extremitäten schwächten sich ab oder verschwanden, langsame Sakkadenbewegung des Augapfels war offensichtlicher, SCA3 Muskelatrophie, Gesichtsmuskel Und linguales Muskelflimmern, Augenlidretraktion, um ein konvexes Auge zu bilden; SCA8 hat oft Schwierigkeiten bei der Aussprache; SCA5-Krankheit schreitet sehr langsam voran, milde Symptome; SCA6-Muskelkrämpfe im Frühstadium, niedriger Tremor, Diplopie und Positionsschwindel; SCA10-Zeichen und reines Kleinhirn Krampfanfälle, Sehverlust oder Verlust von SCA7, Retinitis pigmentosa, Herzschaden sind ebenfalls auffällig.

3, hereditäre Querschnittslähmung: Die meisten von ihnen sind autosomal dominant, haben aber auch eine autosomal rezessive oder sexuell rezessive Vererbung, meist bei Kindern, häufiger bei Männern, die sich hauptsächlich als progressive progressive Krämpfe der unteren Extremitäten manifestieren Die frühen Symptome sind steife Beine während des Gehens, Inflexibilität, schwache Muskelkraft, Scherengang aufgrund einer erhöhten Spannung der Streckmuskeln der unteren Extremitäten, aktive Reflexe der Knie- und Achillessehnen, positive pathologische Zeichen und mehr ungehinderte Gefühle, von denen die meisten Füße gewölbt sind, aber Nicht so gut wie die Friedreich-Ataxie, die manchmal von Nystagmus und Skoliose begleitet wird, schreitet die Krankheit langsam voran, und auch die oberen Gliedmaßen sind betroffen: Wenn beispielsweise die medullären Innervationsmuskeln betroffen sind, kann es zu Dysarthrie, Dysphagie und Spätschließmuskelfunktion kommen. Milde Hindernisse.

Klinisch sind die Anzeichen nur gemäß den charakteristischen Symptomen jedes Subtyps noch schwer zu diagnostizieren (mit Ausnahme von SCA7), und die Anzahl der Subtypen und die CAG-Amplifikation können durch ein PCR-Verfahren zur Gendiagnose genau bestimmt werden.

Erbliche Ataxie

Laboruntersuchung

1, Wirbelsäulen-Kleinhirnataxie Liquoruntersuchung ist normal.

2, bestätigte SCA und differenzierte Subtypen einer durchführbaren PCR-Analyse unter Verwendung von peripheren Blutleukozyten zum Nachweis der entsprechenden Gen-CAG-Amplifikation, um die genetischen Defekte von SCA nachzuweisen.

3, Friedreich-Ataxie (FRDA): DNA-Analyse, FRDA-Gen-18-Intron-GAA größer als 66 Wiederholungen.

Bildgebende Untersuchung

1, Rückenmark Kleinhirnataxie CT oder MRT zeigt Kleinhirnatrophie ist sehr offensichtlich, manchmal Hirnstammatrophie, Hirnstamm evozierte Potenzial kann abnormal sein, EMG zeigt periphere Nervenschäden.

2, Friedreich-Typ-Ataxie (FRDA) Röntgenaufnahmen sind an Wirbelsäulen- und Skelettdeformitäten zu sehen, MRT ist dünn, EKG-Inversion der gemeinsamen T-Welle, Arrhythmie und Leitungsblockade, Echokardiographie mit ventrikulärer Hypertrophie, Abnahme der visuell evozierten Potentialamplitude.

Diagnose und Identifizierung von hereditärer Ataxie

Diagnose

1. Friedreich-Typ-Ataxie (FRDA) -Diagnose: Mit Beginn der Kindheit oder Jugend entwickelt sich eine progressive Ataxie von den unteren bis zu den oberen Extremitäten und offensichtliche tiefe sensorische Störungen wie Vibrationsempfindungen der Gliedmaßen, Verschwinden des Positionssinns, Verschwinden der Sehnenreflexe usw. Es kann normalerweise diagnostiziert werden, wie z. B. Dysarthrie, Skoliose, gewölbter Fuß, Kardiomyopathie, MRT, die eine Atrophie der Wirbelsäule zeigt, und abnormale Amplifikation des FRDA-Gens GAA können diagnostiziert werden.

2, SCA Diagnose: nach Ataxie, Dysarthrie, Pyramidenbahn Zeichen und andere typische häufige Symptome sowie mit Ophthalmoplegie, extrapyramidalen Symptomen und Retinitis pigmentosa, kombiniert mit MRT-Untersuchung ergab, dass das Kleinhirn, Hirnstammatrophie, Der Ausschluss einer anderen Beteiligung der Degeneration des Kleinhirns und des Hirnstamms kann klinisch diagnostiziert werden.

Differentialdiagnose

1. Die subakute kombinierte Degeneration des Rückenmarks setzt langsam ein und gleichzeitig sind das Rückenmark und der Pyramidentrakt betroffen: tiefe sensorische Störungen, Ataxie, spastische Paraplegie und sensorische Abnormalität am distalen Ende der Extremität, aber kein gewölbter Fuß und keine posteriore Skoliose Missbildungen, oft begleitet von Magensäuremangel und Vitamin B12-Spiegel im Serum und perniziöser Anämie.

2, Multiple Sklerose Läsionen, kann es sein, Rückenmark, Kleinhirn-Degeneration, Kleinhirn-Ataxie und Pyramidentrakt Anzeichen, aber der Verlauf oft gelindert und wiederholt, erhöhte Immunglobulin in der Liquor cerebrospinalis.

3, Kleinhirntumoren sind häufiger bei Kindern, langsam einsetzende Kleinhirntumoren, aber anfällig für Symptome und Anzeichen eines erhöhten Hirndrucks und keine genetische Vorgeschichte.

4, Ring Occipital Deformity wie Schädelbasis Depression, Wirbel Occipital Ossification und Zervix Fusion, zusätzlich zu Ataxie wird oft von Schädigung des hinteren Hirnnervs, kurzen Nacken, segmentalen oder Leitungsstrahl Art sensorische Störung begleitet.

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