Fenylketonuri hos børn

Introduktion til pædiatrisk fenylketonuri Pædiatrisk fenylketonuri er en mere almindelig autosomal recessiv arvelig sygdom forårsaget af enzymfejl i den metabolske pathyl fenylalanin. Begge forældre har kromosomale defekter, men de er asymptomatiske, og forekomsten af ​​børn med nære slægtninge er høj. Barnet er normalt ved fødslen, og efter at mælken er introduceret, vises symptomerne normalt ved 3 til 6 måneder, og symptomerne er tydelige i en alder af 1 år. Sygdommen er blevet brugt som et af de rutinemæssige screeningsprogrammer for fødselsfødte nyfødte. Grundlæggende viden Andelen af ​​sygdom: 0,001% Modtagelige mennesker: børn Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: Eksem Cerebral Parese Epilepsi

Årsager til phenylketonuri hos børn

(1) Årsager til sygdommen

Sygdommen er en autosomal recessiv arvelig sygdom forårsaget af en defekt i enzymet i den metabolske pathylphenyl.

(to) patogenese

Phenylalanin (Phe) er en essentiel aminosyre i kroppen. En del af Phe, der spises i kroppen, bruges til proteinsyntese, og en del af den omdannes til tyrosin af phenylalaninhydroxylase. Kun en lille mængde Phe er sekundær. Den metaboliske vej omdannes til phenylpyruvat ved virkningen af ​​en transaminase.

Phenylalaninhydroxylase

PKU er forårsaget af et fald eller tab af PAH-aktivitet på grund af mutation af phenylalaninhydroxylase (PAH) -gen og en forstyrrelse af Phe-metabolisme i leveren. PKU-patienter mangler phenylalaninhydroxylase, tyrosin og normal Nedsatte metabolitter, øget blodindhold i Phe, stimulerede udviklingen af ​​transaminase, forbedrede sekundære metaboliske veje, produceret phenylpyruvat, phenylacetic acid og phenyllactate og blev udledt fra urinen, så det kaldes phenylketonuria, phenyl mælkesyre får børn til urin Væsken har en særlig rottelugt, høj koncentration af Phe og dets unormale metabolitter hæmmer tyrosinase, hvilket forårsager melaninsyntese-forstyrrelse, Phe-forøgelse påvirker hjerneudviklingen, hvilket fører til mental retardering og mikrocephali, kramper og andre nervesystemer symptomer.

Genetiske egenskaber

1 Forældrene til børnene er bærere af det sygdomsfremkaldende gen (heterozygot); 2 børn med 3 børn med en mor kan have en fjerdedel af børn med PKU; 4 forekomsten af ​​børn, der er nære slægtninge, er højere end for den almindelige befolkning. Det humane PAH-gen er lokaliseret på kromosom 12 (12q22 ~ 12q24.1). PAH-genet er ca. 90 kb i længde med 13 exoner og 12 introner. Exonet er mellem 57 og 892 bp i længden. Ca. 2,4 kb, der koder for 451 aminosyrer, intronlængde i området fra 1 til 23 kb. Med udviklingen af ​​molekylærbiologiteknikker er der udført enstrenget konfigurationspolymorfisme-analyse (SSCP) i Beijing, Shanghai og andre steder. Gradient gelelektroforese (DGGE), temperaturgradientgelelektroforese (TGGE), dot blot og DNA-sekvensanalyse blev anvendt til at analysere den genetiske analyse af PKU-patienter. Mere end 30 genmutationer blev fundet i den kinesiske befolkning, og eksoner 7 og Andelen af ​​mutationer i 12 er relativt høj, og nogle af dem er kinesispecifikke mutanter.De genmutationer fører til aminosyresubstitution, tidlig afslutning af translation, unormal mPNA-spaltning og læserammeskift.

Pædiatrisk fenylketonuri forebyggelse

Undgå slægtning ægteskab, heterozygotisk bør ikke være gift. Nyfødtscreening blev udført for at påvise PKU-børn tidligt, og behandlingen blev startet tidligt for at forhindre mental retardering. Hver nyfødt bør testes i en ble til tidlig diagnose og tidlig behandling.

For par med en familiehistorie med sygdommen skal prenatal diagnose af deres foster udføres ved DNA-analyse eller ved påvisning af pteridophytes i fostervand. At beslutte, om der skal foretages selektiv abort.

På nuværende tidspunkt er ca. 80% af de genetiske mutationer hos børn med PKU i Kina blevet afklaret, og ca. 20% af de genetiske mutationsmekanismer er ukendt. Der er to mutante gener i hver PKU-familie, så genetisk diagnose kan have tre resultater:

1. Begge mutante gener kan diagnosticeres tydeligt.

2. Et mutant gen er klart diagnosticeret, og et andet mutant gen er uklart.

3. Begge mutante gener kan ikke diagnosticeres klart. De to første resultater giver prenatal diagnose, og det tredje resultat kan bruges til prenatal diagnose ved indirekte genetisk diagnose gennem koblingsanalyse på grundlag af identificering af ikke-klassisk PKU.

Da PKU er en arvelig sygdom, er det nødvendigt for børn og forældre at tage blodprøver på samme tid til genetisk diagnose. Samtidig på grund af de mange mutante gener og kompleks analyse, bør genetisk diagnose udføres i forvejen af ​​det første halve år til et år før graviditet. En målrettet prenatal diagnose baseret på genetisk diagnose kan udføres under graviditet.

Fenylketonuri kan testes ud fra blod og urin flere dage efter fødslen. Derfor har mange lande anført denne sygdom som en sygdom i den nyfødte periode.

Pædiatriske fenylketonuri-komplikationer Komplikationer eksem cerebral pareseepilepsi

Fodringsvanskeligheder, intelligens, sportsudvikling, har ofte eksem, øget muskel tone, hyperrefleksi, alvorlige tilfælde kan have cerebral parese, anfald, depression, hyperaktivitet, mindreværd, ensomhed og så videre.

Pædiatrisk fenylketonuri symptomer almindelige symptomer melankolia irritabilitet keton urin dysfunktion krampeanfald sacral vinkel reflekser sputum reflekser ufrivillig bevægelse lille hovedeksem

De fleste af børnene var normale ved fødslen, og der var ingen åbenlyse specielle kliniske symptomer i den nyfødte periode. Nogle børn kan have ikke-specifikke symptomer, såsom fødeproblemer, opkast, irritabilitet og ubehandlede børn, der gradvist manifesteredes efter 3 til 4 måneder. Ud af intelligens har bagudssport, hår fra sort til gul, hvid hud, krop og urin en særlig rotte lugt, ofte med eksem.

Med alderen bliver børns mentale retardering mere og mere indlysende. Cirka 60% af de ældre børn har svær mental retardering, og 2/3 har milde neurologiske tegn, såsom øget muskeltonus, hyperrefleksi og mikrocefali. Osv. Alvorlige tilfælde kan have cerebral parese, ca. 1/4 af børnene har anfald, forekommer ofte for 18 måneder siden, kan manifesteres som infantile anfald, nikker eller andre former, ca. 80% af børnene har hjerne Elektrogrammet var unormalt, og den unormale ydeevne var hovedsageligt epileptiform udflod. Efter behandling faldt Phe-koncentrationen i blodet, og EEG blev også forbedret. Ud over at påvirke den intelligente udvikling kan PKU-patienter have en vis adfærd, personlighedsafvik, såsom depression og hyperaktivitet. Mindreværd, ensomhed og så videre.

Afhængig af den kliniske type kan PKU opdeles i:

1. Klassisk PKU (klassisk PKU): syge børn har typiske kliniske manifestationer, med forskellige grader af mental retardering, 60% er alvorligt lav (IQ er mindre end 50), omkring 1/4 af børnene har anfald, patienter med hår Hudfarven er lys, urinluften i urinen og sveden ledsages af unormal mental opførsel, blodets Phe-koncentration er> 1200μmol / L (20 mg / dl), og urinen FeCl3 og DNPH-test er stærkt positive.

2. Moderat PKU (moderat PKU): Den kliniske ydeevne er relativt let, laboratorietestresultaterne er de samme som den klassiske PKU, men blodfenylalanin ligger i området 360 ~ 1200μmol / L, barnet reagerer bedre på behandlingen, blodphenyl Koncentrationen af ​​aminosyre er lettere at kontrollere end den klassiske type patient.

3. Let PKU (mild PKU): kliniske manifestationer er milde eller asymptomatiske, fenylalanin i blodet er mindre end 120 ~ 360 μmol / l, findes i meget få nyfødte eller for tidlige spædbørn eller fenylalaninhydroxylase-resterende enzymaktivitet Den højere.

4. Tetrahydrobiopterin (BH4): klinisk mangel på alt fenylalanin i blodet> 120μmol / L kaldes hyperphenylalaninæmi, fra årsagen til høj phenylalaninæmi opdelt i to Klasse: phenylalaninhydroxylase-mangel og PAH-coenzym - tetrahydrobiopterin (BH4) -mangel, to forskellige typer af hyperphenylalaninemia-behandling, tidlig differentieret diagnose er meget vigtig.

Undersøgelse af phenylketonuri hos børn

1. Screening af nyfødt

I den nyfødte periode havde børn med PKU ingen kliniske manifestationer, og præstationen af ​​PKU optrådte gradvist 3 måneder efter fødslen. Med udviklingen af ​​en forebyggende medicinsk videnskab er nyfødt screening for phenylketonuri gradvist blevet en rutinemæssig, nyfødt screening Ved at måle fenylalanin i blodet screenes hver nyfødt i gruppen, så børn med PKU kan diagnosticeres tidligt, før de kliniske symptomer ikke er vist, og deres biokemiske ændringer har været tydelige. Behandling, for at undgå forekomst af intelligent baglighed, 2. Urinal jernchlorid (FeCl3) og 2,4-dinitrophenylhydrazin-test (DNPH)

(1) Ferrisklorid (FeCl3) -test: 0,5 ml FeCl3 blev tilsat til 5 ml frisk urin, og urinen var positiv i grønt.

(2) 2,4-Dinitrophenylhydrazin-test: 1 ml DNPH-reagens blev tilsat til 1 ml urin, og urinen var positiv for gul fluorescens.

De positive reaktioner ved disse to tests kan også ses i ahornsglukosuri, cystinæmi, så det er ikke en PKU-specifik test. Yderligere bestemmelse af blodphenylalanin er nødvendig for at bekræfte diagnosen Neonatal PKU omgås af phenylalaninmetabolisme. Ikke lyd endnu, patientens urin er negativ, denne metode kan ikke bruges til nyfødtscreening.

3. Der er to måder at bestemme phenylalanin i blod på:

(1) Guthrie-bakterieinhiberingsmetode: normal koncentration <120 μmol / L (2 mg / dl), PKU> ​​1200 μmol / L.

(2) phenylalaninfluorescenskvantificeringsmetode: normal værdi og bakteriel inhiberingsmetode.

4. Phenylalanin belastningstest

For koncentration af blodphenylalanin, der er større end den normale koncentration, <1200μmol / L oral phenylalanin 100 mg / kg, før betjeningen, 1, 2, 3, 4 timer efter testen, blodphenylalaninkoncentration, blodphenylalanin Syren> 1200 μmol / L blev diagnosticeret som PKU, <1200 μmol / L, hvilket var hyperphenylalaninæmi.

5.HPLC urinær pterin-kortlægningsanalyse

10 ml morgenurin tilsat 0,2 g C-vitamin, forsuret urin, suge 8 cm × 10 cm nyfødt screeningsfilterpapir, tør, send en betinget laboratorieanalyse af urinisk pterinkort, for tetrahydrobiopterinmangel Diagnose og differentiel diagnose.

6. Oral tetrahydrobiopterin belastningstest

I tilfælde af Phe-koncentration i blodet> 600μmol / L blev oral indgivelse af BH4-tabletter 20 mg / kg, BH4 før indtagelse, 2, 4,6,8,24 timer efter blodtagning taget til Phe-bestemmelse, for blod-Phe-koncentrationen <600μmol / L Phe + BH4 kombineret belastningstest, det vil sige, at patienten skal gives oral Phe (100 mg / kg), oral administration af BH4 3 timer efter servering, før Phe, 1, 2, 3h, efter BH4 2, 4, 6 Efter 8 og 24 timer blev Phe-koncentrationen målt med blod. BH4-mangel, når BH4 blev givet, blev dens fenylalaninhydroxylase-aktivitet genoprettet, blod Phe faldt markant, PTPS-mangel, blod-Phe-koncentrationen var 4-6 timer efter indtagelse af BH4. Nedsat til normal; DHPR-mangel, blodphe-koncentration faldt normalt til normal efter 8 timer eller efter indtagelse af BH4; klassiske PKU-patienter på grund af phenylalaninhydroxylasemangel, blodphe-koncentrationen ændrede sig ikke signifikant.

Hjælpekontrol

1. EEG

Cirka 80% af de syge børn har EEG-abnormiteter, som kan manifesteres som spidsrytmeforstyrrelse og fokale pigge.

2. CT- og MR-undersøgelse

Patienter med hoved-CT eller magnetisk resonansafbildning (MRI) kan findes uden abnormiteter, og det kan også konstateres, at de har forskellige grader af hjernedysplasi, manifesteret som cerebral kortikal atrofi og demyeliniserende læsioner i hvidt stof, de sidstnævnte kan vise ventrikler på MR T1-vægtede billeder Et stripeformet eller klistret højsignalområde i hjernevæv omkring trekanten.

3. Intelligensmåling

Evaluer graden af ​​intelligent udvikling.

Diagnose og diagnose af fenylketonuri hos børn

Diagnose

BH4-mangel, også kendt som ikke-klassisk PKU eller ondartet PKU, på grund af manglen på PAH-kofaktor BH4, ud over den typiske PKU-ydeevne, er nervesystemet mere fremtrædende, såsom nedsat trunkmuskel tone, øget lemmuskel tone, ufrivillig Træning, rysten, paroxysmal vinkeldrejning, ufravigelige anfald osv., BH4-mangel alene med lav phenylalanin-diæt kan reducere fenylalanin-koncentrationen i blodet, men symptomerne på nervesystemet er stadig vedvarende Fremskridt, forekomsten af ​​sygdommen tegner sig for ca. 10% af PKU, så al høj phenylalaninæmi skal rutinemæssigt diagnosticeres, CT og MR kan ses i progressiv hjernearofi, diagnosen afhænger hovedsageligt af HPLC for at bestemme ny sommerfugl i urin呤 (N) og biopterin (B), såsom BH4-mangel forårsaget af mangel på 6-pyruvyltetrahydropterinsynthase (PTPS), neopterin i urin steg markant, N / B steg, B % <10%, hvis det er en mangel på dihydropterinreduktase (DHPR), N er normal, B er markant forøget, N / B reduceres, B% øges, og guanosintriphosphatcyclase (GTPCH) er mangelfuld. N og B i urinen er meget lave, N / B er normal, fordi bestemmelsen af ​​specifikke enzymer er mere kompliceret og vanskelig at indtaste. Trin BH4 belastningstest for at hjælpe til diagnosticering.

Denne sygdom er en af ​​de få, der kan behandles, arvelige metaboliske sygdomme.Den bør diagnosticeres og behandles på et tidligt tidspunkt for at undgå irreversibel skade på nervesystemet. Da barnet ikke har symptomer på et tidligt tidspunkt, skal diagnosen baseres på laboratorieundersøgelser, der er typiske for PKU. Efter symptomdebut er diagnosen ikke vanskelig, men det er for sent, fordi tiden til at forhindre hjerneskade er gået tabt, er det nødvendigt at understrege den præ-symptomatiske diagnose, det vil sige diagnosticeret i livmoderen eller tidligt nyfødt, nogle byer i Kina udfører alle nyfødte Til PKU-universel screening blev alle PKU-spædbørn opdaget på samme tid.

Differentialdiagnose

Klassisk PKU bør differentieres fra forskellige typer hyperphenylalaninæmi, og forskellige genetiske mutationer forårsager forskellige hyperphenylalaninæmi.

De vigtigste træk ved klassisk PKU og forskellige typer hyperphenylalaninæmi er som følger:

1. Klassisk PKU (klassisk PKU) som beskrevet ovenfor.

2. Vedvarende mild hyperphenylalaninæmi (farvet mild hyperphenylalaninæmi) symptomer er milde, de fleste af de syge børn har ingen åbenlyst mental retardering, blod PA er 0,244 ~ 1,22 mmol / L.

3. Forbigående hyperphenylalaninæmi (Forbigående hyperphenylalaninæmi), der findes hos nyfødte eller for tidligt spædbørn, blodtyrosin er mere åbenlyst end PA, phenylpyruvat og phenylacetic acid i urinen, måneder efter fødslen Tolerancen overfor PA er forbedret, men det er stadig ikke normalt.

4. PA-transaminasemangel Efter PA-belastning steg blod-PA, og phenylpyruvat i urinen steg kun lidt.

5. Dihydropteridinreduktase (DHPR): Defekter i defekt DHPR fører til mangel på tetrahydrobiopterin (BH4), mens BH4 er en kofaktor for PAH, så DHPR-mangel kan forårsage alvorlig hyperphenylalaninæmi. Samtidig er BH4 en cofaktor for tyrosin- og tryptophanmetabolismenszymer.Dens manglende syntese kan forårsage syntese af neurotransmittere som dopamin, norepinephrin og serotonin.De kliniske manifestationer er alvorlig hjernedysfunktion, såsom udvikling. Forsinket, progressiv mental retardering, unormal muskel tone, ufrivillig bevægelse, rysten, øjenbevægelseskrise, paroxysmal vinkelvinkling, beslaglæggelser osv. CT og MR kan ses i progressiv hjerne atrofi, diagnose baseret på PA stigning i blodet, nerv Nedsat transmitter, DHPR-aktivitet i hudfibroblaster faldt eller forsvandt, behandling bør suppleres med levodopa og 5-hydroxytryptophan og folinsyre, denne sygdom alene kan begrænse PA-indtagelse kan reducere PA-niveauer, men nervesystemet stadig For progressive symptomer er DHPR-enzymgenet placeret ved 4p15,3.

6. Dihydrobiopterin: De kliniske manifestationer af syntetasemangel er de samme som hos DHPR Diagnosen er baseret på stigning i blod-PA, stigning i neopterin i urin, reduktion af biopterin og behandling af DHPR-mangel.

Materialet på dette sted er beregnet til generel informativ brug og er ikke beregnet til at udgøre medicinsk rådgivning, sandsynlig diagnose eller anbefalede behandlinger.