Pædiatrisk Gauchers sygdom

Introduktion til pædiatrisk Goshe sygdom Gauchersdisease (GD) er den mest almindelige type lysosomal opbevaringssygdom (LSD). Den er autosomal recessiv. Dets kliniske træk er hepatosplenomegali, knoglesmerter, type II og III. Barnet har en manifestation af involvering i centralnervesystemet, og Gaucher-cellen er et træk ved denne sygdom. Grundlæggende viden Andelen af ​​sygdom: 0,00005% Modtagelige mennesker: børn Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: miltbrud, brud

Årsagen til pædiatrisk Gauchers sygdom

(1) Årsager til sygdommen

GD er en autosomal recessiv arvelig sygdom på grund af akkumulering af glucocerebrosid i leveren, milten, knoglen og mononukleære makrofager i centralnervesystemet på grund af manglen på ß-glucosidase-glucocerebrosidase.

(to) patogenese

Lysosom er en organelle, ultrastrukturen af ​​celler. Det er en enkeltlagsbelagt vesikel med et lag lipoproteinmembran. Det er et celleforarbejdnings- og genvindingssystem. Den indre væske er sur. Indeholdende mere end 60 slags sur hydrolase kan det nedbryde forskellige biologiske makromolekyler, såsom nukleinsyrer, proteiner, lipider, mucopolysaccharider og glycogen. De forskellige biomolekyler, der udgør cellerne, er i dynamisk ligevægt og nedbrydes kontinuerligt og kontinuerligt Biomacromolekyler, der gen-syntetiseres og indtages ved endocytose, skal også opdeles i forskellige komponenter, før de kan anvendes. Nedbrydningen af ​​disse makromolekyler udføres i lysosomer.

Hver af enzymerne i lysosomet har sit eget kodende gen. Defekten af ​​hvert enzym forårsager direkte, at et specifikt biomacromolekyle ikke normalt nedbrydes og opbevares i lysosomet. Det fælles resultat er lysozym. Derefter kvælder kroppen, cellerne bliver oppustet, cellefunktionen påvirkes alvorligt, og til sidst kaldes sygdommen lysosomal opbevaringssygdom (LSD).

Glucocerebrosidase er en opløselig glycolipid og er en af ​​komponenterne i celler. Den er bredt til stede i kroppen. Normale mennesker indeholder 60-280 μg GC pr. Gram miltvæv (vådvægt), mens GD-patienter kan være så høje som 3 ～ 40,5 mg, fysiologisk, glucosinolater afledt fra senescent døde vævsceller fagocytoseres af mononukleære makrofager og hydrolyseres derefter med lysosom til dannelse af glukose og ceramid med ceramid. Dens reaktionsformel er som følger:

GC H20, ceramidglucose

GC akkumuleret i hjernevæv stammer hovedsageligt fra gangliosid og kan også afledes fra forskellige væv såsom lever, nyre og muskler i kroppen GBA-genmutation forårsager GBA i fravær af GBA-produktion eller produktion in vivo. GC i mononukleære makrofager kan ikke hydrolyseres effektivt, og en stor mængde GC akkumuleres i mononukleære makrofager af lever, milt, knogle, knoglemarv, lunge og hjernevæv til dannelse af typiske Gaucher-celler.

Det patogene gen af ​​Gauchers sygdom er lokaliseret på kromosom 1. Det har vist sig, at mange forskellige GBA-punktmutationer er involveret i patogenesen. Genet, der koder for GC, er placeret på autosom 1q21, genet er 7 kb langt, indeholder 8 eksoner og 16 kb nedstrøms for dette gen. Der er en yderst homolog pseudogen, og GD-patienter kan se missense-mutationer, splejsningsmutationer, metastasemutationer, gensletering, gen- og pseudogenfusion osv., Hvor missense-mutationer er de mest almindelige, hvilket fører til et fald i den katalytiske funktion og stabilitet af GC. Forskellige humane genotyper varierer i variation. F.eks. Er N370S den mest almindelige i den jødiske Ashkenzi-befolkning. Den findes kun i type I-patienter. Den homozygote tilstand er mild, men i den asiatiske befolkning findes der ikke en sådan variant. L444P er i type I, II og III patienter. Der er tilfælde af homozygot sygdom i midten, og der er ofte neurologiske symptomer. Der er mere end 100 genetiske mutationer identificeret i GD-patienter. Genotypen af ​​kinesisk GD er rapporteret i 10 tilfælde, hvoraf 5 tilfælde er type G46E / L444P, F37V. / L444P, N188S / L444P, Y205S / L444P og R48W / R120W; 2 tilfælde af type II er F213I / L444P; 3 tilfælde af type III er N409H / N409H, G202R / N409H og L444P / L444P, hvoraf L444P-genotype er den mest almindelige allelisk gruppe Besættelsen af ​​40%, og vises i forskellige typer af GD i, F37V og Y205C for det kinesiske folks enestående de novo mutation.

Pædiatrisk Gauchers sygdomforebyggelse

Antenatal diagnose af arvelig metabolsk sygdom er en af ​​de effektive foranstaltninger til at forhindre forekomst af genetiske sygdomme.Det er praktisk anvendelse af viden om human genetik og en vigtig foranstaltning for eugenetik. Mors anden graviditet kan bruges til præenatal genetisk diagnose, men også til heterozygot undersøgelse.

Amniocentese kan udføres gennem mavevæggen 17 til 20 uger i graviditeten. Fostervandscellerne er epitelceller, der udgydes af fosteret. Efter kultur kan enzymaktivitet eller genetisk analyse udføres. Fostertabshastigheden forårsaget af denne metode er 0,5%. Det er stadig et vigtigt middel til prenatal diagnose.

Villierne er fra den embryonale trophoblast. De kan tages fra mavevæggen med 10 til 12 ugers drægtighed. De kan bruges til bestemmelse af enzymaktivitet eller genetisk analyse. Fordelen er, at fostervandet er 2 måneder tidligere end fostervandet. Det er ikke nødvendigt at dyrke kultur, og den prenatal diagnose kan opnås tidligere. Som et resultat, når fosteret er syge, kan den gravide kvinde vælge kunstig abort i tide, den efterfølgende operation er relativt let, og den gravide kvindes psykologiske byrde kan lettes så hurtigt som muligt.

Forudsætninger for prænatal diagnose er nøjagtig diagnose af proband.Det er kun muligt for moren at kontrollere for et enzym eller en genetisk test i den prenatal diagnose, når hun igen er gravid, især den prenatal genetiske diagnose, bortset fra den manglende og PCR / ASO-metoden kan direkte påvise genfejl, og andre forbindelsesanalysemetoder er baseret på klinisk diagnose Årsagen er, at nogle genetiske sygdomme har genetisk heterogenitet, og den samme sygdom fænotype kan være forårsaget af mutationer af flere loci, for eksempel. Muskeldystrofi, mere almindeligt er DMD / BMD, men der er andre genetiske mutationer, der kan forårsage muskeldystrofi. Hvis den kliniske diagnose ikke er nøjagtig, skal den genetiske diagnose af B-sygdom med polymorfisme af en sygdom indføres. Vildledende, hvilket fører til diagnosefejl, og for det andet at undgå kontaminering af prøver, kan kontaminering af maternalt DNA i fostermaterialer ikke ignoreres, blodige fostervand er ofte en af ​​de grundlæggende årsager til diagnostiske fejl, svær blodige fostervand skal fjernes ved kultur for at fjerne gravide kvinder hvide blodlegemer, villi Efter opsamling er det nødvendigt at kontrollere og vælge under det inverterede mikroskop for at fjerne endometrievævet.

Det er klart i fødselsperioden, om fosteret er sygt eller ej, og nogle kan også stille prenatal diagnose i første trimester af graviditeten.Det har betydningen "forebyggelse" i eugenetik, fordi det kan forhindre fødsels fødsel klinisk i henhold til den klare prenatal diagnose. Det er ikke kun den eneste levedygtige eugenik, men reducerer også byrden for familier og samfund og forbedrer befolkningens kvalitet.

Pædiatriske komplikationer ved Gosh-sygdom Komplikationer miltbrud

1. Den vigtigste komplikation er livstruende miltinfarkt eller miltbrud

2. Kombineret med patologiske frakturer, der er almindelige i nedre del af femur, kan også ses i lårbenshalsen og i rygmarvsbrud.

Symptomer på pædiatrisk Goshe-sygdom Almindelige symptomer Osteoporose Osteoporose, kramper, lungeinddragelse , livmoderhalsbue, fremre cervikal ankylose, lukket leverfunktion, unormal muskelatrofi

Symptomerne kan variere meget afhængigt af graden af ​​enzymmangel, men den samme type sygdom i den samme familie har den samme type. I henhold til sværhedsgraden af ​​GD og graden af ​​visceral involvering og tilstedeværelsen eller fraværet af neurologiske symptomer, er GD opdelt i tre typer: Kronisk (ikke-neurotype, voksen, type I), akut (type II, neurologisk) og subakut (type III, neurologisk) og opdelt i IIIa i henhold til de kliniske manifestationer af subakute patienter, IIIb og IIIc.

Klinisk manifestation

På grund af den forskellige grad af ß-glycereesterase-mangel er de kliniske manifestationer ret forskellige, væksten og udviklingen er bagud, og endda bagud, leveren og milten er gradvis forstørret, især milten er mere åbenlyse, leverfunktionen er unormal, og milten er hyperaktiv. Der er hævede lymfeknuder, knogle- og ledinddragelse, patologiske frakturer, røntgenbillede, der viser osteoporose, lokal knogledestruktion, distal lårbensforstørrelse, ligesom en kolbe, typiske røntgenskilte, nogle med femoral nakkefraktur eller rygmarvskomprimering Seksuel brud, sen heling af knoglerne, portalhypertension, pulmonal hypertension, lungeindblanding med hoste, åndedrætsbesvær og cyanose, røntgenbillede med røntgenbillede med lungeinfiltration, øjenbevægelsesforstyrrelser, strabismus, vandret sværhedsgrad, kugle Konjunktival symmetri brun-gul kileformet plak, basen er på kanten af ​​hornhinden, spidsen er peget mod øjenlåget, først set på nesesiden og derefter på den temporale side, huden kan ses med ichthyosis, den udsatte del af huden kan ses brun-gul plak, det centrale nervesystem kan krænkes kan bevidst , sprogbarriere, stivhed i nakken, vinkelbue-refleks, stivhed i lemmer, saksben, vanskeligheder med at gå, muskelatrofi, lukkede kæber, sværhedsbesvær, hals, Senere episoder, EEG abnormiteter.

2. Klinisk klassificering

I henhold til graden af ​​involvering af hvert organ, klassificeres sygdommens begyndelse og tilstedeværelsen eller fraværet af nervesysteminddragelse i 3 typer.

(1) Type I: Kronisk type, også kendt som ikke-neurologisk type, er den mest almindelige, især forekomsten af ​​jødiske arter er høj, børn og voksne kan være syge, førskolebørn har flere tilfælde, langsom begyndelse, lang kurs, intet nervesystem De påvirkede symptomer, jo tidligere begyndelse, jo lavere er enzymaktiviteten. Normalt svarer aktiviteten af ​​GBA hos type I-patienter til 12% til 45% af de normale mennesker og kan opdeles i tre faser i henhold til sygdommens fremskridt:

Første trin: generel tilstand er god, kun miltregulering og mild positiv pigmenteret anæmi, vækst og udvikling er tæt på det normale.

Midtvejs: Leveren udvides gradvist, men milten forstørres mere tydeligt. De overfladiske lymfeknuder er ikke hævede. Efterhånden som anemien stiger, bliver hudfarve gradvist lys. På grund af hypersplenisme reduceres også hvide blodlegemer og blodplader, og reticulocytter øges lidt. I de udsatte dele og huden har den en særlig brunlig gul farve.Nogle patienter har tidlige ledsymptomer, og der kan være knoglesmerter og ledssmerter.

Sent stadium: forskellige symptomer forværres gradvist, anæmi er signifikant, hvide blodlegemer og blodplader reduceres markant, ofte med infektion og hudslimhindeblødningstendens, lymfeknuder kan forstørres lidt, hvis leveren er meget infiltreret, kan leverfunktionsskader, spiserør i spiserøret og koagulation forekomme Reduktion af faktorer, især manglen på faktor IX, er mere almindelig. Når knoglemarvsinfiltration kan forårsage knoglesmerter, hævelse i leddene og smerter, skal den undertiden differentieres fra reumatoid arthritis. Symmetrisk brun-gul kileformet plak kan forekomme i bindeøjet i begge øjne, og basen er på kanten af ​​hornhinden. Spidsen peger på øjenlågene, først set på næsesiden og senere på den temporale side.

(2) Type II: akut type, også kendt som neurologisk type, forekommer normalt inden for 1 års alder, og symptomer optræder tidligst 1 til 4 uger efter fødslen. Tilstanden varierer med sygdommens indtræden, bortset fra symptomer og tegn på type I, nervesystemet. Symptomerne er åbenlyse, og de fleste af dem dør inden 2-årsalderen, og denne type GBA har den laveste aktivitet og er næsten svær at måle.

(3) Type III: Subakut type kaldes også nervetype. Begyndelsen er langsommere end type II.Den kan forekomme hos spædbørn og små børn Ud over visceral involvering kan der være en mild og moderat nervesystems ydeevne, hvoraf de fleste er omkring 10 år gamle. Tilsyneladende er denne type mental retardering relativt let, IQ er omkring 70 i henhold til graden af ​​involvering af patientens nervesystem og derefter opdelt i:

Type 1IIIa: Der er 2 eller flere manifestationer af nervesysteminddragelse og let visceralt engagement.

Type 2IIIb: kun øjenbevægelsesforstyrrelser med progressiv visceral involvering.

Type 3IIIc: okulær dysmotilitet med progressiv forkalkning af hjerteklappen og visceral involvering.

GBA-aktiviteten for denne type patienter svarer til 13% til 20% af de normale mennesker.Patienter med yngre alder kan neurologiske symptomer forekomme senere, så det skal observeres og omformes.

Pædiatrisk Gauchers sygdomskontrol

1. Blodrutine kan være normal, og splenomegali kan ses at reducere de tre linjer eller kun trombocytopeni.

2. Knoglemarvsudtværing kan findes i sladderne i sladdercellen, denne celle er stor, ca. 20 ~ 80μm i diameter, rig på cytoplasma, fyldt med sammenflettet i et netværk eller løghudlignende stripestruktur med en eller flere excentriske kerner (Fig. 1); glycogen- og syrephosphatase-farvning er stærkt positive glycosidindeslutningslegemer og ses også i lever, milt og lymfeknuder.

3. Enzymatisk undersøgelse GC er et perifert membranprotein, der ofte aggregeres med det aktiverende protein Saposin C. I humane celler Når det måles enzymaktivitet, skal det opløses med natriumdetergent natrium taurocholat for at måle de hvide blodlegemer hos patienter. Eller GC-aktivitet i hudfibroblaster kan diagnosticeres for GD.Denne metode bruges også til prenatal diagnose Det bestemmes, om fosteret er normalt ved at måle enzymaktiviteten i villi og amniocytter.

Forældrene til børnene er heterozygote, og deres enzymatiske aktiviteter er mellem normale og børn. Fordi den enzymatiske aktivitet af heterozygoter overlapper hinanden med den normale lave grænse, kan den ikke bruges til heterozygot undersøgelse.

Et lille antal GD-patienter med normal enzymaktivitet bør betragtes som en defekt i aktiveringsproteinet Saposin C, hvilket forbedrer GC's evne til at hydrolysere 4MU / GLC.

Forhøjede niveauer af forskellige enzymaktiviteter i plasma hos GD-patienter, herunder syrephosphatase og andre lysosomale enzymer, såsom hexosaminidase, vil understøtte diagnosen af ​​GD.

4. Forholdet mellem hudfibroblast GC og galactocerebrosid var 0,16 ± 0,08, og forholdet mellem patienter af type I blev reduceret til 0,04 ± 0,02.

5. Genetisk diagnose er bedre end enzymologisk diagnose. Den er kvalitativ og enzymatisk diagnose er kvantitativ, og prøven er stabil. Prognosen for sygdommen kan udledes af analysen af ​​den mutante type. For eksempel kan screening for L444P bekræfte GD, og ​​patienten med N370S-genotype er begge Homozygot, prognosen er god, generelt er der ingen neurologiske symptomer, efter at barnets genotype er bestemt, kan moderen foretage en prenatal genetisk diagnose igen, kan også opdages i heterozygoter.

Gendiagnose kan udføres ved anvendelse af en totrins PCR-metode uden nogen definitiv forbindelse mellem genotype og klinisk fænotype.

6. Anden leverfunktion og blodkoagulationstest bør udføres.

Hjælpekontrol

1. EEG

Patienter kan have unormale EEG-bølgeformer inden begyndelsen af ​​neurologiske symptomer, såsom langsomme bølger, pigge osv.

2. Røntgenundersøgelse af skelet

Synlig medulær hulrumsudvidelse, generaliseret osteoporose og synlig lokal ødelæggelse af knogler, typisk set som distal lårbensforstørrelse, ligesom en kolbe, ofte med femoral nakkefraktur og spinal komprimeringsbrud, 3. røntgenstråle Invasive læsioner i lungerne kan ses.

4. Andet

Benalderbestemmelse skal udføres; abdominal B-ultralydsmåling af lever- og miltstørrelse, lungefunktionstest.

Diagnose og diagnose af pædiatrisk Gauchers sygdom

Diagnose

I henhold til lever-, splenomegali- eller centralnervesymptomer viser knoglemarvsundersøgelse typiske Gaucher-celler, serumsyrephosphatase steg for at stille en foreløbig diagnose, yderligere diagnose bør stilles for leukocyt- eller hudfibroblast GC-aktivitet, bemærkelsesværdig Ja, nogle gange ses en pseudo-gauchers celle, der ligner Gaucher-celler i knoglemarven, som kan forekomme ved kronisk myeloid leukæmi, thalassæmi, multipelt myelom, Hodgkins lymfom, Plasmacytoid lymfom og kronisk myelogen leukæmi, der adskiller sig fra Gaucher-celler, idet der ikke er nogen typisk rørlignende struktur i cytoplasmaet, og GC-enzymaktivitet kan bestemmes ved differentiel diagnose.

EEG kan registrere infiltration af nervesystemet tidligt. Der er en lang række unormale bølgeformer før nervesystemets symptomer. Patienter med type III er vanskelige at differentiere med type I, før symptomerne på nervesystemet vises. EEG kan forudsige patientens fremtid. Er det muligt at have neurologiske symptomer?

Prenatal diagnose: Patientens mor kan tage den prenatal diagnose af villus eller fostervandsceller efter graviditeten, og hvis patientens genotype er blevet bestemt, kan den prenatal genetiske diagnose også udføres.

Differentialdiagnose

1. Niemann-Pick-sygdom (sphingomyelin-lagringssygdom) findes hos spædbørn, og leveren og milten er også hævede, men leveren er større end milten; symptomerne i det centrale nervesystem er ikke så betydningsfulde som Gauchers sygdom, det vigtigste identifikationspunkt er Den gule plet på makulaen har kirsebærrøde pletter.De specifikke celler, der ses i knoglemarven, adskiller sig markant fra Gauchers sygdom, og den sure phosphatase-reaktion er negativ, hvilket kan identificeres ved at kombinere anden histokemisk farvning.

2. Nogle metabolske sygdomme såsom GM1 gangliosidlagringssygdom ved lipidlagringssygdom, fucosidosis lagringssygdom og mucopolysaccharidosis type IH (Hurler syndrom) har hepatomegaly og milt Stor ydeevne og nervesystem, men GM1 gangliosidlagringssygdom 50%, gule plettede kirsebærrøde pletter, skumceller i knoglemarven, alle har grimt ansigt, stor tunge, hjertehypertrofi, røntgenfilm har flere Seksuel knogledysplasi ændres, fucosidlagringssygdom har hudfortykning og åndedrætsbesvær.

3. Sygdomme med hepatosplenomegali, såsom leukæmi ved blodsygdomme, Hodgkins sygdom, Hand-Schüller-Christian sygdom, svær globin-producerende anæmi, identifikation er generelt ikke vanskelig, Han - Foruden leverforstørrelse og splenomegali, er der stadig knogledefekter og / eller exophthalmos og / eller diabetes insipidus.Denne bør desuden differentieres fra kala-azar og schistosomiasis.

4. Sygdomme med Gaucher-celler Gaucher-celler kan findes ved kronisk myeloide leukæmi, svær globin-producerende anæmi, kronisk lymfocytisk leukæmi, hvor β-glucocerebrosidase er normal, men på grund af for mange hvide blodlegemer For eksempel ved kronisk myeloide leukæmi er den daglige omdannelsesgrad for sfingolipider 5 til 10 gange normal; når der forekommer kraftig globin-producerende anæmi, øges også sphingolipidomdannelseshastigheden for røde blodlegemer, der overskrider den kataboliske evne hos vævets makrofagesystem. Og deponering af glucocerebrosid, dannelse af Gaucher-celler, AIDS og mycobakterielle infektioner og Hodgkins sygdom kan også have gossceller, identifikationen afhænger af klinisk, hjælpeundersøgelse og ß-glucosamin Bestemmelse af lipase.

Materialet på dette sted er beregnet til generel informativ brug og er ikke beregnet til at udgøre medicinsk rådgivning, sandsynlig diagnose eller anbefalede behandlinger.