Hæmofili B

Introduktion til hæmofili B Hemophilia B (HB) er en arvelig sygdom med et genetisk mønster og hæmoragisk ydeevne svarende til hæmofili A, og dets patogenese er manglen på faktor IX. Grundlæggende viden Andelen af ​​sygdom: 0,005% Modtagelige mennesker: ingen specielle mennesker Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: gastrointestinal blødning

Hæmofili B årsag

(1) Årsager til sygdommen

Defekter og molekylære strukturelle abnormiteter af FIX er grundlæggende patofysiologiske ændringer i hæmofili B.

1. Struktur og funktion af FIX: Ældre human FIX er et enkeltkædet glycoprotein bestående af 415 aminosyrerester (416 aminosyrer af kvæg FIX) med en molekylvægt på 55.000, hvoraf ca. 20% er sukkerarter, som er syntetiseret i hepatocytter. I processen med FIX-modificeret sekretion, der frigiver 28 aminosyresignalpeptid og 18 aminosyrepropeptid, er FIX en af ​​vitamin K-afhængige faktorer Sammenlignet med andre vitamin K-afhængige faktorer er dens aminosyresekvens og funktionelle struktur overraskende. Lighed, startende fra N-terminalen, består FIX af fire funktionelle regioner, r-carboxyglutaminsyreområdet (G1a-regionen), den epidermale vækstfaktorlignende region (EGF-region), den aktiverende peptidregion og den katalytiske region.

Der er 12 glutaminsyrerester i Gla-regionen. I nærværelse af vitamin K fungerer carboxylase som r-carboxyglutaminsyre. FIX er forbundet med calciumioner og fungerer gennem calciumbroen til phospholipidoverfladen. relateret.

EGF, regionen inklusive EGF1 og EGF2, er for nylig blevet betragtet som en vigtig rolle i aktiveringen af ​​FX, aktiveringspeptidregionen indeholder 35 aminosyrerester, nemlig alanin 146-arginin 180 peptid, i FXIa eller FVIIa og vævsfaktor Under virkningen af ​​komplekset spaltes FIX på to steder med arginin 145-alanin 146 peptidbinding og arginin 180-valin 181 peptidbinding, hvilket frigiver de ovennævnte 35 aminosyresyre peptider, og FXa kan også Lysering af disse to steder, den resulterende aktive FIX kaldes FIXaβ, danner den N-terminale tyrosin 1-arginin 145 let kæde og den C-terminale prolin 181-threonin 415 tung kæde, let kæde Den tunge kæde er forbundet med en disulfidbinding ved cystein 132-cystein 289.

Der er en anden ikke-fysiologisk aktiveringsvej i FIX. Russell slangegiftprotein spalter kun ovenstående andet sted, frigiver ikke peptider og har også biologisk aktivitet, kaldet FIXaβ, så spaltning af det andet sted er vigtigt for FIX-aktivering. Kun den første stedspaltning er biologisk inaktiv, og den katalytiske region svarer til den tunge kæde af FIXa. Den har en katalytisk triade besat af en typisk serinprotease. På stedet for FIX er det histidin 221, asparaginsyre 269 og serin. Hos 365 aktiverer aktiveret faktor IX (FIXa) FX i nærvær af kofaktoren FVIIIa, calciumioner og phospholipider.

2. FIX-gen- og genfejl: FIX-genet er placeret ved den lange armende af X-kromosom (Xq27), genlængden er 34 kb, inklusive 8 eksoner og 7 introner, dens mRNA-længde er 2,8 kb, genfejl af hæmofili B Der har været mange rapporter, herunder punktmutationer, rammeskift, deletioner, indsættelser og andre abnormiteter, der forårsager ændringer i strukturen og funktionen af ​​FIX-proteiner. Mere end 400 genetiske defekter har forårsaget hæmofili B, fordelt i forskellige funktionelle områder af FIX, 1 viser antallet af forskellige mutationer kendt for hver funktionel region af FIX før 1996. Tabel 2 viser nogle kendte mutationer i FIX-genet, og ca. 30% af mutationerne forekommer i CPG-dinucleotidsekvensen, inklusive C. → T, G → En omdannelse, et molekyle, der ofte påvirker dysfunktionen af ​​argininrester, kan også generere et stopkodon for at danne en utilsigtet mutation og er af særlig interesse i en mutation, der forekommer i 5'-promotorregionen, der fører til FIX Leiden. Fænotypet hæmofili FIX: C og FIX: Ag er meget lavt ved fødslen eller i den tidlige barndom, men stiger gradvist til mere end 60% i sen ungdom (tabel 2). Det antages i øjeblikket, at mutationer i nogle promotorregioner forstyrrer transkriptionsfaktorer. Kobling, hvilket resulterer i transkription ned af FIX-genet Efter puberteten kan androgen overvinde transkriptionelle defekter og opretholde et vist niveau af FIX. Hæmofili B er karakteriseret ved normal protrombintest (Prr) af kaninhjernetromboplastin og forlængelse af bovin hjerne-thromboplastin. Missense-mutationen påvirker aminosyreresterne ved 180, 181 og 182 af FIX-proteinet og adskillige rester tæt på det aktive sted, hvilket resulterer i en FIXBm-variant med en unormal reaktion med bovin hjerne-thromboplastin.

(to) patogenese

1. Anti-Factor IX-antistof: Komplet tab af Factor IX-gen forårsager alvorlig antigen-negativ hæmofili B, hvilket kan forårsage, at Faktor IX-erstatningsterapi producerer anti-Factor IX-antistof, men det er vanskeligt at forklare antistof fuldstændigt ved det komplette tab af Factor IX-genet. Dette skyldes, at ikke alle sådanne patienter producerer sådanne reaktioner, og nogle patienter med anti-Factor IX-antistoffer ikke viser alt gentab, såsom et plasma, der indeholder anti-Factor IX-antistof, den genetiske test er stadig positiv, så det kan betragtes som faktor IX Manglen på gener er ikke den eneste faktor, der erstatter dannelsen af ​​terapeutiske antistoffer, og mekanismen skal stadig belyses.

2. Krydsreaktant (CRM): Næsten en tredjedel af patienter med hæmofili B viste krydsreaktivt stof positivt (CRM). Niveauet for faktor IX-antistof var normalt hos disse patienter, og aktiviteten af ​​faktor IX blev reduceret til en vis grad. Der er funktionelt inaktive eller ikke-funktionelle faktor IX-molekyler, hvis mekanisme er en mutation, der påvirker post-translationel proteinbearbejdning, γ-carboxylering, lipidbinding, zymogenaktivering og genkendelse af substrater og enzymaktivitet og en klasse af CRM Hos patienter blev den menneskelige hjerneekstrakt brugt som plothrombintid i plasmafase I, mens den bovine hjerneekstrakt blev anvendt som plasmafase 1. Prothrombintid. Disse hæmofilipatienter blev omtalt som BM-type (M er den første patient) Efternavnet til brevet), kan mekanismen være, at mutationen fører til den unormale struktur af faktor IX og den konkurrenceprægede hæmning af virkningen af ​​faktoren IX.

3. Genmutationer: 378 punktmutationer (inklusive missense-mutationer og nonsensmutationer) er hidtil blevet opdaget, og adskillige rapporter har understreget, at CPG-dinucleotidsekvensen er en mutationshotspot, og CPG-sekvensen består af seks Det er sammensat af fire af de arginine reproduktive genotyper, som er en vigtig årsag til spontane punktmutationer. CPG-dinucleotider, der hidtil er opdaget, koder for 20 faktor IX-sekvenser med en mutationshastighed 150 gange den for den oprindelige forventede overførselshastighed. I en gruppe på 51 enkeltbaseparssubstitutioner var 27 tilfælde CPG-dinucleotider Fænotypen af ​​den ovennævnte arginin-genotype var lokaliseret på overfladen af ​​faktor IX-protein, som stabiliserede proteinstrukturen og argininmutationen. Betydelige reduktioner i yderligere aminosyrer eller arginin påvirker proteinfunktionen, hvilket resulterer i nedsat faktor IX-aktivitet.

4. Gendeletion: Faktor IX Seattle-1 forekommer i det endogene tab af eksoner 5 og 6 i genet, hvilket resulterer i, at faktor IX-protein spaltes til en relativ molekylmasse på 36.000, udelukket fra urinen, faktor IX Yemen og faktor IX Tubingen Der er sletninger af exon 1 til 3, der forårsager forskellige grader af 5'-sletning, Factor IX Hanover mangler exons 4 og 5, og Factor IX Strasboarg har en 2,8 kb inklusive exon 4. Sletning, det vil sige ude af stand til at kode for hver EGF-lignende region, 30% af faktor IX normalt antigen kan stadig forekomme alvorlig hæmofili B-fænotype, faktor IX Seattle-2 har 1769 adenin nukleotid-deletion, denne sletning forekommer Ved rammeskift ændres den translationelle læseramme således, at deletionen og efterfølgende dele ikke oversættes, hvilket resulterer i et inaktivt protein, og mutationer ved krydset mellem ekson 6 og 3 forårsager ukorrekt binding af det transkriberede mRNA, translation Hvis det ikke er muligt, produceres der ikke noget faktor IX-antigen, og nogle missense-mutationer forårsager også et fald i faktor IX-aktivitet, såsom faktor IX London-8 (cys 336 → Arg).

5. Genindsættelse: genindsættelse kan også forårsage hæmofili B. F.eks. Indsætter hæmofili B Elsalvador et 6,1 kb fragment nær exon 4, hvilket kun resulterer i 1% af faktor IX-aktivitet og 6% antigen. Indsættelsen af ​​det 2 kb store fragment, der forekommer ved intron 6, og deletionen af ​​1 kb fragmentet kaldes hæmofili B Sydney, og det perifere blod er fuldstændigt fri for faktor IX antigen.

Forebyggelse af hæmofili B

1. Som med hæmofili A. bør alvorlige tilfælde gives alternativ behandling før traumatisk undersøgelse og traumatisk behandling. Muskeløvelse og forebyggende behandling har samme betydning for hæmofili B.

2. Aktiviteter, der er alvorlige eller udsatte for skader, træning og arbejde, bør undgås for at reducere risikoen for blødning.

3. Oprettelse af genetisk rådgivning, streng før-ægteskabelig undersøgelse og styrkelse af præenatal diagnose for at reducere fødslen af ​​børn med hæmofili.

Hemofili B-komplikationer Komplikationer, gastrointestinal blødning

De mest almindelige komorbiditeter er urinvejsblødning, gastrointestinal blødning og andre områder med slimhindeblødning. Blødning i centralnervesystemet er en dødelig komplikation.

Symptomer på hæmofili B almindelige symptomer, blødning efter ekstraktion er ikke begrænset til blødningstendens, unormal blødning i livmoderen hematom dannelse intraartikulær blødning

De kliniske manifestationer af hæmofili B ligner dem hos hæmofili A, hovedsageligt på grund af komplikationer forårsaget af blødning og blødning, og komplikationer forårsaget af alternativ behandling. Kliniske manifestationer kan ikke differentieres fra hæmofili A, sværhedsgraden af ​​blødningstendens og FIX: C Horisontal korrelation, gentagen ledblødning, der fører til kronisk hæmofilisk ledssygdom og dannelse af hæmatom, er de karakteristiske kliniske manifestationer af blødning, post-traumatisk blødning, blødning af tandekstraktion og postoperativ blødning er almindelige, og mere alvorlige, har brug for alternativ behandling for at stoppe blødning, blod Blødningen af ​​You B er relateret til traumer, og der er også traumer under "spontan blødning", men traumet er ikke let at tiltrække opmærksomhed.

I henhold til sværhedsgraden af ​​blødning og FIX: C-niveau kan det opdeles i tunge (FIX: C <2%), medium (FIX: C2% ~ 5%), let (FIX: C 5% ~ 25%) og subklinisk (FIX: t225% ~ 45%), der er også FIX: t25% ~ 40% opdelt i lys og ingen subklinisk type, skal være opmærksom på FIX: C målefejludsving, klassificeringen skal kombineres med sværhedsgraden af ​​kliniske manifestationer, Tung, mellemliggende og let, hver tegnede sig for 1/3 af hæmofili B.

Hæmofili B-undersøgelse

Screeningstesten, der bruges til at diagnosticere hæmofili A, kan også anvendes til hæmofili B, forlænget PTT, normal PT og TT, serum kan korrigere forlænget PTT-tid, men bariumsulfat (eller aluminiumhydroxidgel) kan ikke korrigere plasmaadsorption, Biggs TGT kan bruges til at identificere FIX-mangel. Et lille antal FIX: C-niveauer over 35% er muligvis ikke åbenlyse eller endda normale. Biggs TGT kan stadig være unormal, mens FIX: C-målingen har diagnostisk betydning. Første trin FIX: C-måling kræver ikke FIX-plasma bruges som matrixplasma FIX: Ag-bestemmelse har værdi for yderligere klassificering af hæmofili B. FIX: Ag er normal eller svagt faldende, mens FIX: C er signifikant lavere end krydsreaktiv stof-positiv type (CRM). Er en variant af hæmofili B, PT er normal i de fleste tilfælde af hæmofili B, men lejlighedsvis forlænget, variant hæmofili B Bm med bovint hjernetromboplastin til PT-test PPT forlænget på grund af Kaninhjerne-afledt thromboplastin til PT-test kan gå glip af hæmofili B Bm-varianten.

I henhold til tilstanden vælger kliniske manifestationer, symptomer, tegn, B-ultralyd, elektrokardiogram, røntgen, CT, MR, hematuri, rutinemæssig lever- og nyrefunktion og biokemisk undersøgelse.

Hemofili B diagnose og identifikation

Diagnose

I henhold til medicinsk historie, familiehistorie og laboratorieundersøgelse er diagnosen af ​​typiske tilfælde ikke vanskelig. FIX: C-måling har diagnostisk betydning. Nogle milde tilfælde eller subkliniske tilfælde er let at gå glip af på grund af ingen åbenlys historie med blødning, ofte i traumer, abnormiteter efter ekstraktion og operation. Blødning diagnosticeres.

Differentialdiagnose

1. For det første skal det differentieres fra hæmofili A: Begge har den samme genetiske type og blødningssymptomer, men laboratorieundersøgelser er lette at identificere.

2. Andre blødningsforstyrrelser såsom von Willebrands sygdom og andre mangler i koagulationsfaktorer kan identificeres på baggrund af kliniske egenskaber, genetisk type og laboratorieundersøgelser.

3. Hæmofili B skal også differentieres fra erhvervede vitamin K-afhængige faktorer. Leversygdom, dicoumariner og langvarig brug af antibiotika kan forårsage vitamin K-mangel, men i disse tilfælde er der generelt flere vitamin K-afhængige faktorer i stedet for FIX-mangel er sjælden, og erhvervede FIX-hæmmere, der forekommer ved ikke-hæmofili, er meget sjældne.

Materialet på dette sted er beregnet til generel informativ brug og er ikke beregnet til at udgøre medicinsk rådgivning, sandsynlig diagnose eller anbefalede behandlinger.