Machado-Josephs sygdom

Introduktion til Machado-Joseph sygdom Machado-Joseph's sygdom (MJD) er opkaldt efter de to første efternavne (AntoneJoseph og Machado), og er også kendt som Azorean sygdom på grund af sygdommen på Azorerne. Degenerative sygdomme hos seksuelt degenerative nervesystemer. Machado-Joseph-sygdom er en type arvelig spinocerebellær ataksi (type III, SCA3) med cerebellar ataksi, pyramideagtigtegn, unormal muskel tone og tonic og andet ekstrapyramidalt syndrom, lemmer Muskulær atrofi og sensoriske forstyrrelser, ekstraokulære sener og nystagmus er kendetegnet ved autosomal dominerende arv. Sygdommen blev først rapporteret af Nakano (1972), der blev antaget at være en arvelig sygdom i Portugals blodlinje.Den er også fundet i sort og gul familier i de senere år. Kina rapporterede først i 1988, så det er opført separat her. Grundlæggende viden Andelen af ​​sygdom: forekomsten er ca. 0,006% -0,01% Modtagelige mennesker: ingen specielle mennesker Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: ataksi

Årsag til Machado-Joseph sygdom

(1) Årsager til sygdommen

Tidligere undersøgelser har vist, at Machado-Joseph-sygdomsgenet (MJD1) er placeret i kromosom 14q32.1-regionen, og den tredje ekson af genet nær den 3. ende er en ustabil CAG-gentagelse (C: cytosin; A: adenin) ; G: guanin), der koder for MJD1-genproduktet ataxin-3, polyglutaminkæden, den normale funktion af ataxin-3 er stadig uklar, og dens forlængelsesmutation fører til Machado-Joseph sygdom, og dens CAG-kopienummer er 60 ~ 84 (normalt CAG-kopienummer er 14 til 47), den kodede polyglutaminkæde kan være proteinbasis for sygdommen og har en toksisk virkning på nervesystemet.

(to) patogenese

Undersøgelser har vist, at den mutante ataxin-3 kan integreres i dyrkede celler og beskadigede områder af MJD-patienter, hvilket resulterer i neuronal dannelse af neuronale intranukleære indeslutninger (Nlls) og kan forårsage død af inficerede celler.

MJD er en af ​​mindst 8 neurodegenerative sygdomme (Huntingtons sygdom, SCA1 osv.) Forårsaget af CAG-gentagelser. Antallet af CAG-gentagelser er positivt korreleret med sværhedsgraden af ​​patologiske ændringer. Dette er et vigtigt træk ved Machado-Joseph sygdom, men NII-dannelse og neuroner Forholdet mellem denaturering er uklart.

Wang et al. Fandt, at ataxin-3 interagerer med homologerne RAD23, HHR23A og HR23B af to humane gær-DNA-reparationsproteiner, og at ataxin-3 interagerer med den N-terminale ubiquitinlignende region af HHR23-proteinet, sidstnævnte for nukleosider. Reparation af sur excision er ekstremt vigtig. Derudover er HHR23A komplementeret med ataxin-3 for at komme ind i de nukleare inklusionskropper dannet af mutanten ataxin-3. Resultaterne antyder, at denne interaktion er relateret til den normale funktion af ataxin-3, som kan eksistere i MJD. HHR23 dysfunktionelt protein.

Isica et al. Og Yasuhiro sammenlignede CAG-gentagelser af 6 til 12 væv af Machado-Joseph-patienter og fandt, at der er forskelle i antallet af CAG-gentagelser i forskellige væv, dvs. patienter med Machado-Joseph-sygdom har somatisk mosaik (SM), men Selektiviteten af ​​læsioner viste sig ikke at være relateret til SM. I 1998 rapporterede Cancel et al, at der muligvis ikke var nogen SM hos patienter med Machado-Joseph sygdom. Lima et al mente, at meget gentagne CAG-haplotyper var forbundet med tidlig debutalder.

Van Alfen et al rapporterede, at en hollandsk familie havde 2 generationer på 4 personer med et CAG-repetitionsnummer på 53-54, bortset fra den yngste, der udviste rastløst bensyndrom og sensorimotorisk aksonalisme med ufrivillig sammentrækning af muskelfibre. Polyneuropati, forfatterne mener, at antallet af CAG-gentagelser er relateret til patogenesen og er relateret til rastløst bensyndrom og perifer nerveskade.

Zhou Yongxing analyserede CAG (cytosin adenin guanin) gentagelser i 3. ende af det genkodende område på 15 patienter og 18 raske mennesker fra 4 familier Det viste sig, at alle 15 patienter havde CAG gentagelsesforlængelse, og antallet af gentagelser var 72-86. Sammenlignet med normale mennesker (14-40) var forskellen signifikant. Derudover var alderen på begyndelsen markant negativt korreleret med antallet af CAG-gentagelser. Der var ingen signifikant sammenhæng mellem kliniske symptomer og antallet af CAG-gentagelser. Yderligere analyse af antallet af CAG-gentagelser i hver generation af familien Det konstateres, at der er intergenerationel ustabilitet i antallet af CAG-gentagelser. Denne ustabilitet er det molekylærgenetiske grundlag for fænomenet klinisk genetisk for tidlig fremkomst. Shao Ziqiang et al. Studerede og sammenlignede CAG af mere end 30 væv i 4 kinesiske patienter med Machado-Joseph sygdom. Antallet af gentagelser antyder, at der ikke er nogen forskel i CAG-gentagelsesudvidelse i forskellige væv hos patienter med Machado-Joseph-sygdom, men CAG-gentagelsen og dens kodede polyglutaminkæde spiller forskellige roller i syge neuroner og andre normale vævsceller; Histiocytters følsomhed over for de patogene virkninger af CAG-gentagelser og deres ekspressionsprodukter polyglutaminkæde kan spille en vigtig rolle i Machado-Joseph sygdom.

Patologiske ændringer: Patologisk er de centrale og perifere nerver i vid udstrækning beskadiget, yderst selektiv invasion af substantia nigra og den indvendige side af globus pallidus, motoriske neuroner i hjernestammen og rygmarven og dentatkernen i cerebellum, manifesteret som substantia nigra, dentate nucleus, pons, Hjernestam cerebral kerne, Clerke-søjle og anterior hornceller degeneration, mild glialcelleproliferation, et lille antal kan påvirke cerebral cortex, thalamus, retikulær struktur, lavere olivenkerne og autonom nervecentrum.

Et andet træk ved patologi er, at de berørte dele af neuronerne har intranukleære indeslutninger. Selvom cytotoksiciteten af ​​inklusionskropperne i kernen er kontroversiel, er inkluderingsorganerne i neuronerne blevet de neuropatologiske træk ved CAG-gentagelsessygdomme, der involverer flere nervesystemer. I denne del kan denne diffuse nukleare patologimarkør optræde i MJD, Huntingtons sygdom, rygmarvs- og kuglemuskleratrofi, hvilket antyder, at denne nukleare patologi kan være en karakteristisk ændring i mange neuroner i CAG-gentagelsessygdom. Der er en vis indflydelse på den nukleare funktion.

Yamada et al. Demonstrerede ved immunohistokemi, at polyglutamin udvidede og akkumulerede et stort antal neuroner i kernekernen. Disse nukleare abnormiteter involverer mange neuroner i det centrale og perifere nervesystem, inklusive tidligere konventionel patologi. I hjernebarken, thalamus og det autonome nervecenter kan disse nye steder for involvering demonstreret ved polyglutaminimmunhistokemi være forbundet med nyere klinisk og neuroradiologisk kortikaldysfunktion og autonom dysfunktion.

Fujigasaki og andre undersøgelser har vist, at i to forskellige tilfælde tilsættes ataxin-3 i kernen og deltager i processen med inklusionsdannelse i kernen.I den normale hjerne er den primitive ataxin-3 til stede i det ubiquitin-positive nukleare inklusionskrop. I marinesoldater antydes det, at ataxin-3 tilsættes til de nukleare inklusionslegemer, endda i nervecellekernen i polyglutaminkæden, der mangler patologisk ekspansion. I MJD-hjernen, anti-ataxin-3-antistof, anti-ubiquitin-antistof og Immunohistokemisk analyse såsom monoklonalt antistof IC2 identificerede udvidede polyglutaminkæder. Resultaterne viste, at antallet og diameteren af ​​Nll'er, der blev genkendt af forskellige antistoffer, var forskellige. Immunoblotting med dobbelt præcision fluorescerende immunoassay bekræftede også den samme inkludering. Disse resultater in vivo antyder, at den udstrakte ataxin-3 danner et centrum, medens den originale ataxin-3 kommer ind i kernen for at omringe den centrale del og derefter aktiveres af den ubiquitin / ATP-afhængige vej. I begge tilfælde ataxin -3 kan tilsættes i kernen og danne intranukleære inklusionskropper, hvilket antyder, at ataxin-3 kan virke under de neurotoksiske virkninger af visse stressfaktorer, såsom aldring og polyglutaminkæder, der virker på nerveceller. Bit ind i kernen.

Coutinho rapporterer de patologiske manifestationer af en familie Ud over de almindelige læsioner er der sensoriske centre, mediale mediale søjler og tynde bundtkerner og degeneration af kileknippen til kilen.

Machado-Joseph sygdomsforebyggelse

Genetisk rådgivning, forebyggelsesforanstaltninger inkluderer undgåelse af nære slægtninge, bærergenetisk test og prænatal diagnose og selektiv abort for at forhindre fødslen af ​​børn.

Machado-Joseph sygdom komplikationer Komplikationer, ataksi

Machado-Joseph-sygdom er en type arvelig spinocerebellær ataksi (type III, SCA3), med ekstraklinalt syndrom såsom cerebellar ataksi, pyramideagtigtegn, unormal muskel tone og tonicitet, lemmer Muskelatrofi og sensoriske forstyrrelser, ekstraokulære sener og nystagmus er karakteristiske.

Machado-Joseph sygdom symptomer almindelige symptomer nystagmus sensorisk forstyrrelse ekstrapyramidale skader dysarthria parese cerebellar ataksi fascikulation søvnforstyrrelse ataxi dysplasi myoclonus

1. Vigtigste kliniske træk

Cerebellar ataksi og varierende grader af pyramidale kanaltegn, ekstrapyramidale tegn eller perifer muskelatrofi er de vigtigste kliniske træk.

2. Klinisk klassificering

De kliniske manifestationer af patienter med forskellige aldersgrænser var begyndt lidt forskellige. Coutinho klassificerede sygdommen i 3 typer i henhold til kliniske manifestationer: type I tegnede sig for 15%, aldersgrænsen var tidligere, 20 til 30 år gammel, med pyramidekanalskilt, ekstrapyramidalt skadesignal Progressiv ekstraokulær muskel lammelse, kan have ansigtsmuskler, lingual muskel ryge og mild cerebellar dysfunktion og andre tegn, den hurtigste fremgang, døde mest i en alder af 45; type II, også kendt som Joseph sygdom, tegner sig for 38%, 30 ～ 50 år gammel, kendetegnet ved cerebellar dysfunktion og pyramidekanalskilt, med eller uden ekstraokulær sen, ingen ekstrapyramidale tegn, milde symptomer, dødens alder er omkring 60 år gammel, type III er også kendt som Machado sygdom, der tegner sig for 47%, begyndelsesalderen er senere, 50-60 år gammel eller 60 år gammel, med cerebellar dysfunktion og motorisk neuronephropathy (symmetrisk ekstremitetsmuskelatrofi), med eller uden ekstraokulær sene og kegle Kropstegn, langsom fremgang, god prognose, ikke alle patienter kan opfylde ovennævnte 3 typer, og nogle tilfælde er blandet type 3, Jardim et al. Observerede 62 tilfælde af MJD-patienter, fundet type I MJD og nukleær øjenmuskel Lammelse er positivt korreleret; type III MJD er positivt forbundet med supranukleær oftalmoplegi Den gennemsnitlige længde CAG ældre og pyramideformede tegn og relaterede dystoni.

Maruvama et al. Foreslog en ny klassificeringsmetode baseret på CAG gentagelseslængde og klinisk forskning: type A (ungdomstype): hyperreflexi og dystoni, ingen proprioception; type C (voksen type): refleksnedgang og proprioception, nej Dystoni; type B (mellemprodukt): blandet type mellem de to.

3. Vigtigste symptomer og tegn

De oprindelige kliniske symptomer er for det meste ataksi ganget. Tidlige manifestationer inkluderer blød gane, dysarthria, lodret eller vandret nystagmus og vanskeligheder ved åbning af øjenlåget, vanskeligheder i øjenælsyn, konvekse øjne i det sene stadium, især ansigtet. Perioral og lingual muskelfibre tremor og atrofi, øjenkontraktion, nogle patienter har ansigts- eller blød diafragmatisk brok og V, VII, IX ~ XII hjernens innervationsmuskelinddragelse, muskelstivhed, sputum og patologiske tegn positive pyramidale kanaltegn Der kan også være hyperkinesi og dystoni, ekstrapyramidale tegn såsom hånd og fod og muskeltremor i ekstremiteterne og terminal muskelatrofi.Det kan også være hypothalamisk vibrationstab, og ca. 1/3 af patienterne har skoliose. Bue-formet fod, klubben og andre symptomer på knogledeformitet.

Øjebevægelsesforstyrrelsen for denne sygdom er ganske karakteristisk. De fleste tilfælde har ekstraokulær muskelspasme, impulsiv øjenbevægelsesforstyrrelse og andre unormale øjenbevægelser, horisontal eller vertikal nystagmus, men også exophthalmos, diplopia, optisk atrofi, pigmenteret retinal degeneration osv. Øjesygdom.

Schols et al rapporterede, at 45% af patienterne har rastløse bensyndrom, og andre patienter med autosomal dominerende cerebellar ataksi er sjældne. Restless leg syndrom er en almindelig, men ikke den eneste årsag til søvnforstyrrelser hos MJD-patienter. Aldersrelateret, langvarig vedvarende sygdom og hjernestammens inddragelse.

Shimizu analyserede abnormiteterne i øjenbevægelsesafvik i 12 tilfælde af en MJD-familie i Japan. 12 tilfælde havde parese i øjet, vandret blik, konvergerende forhindringer, de fleste havde hurtige fejede forhindringer, fulgte øjenbevægelsesforstyrrelser og åbnede øjne. Vanskeligheder, nogle få manifestationer af exophthalmos, synsnedsættelse, kvadratisk bølgetøj osv., Elevform og fotoreaktion er normale, forfatteren kombineret med de kliniske manifestationer af denne familie rapporterede også et tilfælde af obduktion, patologiske fund: spinal cerebellum Bunddegeneration, Clarke-søjle, forreste horn, dentate nucleus og substantia nigra pars compacta neuroner, okulære nervekernerneuroner var markant tabt, Edinger-Westphal nucleus var relativt bevaret, trochlear kerne var lidt involveret, og kernen var relativt Intakte, vestibulære kernerneuroner faldt, mellemhjernen tilbage, inklusive den øvre humerus, de forreste og posterior kombinerede neuroner, demyelinering, gliose, medial langsgående stråledegeneration, forfatteren mener, at obduktionsfasen oculomotor kerne Tab, mens den Edinger-Westphal kerne er relativt bevaret, hvilket er et karakteristisk patologisk fund.

Machado-Joseph sygdomskontrol

Polymerasekædereaktion (PCR) påvisning af perifere blodlymfocytter, fostervand, chorionisk villus osv. Kan vise antallet af CAG-gentagelsesforlængelser af MJD-genet.

MR-undersøgelse af hjerne kan have hjernestam- og cerebellær atrofi; T2-vægtede billeder viste, at M2D-patienter havde et højt signal på 45,2% af cerebrale pons, mens sporadiske cerebrale pons cerebellare atrofi-patienter havde et højt signal, og kontrolgruppen havde intet højt signal. MR-funktionerne hos MJD-patienter blev påvirket af cerebellar efferent og afferent, og den frontotemporale lob og globus pallidus blev atrofieret.

Diagnose af Machado-Joseph sygdom

Diagnose

De diagnostiske kriterier er:

1 autosomal dominerende arv.

2 De vigtigste nervesystem manifestationer inkluderer cerebellar ataksi med pyramideagtigtegn (type II), med forskellige grader af ekstra-pyramidale tegn såsom dystoni-stabilitet (type I) eller perifer muskelatrofi og sensoriske forstyrrelser. (Type III).

3 sekundære, men mere specifikke tegn, såsom progressiv ekstraokulær muskellammelse, ansigtsmuskler og lingual muskeltremor og exophthalmos, disse tegn er ikke påkrævet, men hjælper med at udføre fysisk undersøgelse af familiens familiemedlemmer, Hjælper med tidlig diagnose af patienter.

PCR-detektion er nyttigt til diagnose. Hsieh et al. Anvendte PCR til at detektere antallet af CAG-gentagelser, der er udvidet med MJD-gen. Det betragtes som en enkel, pålidelig og overkommelig diagnostisk metode til patienter, præsymptomer og fødsel. diagnostisk siden.

Differentialdiagnose

Oliven-ponsius-cerebellær atrofi (OPCA) kan have øjensyndrom svarende til MJD.Simizu sammenlignede Shy-Draer syndrom (SDS) øjenbevægelsesforstyrrelse med 27 tilfælde af OPCA og fandt, at konvergens ikke er mulig, horisontal nystagmus, vertikalitet Begrænset blik, manglende visuel hæmning af fluoroskopi med varmt vandrespons, forekomsten af ​​OPCA er ekstremt lav, forskellen er statistisk signifikant, og øjenlågsåbningen er vanskelig, eksofthalmos og ufrivillig bevægelse af øjet er unikt for MJD, derfor er underkomponenterne i øjenbevægelsen Analyse, identifikationen af ​​MJD og OPCA er fordelagtig.

Sygdommen kan være typisk, og den kan også være effektiv til levodopa, men på samme tid kan dysfunktion inklusive pyramidale og cerebellare tegn, perifer neuropati og / eller fremre hornceller identificeres.

Materialet på dette sted er beregnet til generel informativ brug og er ikke beregnet til at udgøre medicinsk rådgivning, sandsynlig diagnose eller anbefalede behandlinger.