Pædiatrisk Ataxia Telangiectasia Syndrome

Introduktion til pædiatrisk ataxia telangiectasia syndrom Ataxia telangiectasia syndrom er en gruppe af multi-systemiske autosomale recessive arvelige sygdomme, også kendt som LouisBar syndrom. De vigtigste kliniske træk er cerebellar syndrom og ansigtshud, conjunctival telangiectasia; Ioniserende stråling er følsom, T-cellefunktionen er defekt, og gentagne luftvejsinfektioner er tilbøjelige til at forekomme. Grundlæggende viden Andelen af ​​sygdom: 0,002% Modtagelige mennesker: børn Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: bronchiectasis, diabetes

Pædiatrisk ataksi telangiectasia syndrom etiologi

(1) Årsager til sygdommen

Sygdommen (ataxia telangiectasia mutated, ATM) gen er lokaliseret på kromosom 11q22 ~ 23 og indeholder 66 exoner. Fra amino til carbon kan det opdeles i ATM, åben læseramme (ORF) og phospholipid inositol 3-kinase. Tre regioner (phosphatidylinositol 3-kinaser, PI3-kinase).

Der er omfattende mutationssteder i de ikke-oversatte regioner (UTR'er) af ATM-genet, der involverer tre regioner af ATM, ORF og PI-3-kinase, og 70% af ATM-genmutationer, der forårsager ATM-proteininaktivering, er store fragmentdeletioner, andre mutationer. Formen har indsættelser forårsaget af blokering af splejsning, sletninger inden for rammerne og nonsensmutationer.

(to) patogenese

Som en PI3-kinase-relateret familie er ATM-protein involveret i cellecyklusregulering, intracellulær proteintransport og DNA-skade. Når celler udsættes for stråling, er ATM-proteinets vigtigste funktion at gøre cellecyklussen i en stationær fase, så det beskadigede DNA har Muligheden gendannes, ATM opretholder stabiliteten af ​​p53 gennem phosphoryleringsvejen og binder til proteintyrosinkinase c-Abl for at regulere cellecyklussen. ATM-genmutationen holder de beskadigede celler i opdelingsfasen, og det beskadigede DNA er i Under processen med celledeling repareres ikke DNA'et, det er mere tilbøjeligt til yderligere brud, og telomeren forkortes, hvilket fører til apoptose, hvilket kan forklare den høje følsomhed hos patienter med ataxia telangiectasia syndrom. Progressiv cerebellar ataksi induceret af cerebellum Purkinje celledød.

I henhold til princippet om nullalleler, kan forskellige former for mutation føre til store forskelle i klinisk fænotype, fra den typiske kliniske ATS-fænotype til ingen kliniske symptomer.

Pædiatrisk ataksi telangiectasia syndrom forebyggelse

1. Genetisk rådgivning og familieundersøgelse

Selvom de fleste sygdomme ikke kan bestemme det genetiske mønster, er genetisk rådgivning for sygdomme med definerede genetiske mønstre værdifuld, hvis genetisk immundefekt hos voksne vil give udviklingsrisikoen for deres børn; hvis et barn har autosomaler Resessiv genetisk eller seksuelt knyttet immundefekt sygdom, det er nødvendigt at fortælle forældre, at deres næste barn sandsynligvis er syge, for patienter med antistoffer eller komplementmangel patienter skal kontrollere antistof og komplementniveauer for at bestemme familiesygdommen For nogle sygdomme, der kan kortlægges genetisk, såsom kronisk granulomatose, skal forældre, søskende og deres børn genetisk testes. Hvis en patient findes, skal den også udføres blandt hans eller hendes familiemedlemmer. Kontroller, at barnets barn skal følges nøje i begyndelsen af ​​fødslen for enhver sygdom.

2. Prenatal diagnose

Nogle immundefekt-sygdomme kan diagnosticeres prenatalt, såsom dyrkede fostervandscelleenzymologi kan diagnosticere adenosindeaminase-mangel, nucleosid-phosphorylase-mangel og nogle kombinerede immundefekt-sygdomme; føtal blodcelleimmunologisk test kan være Diagnostik af CGD, X-bundet ingen-gammaglobulinæmi, alvorlig kombineret immundefekt sygdom, hvorved graviditet afsluttes, forhindring af fødslen af ​​børn, tidlig nøjagtig diagnose af ataxia telangiectasia syndrom, tidlig specifik behandling og genetik Konsultation (prenatal diagnose eller endda intrauterin behandling) er meget vigtig.

Komplikationer af pædiatrisk ataksia telangiectasia syndrom Komplikationer, bronchiectasis, diabetes

Kan forårsage alvorlig dyskinesi, mental retardering; ofte kompliceret af virus- eller bakterieinfektioner, gentagne lungelinfektioner kan føre til kronisk bronkieektase; kan kombineres med insulinresistent diabetes og ondartede tumorer.

Pædiatrisk ataksi telangiectasia syndrom symptomer almindelige symptomer gentagen infektion mental retardering immunmangel ataxi bakteriel infektion ser hurtig bevægelse ... diabetes testikel atrofi

1. Neurologisk præstation

Ataxia forekommer hos 20% af dem inden for 1 år gammel, 65% af 2 år gammel, 85% af 4 år gamle, og nogle få tilfælde kan blive forsinket indtil 4 til 5 år. Sygdommen udvikler sig langsomt, men den er progressiv og fører til sidst til svær dyskinesi. Den typiske ydeevne er, at når patienten ser på et objekt, der bevæger sig hurtigt, roterer hovedet hurtigere end øjenbevægelsen.I nogle tilfælde forekommer mental retardering, men de fleste patienter har normal intelligens og vitale funktioner inden 20 eller 30-årsalderen.

2. Telangiectasia i øjne og hud

Kapillær vasodilatation forekommer i den kuglebundne membran i den tidligste alder fra 1 til 6 år. Med alderen er telangiectasia mere udtalt og forekommer i andre områder, såsom nesesiden, ørerne, posterior underarm og benbøjning og bagsiden af ​​hånden og foden.

3. Gentagen infektion

Gentagen lungeinfektion kan føre til kronisk bronkieektase, som kan forekomme før ataksi og telangiektasi, og patienter er tilbøjelige til samtidig virus- eller bakterieinfektioner, men i modsætning til andre immunsvigtssygdomme har ATS-patienter sjældent opportunistiske infektioner.

4. Endokrine abnormiteter

ATS-patienter, der overlever til ungdomsårene, har muligvis ingen sekundære seksuelle egenskaber. Nogle mandlige patienter har testikel- og kvindelig ovarieatrofi og kan vokse med stagnation, efterhånden som sygdommen skrider frem. De kan have anti-insulinsukker på grund af utilstrækkelig insulinreceptor eller affinitet. Dæmpet er det for nylig blevet fundet, at ATM-mutationer påvirker glukose-intracellulær signalering i PI3-kinase-vejen og er ansvarlige for insulinresistent diabetes.

5. Ondartet tumor

Forekomsten af ​​kræft hos patienter med ATS (homozygot) er omkring 100 gange højere end hos raske mennesker i samme alder.De mest almindelige tumorer er lymfoide proliferative maligne lidelser, andre inkluderer adenocarcinom, kimblastom, reticuloma og myelom. Neurologiske maligniteter, atypiske tilfælde og milde patienter har sene symptomer, langsom klinisk progression og nedsat radiofølsomhed.

Undersøgelse af pædiatrisk ataksia telangiectasia syndrom

Cytologisk undersøgelse

Perifere blodlegemer viser ofte lymfopeni og erythrocytose, granulocytter kan også reduceres, cytologiske fund viser kromosomal ustabilitet og betydelig brud, forkortet levetid for dyrkede lymfocytter in vitro, meget følsom over for stråling og kemisk stråling, cellecyklus G1 I S-fasen er der en mangel på skærepunkter, så cellerne ikke kan forblive i den rolige fase. P53-proteinet øges, når normale humane lymfocytter er behandlet ved stråling, hvilket forsinker cellecyklussen fra G1 til S-fasen, og der er en barriere for p53-proteinets signalveje hos AT-patienter. Cellecyklussen kan ikke udsættes bagefter.

2. Humoral immunsvigt

80% af tilfældene har IgA-mangel, serum-IgE-mangel er også mere almindelig, IgG-reduktion er sjælden, men ofte ledsaget af IgG2 og IgG2 / IgG4-undertype-mangel. 80% af tilfældene har lav molekylvægt IgM i serum, antistofrespons mod virale og bakterielle antigener Naturligvis mangler årsagen til den lave funktion af immunoglobuliner og antistoffer B-celledifferentieringsdysfunktion, som kan være endogene defekter af B-celler, såsom kromosombrud, translokation og unormal omarrangement af kromosomer 7 og 14, der koder for Ig-gen. Det kan også være forårsaget af manglen på hjælp fra T-celler til B-celler, såsom T-cellereceptorgenrekombinationsforstyrrelser osv. Derudover kan produktionen af ​​anti-Ig autoantistoffer også være en faktor i Ig-tilbagegang.

3. Cellulær immundefekt

(1) Thymus er ikke let at finde ved obduktion, men spredt thymus retikulært væv kan findes under mikroskopet. Lymfocytterne er sjældne, der er ingen Hastelloy, og grænsen mellem cortex og medulla er uklar.

(2) Antallet af totale T-celler og CD4 + T-celler i perifert blod faldt, forholdet mellem CD4 / CD8 T-celler faldt, TCR var a / β-kæde, og T-celledysfunktion inkluderede: forsinket allergisk hudreaktion, proliferativ respons og afvisning svækket.

4. Andre inspektioner

Serum alpha-fetoprotein (AFP) carcinoembryonic antigen (CEA) er forhøjet, leverfunktionen er unormal, 17-ketosteroid urin (17-Ks) nedsættes, og follikelstimulerende hormon (FSH) øges, og autoantistoffer kan være til stede.

5. Patologisk undersøgelse

Leverbiopsi kan findes i infiltration af parenkymceller og små runde celler i portvenen, kendetegnet ved parenchymal nuklear hævelse og vakuolær degeneration. Mange organer, såsom centralnervesystemet, fremre hypofyse, skjoldbruskkirtel, binyrerne, lever, nyre, lunge, Unormal celle-morfologi i hjertet, thymus, glatmuskel og spinal ganglionceller, inklusive kæmpe, deformerede og dybe kromatinkerner.

Hjælpekontrol

1. Billeddannelsesundersøgelse

Bryst røntgenfilm almindelig thymusmangel og lungeinfektion; CT-undersøgelse af kranier viste ventrikulær dilatation og diffus hjerneatrofi.

2. Andet

EEG, EMG-undersøgelse kan være unormal.

Diagnose og diagnose af pædiatrisk ataxia telangiectasia syndrom

I henhold til de kliniske manifestationer og immunologisk undersøgelse kan bekræftes, den udenlandske anvendelse af ATM3BA-antistofimmunhybrid-metode til direkte at påvise mutationen af ​​ATM-genet til diagnose, nogle børn begynder at forekomme ataksi, uden telangiectasia og immundefekt, har brug for langvarig Opfølgning, nogle gange kun få år efter den typiske præstation.

Den såkaldte "partielle ATS" -klinisk fænotype, manifesteret som en kombination af ataksi, immundefekt og kromosomal ustabilitet, men ingen telangiectasia, hvilket antyder, at disse sygdomme kan være tæt knyttet til ATS eller en variant af ATS, De kliniske manifestationer af Nijmegen ruptursyndrom ligner ATS, med mikrocephali, undertiden med mental retardering, men ingen ataksi og telangiectasia.

Materialet på dette sted er beregnet til generel informativ brug og er ikke beregnet til at udgøre medicinsk rådgivning, sandsynlig diagnose eller anbefalede behandlinger.