Primær fibrinolyse

Introduktion til primær fibrinolyse Primær fibrinolyse (primær fibrinolyse), også kendt som primær fibrinolyse, skyldes en unormal stigning i fibrinolytisk systemaktivitet, hvilket fører til for tidlig, overdreven ødelæggelse af fibrin og / eller omfattende nedbrydning af koagulationsfaktorer, såsom fibrinogen, og Blødning er en type fibrinolytisk hyperaktivitet (fibrose). Grundlæggende viden Andelen af ​​sygdom: 0,002% Modtagelige mennesker: ingen specielle mennesker Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: intrakraniel blødning, blod i afføring, hematuri

Årsag til primær fibrinolyse

(1) Årsager til sygdommen

I teorien er den største forskel mellem primær fibrinolyse og sekundær fibrinolyse, at førstnævnte kun producerer en stor mængde plasmin, mest på grund af øget plasminogenaktivator, mens sidstnævnte produceres i store mængder thrombin. På grundlag af dannelsen af ​​fibrinolytiske enzymer er faktisk den sande betydning af primær fibrinolyse meget sjælden, den primære fibrinolyse kan opdeles i medfødt og erhverves to, klinisk størstedelen.

1. Medfødt α2 anti-plasmin (α2AP) mangler en sjælden autosomal recessiv hæmoragisk sygdom. Siden den første rapport i 1989 er der kun rapporteret 10 tilfælde på grund af normal blodpladefunktion og blodkoagulationstest. Læger tænker sjældent på denne sygdom, og homozygote patienter er ofte helt mangelfulde i α2AP-antigen og aktivitet.

2. Der er kun få rapporter om medfødt plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1) -mangel, som kan sammenfattes i følgende typer:

(1) PAI-1 antigenniveau er normalt, men mangler aktivitet: I 1989 rapporterede Sehleef et al. Den første 76 år gamle mandlige patient, der havde gentagne traumer og postoperativ blødning i løbet af sin levetid. Hans mor havde postpartum blødning og rutinemæssige koaguleringstest (inklusive Fibrinogenkoncentration er normal, men euglobulin-lysetid forkortes, serum PAI-1 antigen niveau er normalt, aktivitet reduceres, og vævsplasminogenaktivator (t-PA) bundet til PAI-1 i helblod og serum Nedsatte niveauer af serumplasminogen og α2AP er lave, dette tilfælde er det eneste tilfælde af rapporteret normalt PAI-1 antigenniveau, men funktionelle defekter.

(2) Manglende PAI-1-antigen og aktivitet: I 1992 rapporterede Fay et al. Om et tilfælde af en 9-årig pige, der havde gentagne mindre traumer og postoperativ blødning i en alder af 3 år, og hendes bedstefar og bedstefar havde lignende oplevelser, koagulation og blodpladefunktion. Normalt, α2AP-niveau er normalt, plasma-t-PA-antigenniveau er normalt, PAI-1-antigen og aktivitet i plasma og blodplader detekteres ikke, DNA-sekvensanalyse viser TA-insertion i 3'-enden af ​​exon 4, så det vises tidligt Terminationskoden og abnormiteten af ​​genstrukturen gør RNA ekstremt ustabil Sammenlignet med vildtypen PAI-1 har det syntetiserede proteinmolekyle 169 aminosyrer deleteret ved C-terminalen, inklusive det aktive center arginin 346-methionin 347, og patienten er homozygot. Fire af hans forældre og seks søskende var heterozygote, men ingen af ​​dem viste blødning.

(3) PAI-1-antigen og aktivitet i plasma er fraværende, men PAI-1-antigen og aktivitet på blodplader er normal eller delvist manglende Dieval et al. I 1991 blev en 36 år gammel patient rapporteret. Gentaget mindre traumer og postoperativ blødning fra barndommen, givet amino Caproinsyre kan korrigere blødning, koagulation og blodpladefunktionsundersøgelser er normale, kun fibrinogenniveauer er lave, euglobulin-lysetid forkortes, plasminogen, α2AP og D-dimer-niveauer er normale, plasmin-α2AP Negative t-PA-antigenniveauer er normale, men aktiviteten er forhøjet, og næsten alt t-PA er i fri form, hvilket sjældent danner et kompleks med PAI-1, PAI-1-antigen, og dets aktivitet detekteres ikke i plasma, men på blodplader PAI-1-antigenet og aktiviteten er normal, og PAI-1 kan frigives, når blodplader samles. Undersøgelsen antyder, at PAI-1 i plasma og blodplader har forskellige karakteristika, og PAI-1 i blodplader alene er utilstrækkelig til at opretholde normal hæmostase. En lille mængde meget aktiv PAI-1 i plasma er nødvendig for normal hæmostase. I 1993 rapporterede Lee et al. Om et tilfælde af 63-årig mand, der havde gentagne episoder med blødning og forsinket blødning fra barndomstidspunktet. Alle rutinemæssige koagulationsforsøg var normale undtagen DIC, α2AP-mangel Eller unormal fibrinogenæmi, patientens plasma-PAI-1-antigen og aktivitet mangler, niveauet af PAI-1-antigen og aktivitet i blodplader er ca. 1/2 af den normale, lave koncentration af PAI-1 i plasma er ikke nok Neutralisering af t-PA i blodcirkulationen forårsagede normal, men øget aktivitet af t-PA-antigen, hvilket førte til hyperfibrinolyse Undersøgelse af 7 medlemmer af patientens familie indikerede, at PAI-1-mangel var autosomal arvet.

3. Forøget medfødt plasminogenaktivator Der er ingen rapporter om forhøjede medfødte u-PA-niveauer Medfødte t-PA-niveauer er sjældne, og den genetiske type er uklar. Booth et al. Rapporterede en mandlig patient i 1983. Han led alvorlig blødning efter operation som mindre traume og tandekstraktion og døde til sidst af spontan intrakraniel blødning i en alder af 46. Patientens koagulationsfaktor og blodpladefunktion var normal.

4. Trombolytisk behandling Hvis overskydende t-PA, urokinase eller streptokinase kan forårsage blødningskomplikationer, skyldes dette overdreven produktion af fibrinogen i plasmin-nedbrydningscyklus, der forårsager primær fibrinolyse.

Alvorlig leversygdom (35%):

Det er den mest almindelige årsag til primær fibrinolyse. Ved alvorlig leversygdom, især når det udvikler sig til cirrose, kan nogle fibrinolytiske relaterede proteiner, såsom plasminogen og α2AP, reduceres markant, hvilket kan skyldes proteinsyntese. Derudover kan leveren under normale forhold fjerne t-PA-, u-PA- og t-PA-PAI-1-komplekser. Ved cirrhose forårsages plasma-t-PA- og u-PA-niveauer af nedsat clearance. Forhøjede PAI-1-niveauer sænkes, hvilket delvist kan forklare, hvorfor plasminogen reduceres i cirrose, men fibrinolyse forbedres.

Tumor (20%):

Adenocarcinoma (især prostatacancer, bugspytkirtelkræft), akut promyelocytisk leukæmi (APL) og andre tumorceller kan frigive plasminogenaktivator, hvoraf u-PA er almindelig, denne spontane fibrinolyse af tumorceller Aktiviteten kan fremme primær fibrinolyse, producere en stor mængde plasmin, forbruge α2AP og detektere plasmin α2AP-kompleks i cirkulationen.

Kirurgi og traumer (15%):

Prostata, bugspytkirtel, livmoder, æggestokk, placenta, lunge, skjoldbruskkirtel og andet væv indeholder rigeligt t-PA.Når tumorer forekommer i disse organer, traumer eller kirurgi, induceres fibrinolyse ved frigivelse af t-PA i blodet. Traumer og kirurgi kan forårsage fibrinolyse på grund af frigivelse af u-PA i blodet.Nogle gifte har direkte aktivering af fibrinolyse eller har proteolytisk aktivitet, som kan ændre fibrinogen ved at nedbryde fibrinogen og sænke α2AP-niveauer. Systemisk aktivitet kan hurtigt udsættes for alvorlig blødning, når den udsættes for en bid.

Andet (10%):

Fostervand har stærk prokoagulant og fibrinolytisk aktivitet. I fostervandsemboli kan blødning være forårsaget af fibrinolyse. Det siges, at ekstrakorporal cirkulation kan inducere primær fibrinolyse. Mekanismen er ukendt og kan være ekstrakorporal cirkulation. Udstyr, unormal blodkaroverflade og accelereret blodgennemstrømning aktiverer det fibrinolytiske system, hypotension og chok forårsaget af forskellige årsager, blodstase og vævshypoxi kan fremme frigørelsen af ​​t-PA fra endotelceller, hvilket også fører til fibrinolyse. Mulig årsag.

(to) patogenese

På grund af tabet af α2AP-hæmning øges aktiviteten af ​​plasmin i kroppen unormalt, og den hemostatiske trombe opløses for tidligt, hvilket fører til blødningstendens. Når blødningen er, er den ofte tungere, for det meste traumatisk eller blødning flere timer efter operation, spontant fra blod, heterozygote patienter De fleste af dem er asymptomatiske eller kun mildt hæmoragiske, og der er rapporter om abnormiteter af α2AP-molekyler, det vil sige det antigene niveau af α2AP i plasma er normalt, men dets aktivitet for at hæmme plasmin reduceres markant. Molekylære biologiske studier har vist, at dette er en genetisk mutation, der gør aktiviteten fra α2AP. Én alanin blev indsat i de 10 aminosyrerester ved N-terminalen i centrum, så α2AP ikke længere har anti-plasmin-aktivitet og i stedet bliver et substrat for plasmin. De kliniske manifestationer er tilbøjelige til hudmærkning og langvarig postoperativ blødning. .

Plasminogenaktivatoren i blodet er markant forhøjet. Denne aktivator ligner t-PA både fysiologisk og immunologisk. Selvom der ikke påvises nogen fri plasmin i blodet, kan fibrinolyse altid påvises i blodet. Enzym-α2AP-kompleks, plasma-PAI-1-antigenniveau er normalt, men begrænset til den nuværende teknologi, PAI-1-aktivitet måles ikke, patientens cirkulerende blod fortsætter med at have fibrin- eller fibrinogenopløsning, dets fulde blodpropp Opløst inden for 6 timer faldt fibrinogenniveauer, fibrinogen-associerede antigenniveauer fortsatte med at stige markant, og når t-PA blev unormalt forhøjet, blev fibrin for tidlig opløsning og fibrinogen nedbrydning på grund af massiv dannelse af plasmin Forårsager blødning.

De fleste forskere mener, at APL-blødning hovedsageligt er forårsaget af DIC og sekundær fibrinolyse, men nogle forfattere har vist, at selv om APL-patienter har svær blødning, er der ikke et klart bevis for thrombindannelse og massivt forbrug af koagulationsfaktorer såsom fibrinogen. De mener, at selvom leukæmiceller kan frigive stoffer med prokoagulant aktivitet, er intravaskulær koagulation ikke alvorlig, så forbruget af koagulationsfaktorer som fibrinogen ikke bliver den direkte årsag til blødning. Tværtimod har patienter åbenlyse systemiske fibre. Laboratoriebeviset for opløsning er, i modsætning til DIC-sekundær fibrinolyse, dannelsen af ​​plasmin hos APL-patienter for det meste relateret til u-PA, mens den førstnævnte hovedsagelig skyldes endotelcelskader, en stor mængde t-PA frigivet i blodet. Ud over frigivelsen af ​​u-PA frigiver APL-promyelocytiske celler leukocytelastase, der inaktiverer α2AP.

Primær fibrinolyseforebyggelse

Kontroller aktivt den primære sygdom og reducer de disponible faktorer. Vær opmærksom på hvile, arbejde og hvile.

Primære fibrinolysekomplikationer Komplikationer, intrakraniel blødning, hæmaturi

Ingen komplikationer.

Symptomer på primær fibrinolyse Almindelige symptomer Unormal livmoderblødning Hæmorroider Hæmorroider Blødning Blødning Hudblødninger Efter tandekstraktion Blødning er ikke hæmoragisk hæmoptyse Blød vaginal blødning Intern blødning

Hovedsageligt til blødning, for det meste spontan eller mindre traumatisk blødning i hele kroppen.Det er kendetegnet ved hudstagnation og stor ekkymose.Punktionsstedet, kirurgisk sår og tandstrømning efter tandekstraktion ledsages ofte af slimhindeblødning. Næseblødning, blødende tandkød, alvorlige tilfælde kan have visceral blødning, såsom: hæmatese, blod i afføring, hæmoptyse, hæmaturi, vaginal blødning og endda intrakraniel blødning.

Ud over blødningsevnen har patienter med erhvervet primær fibrinolyse de tilsvarende kliniske manifestationer af den primære sygdom. Patienter med medfødt primær fibrinolyse har ofte gentagen traumatisk eller postoperativ blødning. Patienten havde en familiehistorie med unormal blødning.

Undersøgelse af primær fibrinolyse

1. Almindelig screeningstest for fibrinolytisk

(1) Opløsningstid for fuld blodprop: Den enkleste test til påvisning af forøgelse af fibrinolytisk aktivitet. Under normale omstændigheder kan blodproppen krympe inden for 48 timer ved 37 ° C, men der er ingen tegn på opløsning, hvis blodpropper inden for 8 timer Tilstedeværelsen af ​​lys indikerer en stigning i systemisk fibrinolytisk aktivitet, men denne metode skelner ikke fibrinolyse på grund af de høje niveauer af plasminogenaktivator eller fri plasmin i plasma.

(2) euglobulin-koagulopløsningstid: euglobulin indeholder fibrinogen, plasminogen, plasminogen-aktivator og andre aktive komponenter i det fibrinolytiske system, der kun indeholder en lille mængde PAI-1, producerer dybest set ikke hæmning Funktion, under normale omstændigheder, er opløsningstiden for euglobulin-koagel>> 90 minutter, og fibrinolysen kan forkortes markant. Hvis en lav koncentration af aminocaproinsyre tilsættes til assayet, kan det hæmme plasminogen-aktivatoren, men hæmmer ikke den Plasmin, hvis forkortelsen af ​​opløsningstiden for euglobulin-koagulatet korrigeres efter tilsætningen af ​​aminokapronsyre, indikerer det derfor, at fibrinolysen kan være forårsaget af en forøgelse af plasminogenaktivatoren. Hvis den ikke kan korrigeres, antyder den gratis plasmin. steget.

(3) Fibrinpladsopløsningstest: Testplasmaet sættes til fibrinpladen, og efter inkubering observeres det område, hvor fibrinpladen er opløst, og sammenlignet med det normale humane plasma kan det bedømmes, om der er fibrinolyse, i fiberen Tilsætning eller fravær af plasminogen i proteinpladen kan også skelne, om fibrinolyse er forårsaget af en stigning i plasminogenaktivator eller en stigning i fri plasmin. Derudover kan den opvarmede fibrinplade også bruges til at identificere Princippet er, at plasminogen-aktivatoren ikke er varmebestandig.

Fordelene ved de ovennævnte tre tests er, at operationen er enkel, og det er muligt at indikere, om der er systemisk fibrinolyse på nogle få timer. De sidstnævnte to metoder kan forbedres for at bestemme, om plasminogen-aktivatoren forøges, eller den frie plasmin øges. Imidlertid kan ingen af ​​de tre metoder bekræftes som primær eller sekundær fibrinolyse.

2. Laboratorieundersøgelser, der afspejler plasminproduktion

(1) Bestemmelse af plasmin: Det er vanskeligt at påvise frit plasmin i cirkulerende blod. Kun i nogle tilfælde, fx fostervandsemboli, når en stor dosis plasminogen-aktivator injiceres, produceres det på kort tid. Plasmin kan overstige inhiberingsevnen for α2AP i kredsløbet til at detektere frit plasmin.

(2) Bestemmelse af plasminogen: Når der produceres aktiv plasmin i kroppen, nedsættes plasminogenniveauerne markant.

(3) Bestemmelse af plasmin α2AP-kompleks: 22AP er den vigtigste plasmininhibitor, der hurtigt kan danne et kompleks med plasmin produceret i blodcirkulationen. Under normale omstændigheder er der kun en spormængde af plasmin α2AP i cirkulationen. Forbindelser, hvis de er markant forøget, er stærkt bevis på plasminproduktion.

(4) Bestemmelse af α2AP: Når der produceres en stor mængde plasmin i kroppen, reduceres α2AP i plasma på grund af forbrug. På dette tidspunkt er det nødvendigt at udelukke tilstedeværelsen eller fraværet af α2AP-syntese, hvilket er vigtigt for diagnosen af ​​medfødt α2AP, hvis syntesefunktionen er normal. Når fibrinolyseepisoden stopper, eller plasminogenaktivatoren stoppes, kan α2AP hurtigt stige til normal inden for 48 timer.

(5) Bestemmelse af fibrin (originale) nedbrydningsprodukter (FDP): FDP; er et produkt af fibrinolytisk nedbrydning af fibrin og / eller fibrinogen. Derfor indikerer en stigning i FDP dannelsen af ​​et nyt fibrinolytisk enzym. Let at gøre, men kan ikke skelne mellem fibrinogen nedbrydningsprodukter og fibrin nedbrydningsprodukter.

3. Bestemmelse af plasminogenaktivator og plasminogenaktivatorinhibitorer, herunder bestemmelse af antigener og aktiviteter såsom t-PA, u-PA og PAI-1, er især vigtig til diagnosen af ​​medfødt fibrinolyse.

4. Andre undersøgelser af thrombintid (TT), protrombintid (PT) og aktiveret partiel thromboplastintid (aPTT) kan forlænges, fordi plasmin kan nedbryde fibrinogen, faktor V og faktor VIII osv. Koagulationsfaktor, derudover har FDP antikoagulerende virkning.

I henhold til tilstanden vælger kliniske manifestationer, symptomer, tegn at udføre blod, urinrutine, EKG, B-ultralyd, røntgen, CT, MR-biokemi og andre tests.

Diagnose og identifikation af primær fibrinolyse

Diagnose

Diagnosen af ​​primær fibrinolyse kræver en omfattende analyse af kliniske manifestationer og laboratorieundersøgelser. Først skal det bestemmes, om der er hyperfibrinolyse, og derefter bestemme, om det er primær fibrinolyse.

Primær fibrinolyse og fibrinolyse sekundær til DIC har lignende kliniske manifestationer. Fordi laboratorieindikatorerne ikke er klare, er den kliniske diagnoserate begrænset. Det antages generelt, at den såkaldte primære fibrinolyse er baseret på fraværet af thrombin. Hvad angår fibrinolyse, mangler dets laboratorieindikatorer stadig biokemisk bevis. Generelt er blodpladetællinger, protaminparacoagulationstest og antikoagulase III-niveauer normale, hvilket indikerer, at plasma-plasmin ikke øges. På grund af thrombinaktivitet adskiller den sig fra DIC sekundær fibrinolyse. Blodpladerantallet i indekset er også relateret til den primære sygdom, ikke et specifikt indeks.

På nuværende tidspunkt er diagnosen af ​​denne sygdom baseret på kliniske manifestationer, laboratorieundersøgelser og laboratorieunderstøttede undersøgelser, omfattende analyse og nu kombineret med relevant indenlandsk og udenlandsk litteratur, sammenfattet som følger.

Klinisk manifestation

1 Der er basale sygdomme, der er lette at forårsage primær fibrinolyse;

2 kliniske blødningssymptomer, såsom: næse, mund, fordøjelseskanal, urinvejsblødning; punkteringssted og / eller blødning af kirurgiske sår.

2. Laboratorieundersøgelse

1 fibrinogenindhold reduceres signifikant;

2 euglobulinopløsningstid forkortes betydeligt;

3 fibrin (originale) nedbrydningsprodukter steg;

4 plasma-plasminogen faldt, og plasmin-aktiviteten steg;

5a2-anti-plasmin reduceres.

3. Laboratorieundersøgelse

1 thrombintid, delvis thromboplastintid, antithrombin III er normale;

2 fibrinpeptid Bl ~ 42 steg;

3 induktionstest for euglobulinopløsningstid, såsom: A. strålearm 10 ~ 12min, B. injektion DDAVP (0,4 μg / kg), opløst i 0,9% natriumchloridinjektion 50 ~ 100 ml, intravenøs bolusinjektion 10 ~ 12min C. Injektion af adrenalin, en af ​​de ovennævnte metoder, kan inducere frigivelse af t-PA fra lokale vaskulære endotelceller, forkorte opløsningstiden for euglobulin og øge plasma-t-PA-antigen og levende dele.

Differentialdiagnose

De kliniske manifestationer af primær fibrinolyse og sekundær fibrinolyse er meget ens, og årsagerne er for det meste de samme. Identifikationen af ​​de to afhænger hovedsageligt af laboratorietest, men i klinisk arbejde er det undertiden vanskeligt at identificere, mange såkaldte Primær fibrinolyse er faktisk sekundær fibrinolyse induceret af DIC.

I teorien har primær fibrinolyse kun eksperimentel bevis for plasminproduktion, mens sekundær fibrinolyse både har eksperimentel bevis for thrombin- og plasminproduktion. Derfor reflekterer primær fibrinolyse hovedsageligt Tests til thrombingenerering og koagulationsfaktorforbrug bør være normale, for eksempel på grund af fraværet af patogen generering af thrombin, teoretisk set, plasma 1 + 2 (nedbrydningsprodukter af protrombinaktivering) og fibrinpeptid A ( Det thrombindegraderede fibrinogenproducerende fragment steg ikke, og niveauet af antithrombin var normalt; protamin-para-koaguleringstesten var negativ på grund af fraværet af dannelse af fibrinmonomer; medmindre leversygdommen blev kombineret, var blodpladetallet normalt, Derudover er D-dimer et fragment produceret ved fibrinolytisk nedbrydning af fibrin, som reflekterer dannelsen af ​​thrombin og reflekterer dannelsen af ​​plasmin. D-dimer i primær fibrinolyse Bør ikke stige.

Materialet på dette sted er beregnet til generel informativ brug og er ikke beregnet til at udgøre medicinsk rådgivning, sandsynlig diagnose eller anbefalede behandlinger.