Degeneração hepatolenticular

Introdução Degeneração hepatolenticular, também conhecida como doença de Wilson, foi relatada pela primeira vez por Wilson em 1911. Esta é uma doença hereditária autossômica recessiva que é comum em adolescentes e é uma desordem metabólica de cobre congênita. Primeiramente relatado e descrito por Wilson, é um tipo de cirrose causada por distúrbio hereditário do metabolismo do cobre e uma doença degenerativa cerebral composta principalmente de gânglios da base. Clinicamente, os danos hepáticos, os sintomas extrapiramidais e o anel pigmentar da córnea são as principais manifestações. O diagnóstico precoce (especialmente pré-sintomático) e o tratamento oportuno e definitivo geralmente resultam na mesma vida e longevidade que as pessoas saudáveis.

Causa

(1) Causas da doença

A degeneração hepatolenticular é uma doença hereditária autossômica recessiva, que está envolvida no distúrbio do metabolismo do cobre e está intimamente ligada ao gene da esterase D localizado no cromossomo e no gene do retinoblastoma.

(dois) patogênese

A patogênese da WD inclui a redução da excreção biliar, distúrbios da síntese de ceruloplasmina, defeitos lisossomais, anormalidades do gene do príon metálico e regulação de anormalidades gênicas.Atualmente, a maioria das duas teorias anteriores foi endossada pela maioria dos estudiosos.

1. barreira de síntese do metabolismo do cobre

A maioria das experiências de laboratório com 64Cu no metabolismo do cobre in vivo demonstrou que a redução da ceruloplasmina sérica é a principal razão para a acumulação de cobre na WD. No entanto, a falta de ceruloplasmina não foi totalmente elucidada. De acordo com a eletroforese de ceruloplasmina, Bichtrrich descobriu que o adulto normal é composto de ceruloplasmina D indiferenciada, que é convertida em ceruloplasmina C por peptidase no fígado e, em seguida, 80% de ceruloplasmina C e 20% de cobre. A cianoproteína D constitui a ceruloplasmina, enquanto o paciente com DP só tem ceruloplasmina D e quase nenhuma parte C, o que leva ao distúrbio de síntese da ceruloplasmina.

2. Transtorno de excreção de cobre biliar

Os adultos normais precisam absorver diariamente de 2 a 5 mg de cobre dos alimentos.Depois que os íons de cobre entram no corpo, a maioria deles é primeiramente combinada com albumina para reagir diretamente ao cobre, que é transportado para o fígado e transferido para várias globulinas nas células do fígado. É a α2-globulina que se liga firmemente à ceruloplasmina (reação indireta de cobre). Geralmente, a quantidade total de cobre no plasma é de 90% a 95% na forma de ceruloplasmina, sendo que apenas cerca de 5% do cobre se liga fracamente à albumina, aminoácidos e polipeptídeos, que passam livremente pela membrana celular e cobre plasmático em todos os órgãos. Com exceção da troca, a maioria dos lisossomos é retirada das fezes através do ducto biliar, e uma pequena quantidade é excretada pela urina. Isto é, o cobre absorvido pelas pessoas normais dos alimentos, além das necessidades fisiológicas do corpo, o excesso de cobre é excretado principalmente da bile no ducto biliar. Frommer assumiu a liderança na medição do teor de cobre no suco duodenal de 8 pacientes com WD e 10 pacientes no grupo controle.Entrou-se que o grupo WD foi significativamente menor do que o grupo controle.É sugerido que a barreira de cobre do ducto biliar foi uma importante causa de acúmulo de cobre em pacientes com WD.

O cobre é um elemento traço essencial no corpo humano e atua como um grupo protético para participar na síntese de muitas enzimas biológicas importantes. Os adultos normais tomam 2 a 5 mg de cobre diariamente da dieta, cerca de 30% do qual é absorvido pelo estômago na extremidade superior do estômago, duodeno e jejuno.A maioria deles está fracamente ligada à albumina e entra nas células do fígado.Nas células do fígado, cobre e α2 globulina são firmes. Combinada com a ceruloplasmina (CP), a CP tem atividade oxidase e é azul-escura, e o cobre remanescente é ligado a outras proteínas especiais de cobre. A descarga diária de bile de pessoas normais é de cerca de 1200 μg. Cerca de 70% da PC está presente no plasma, e o restante está presente fora dos vasos sanguíneos: 90% a 95% do cobre na circulação sangüínea se liga à PC. A CP possui importantes funções fisiológicas e pode ser utilizada como doador de cobre para participar da síntese do citocromo C e de outras proteínas do cobre, possui uma função oxidase ferrosa, oxida o ferro ferroso para um estado de alto teor de ferro e reduz o oxigênio para a água. O cobre restante é excretado do corpo através da bile, urina e suor. Em pacientes com WD, ceruloplasmina síndrome de síntese, mais de 90% dos pacientes com CP sérico diminuiu significativamente, mas o conteúdo de ceruloplasmina anterior do fígado (Apo-CP) e estrutura normal, sugerindo que distúrbios bioquímicos ocorrem no fígado Apo-CP e ligação de cobre, Os distúrbios da síntese da PC são os defeitos genéticos básicos desta doença. O distúrbio do metabolismo do cobre intra-hepático causa a desordem da síntese do CP, resultando em níveis mais baixos de cobre e PC séricos, aumento da excreção urinária de cobre, redução do cobre no ducto biliar, depósito excessivo de cobre no fígado, rim e córnea, mas cerca de 5% É difícil explicar os níveis normais de CP sérica nos pacientes.

Nos últimos anos, foi determinado que o gene CP está localizado no cromossomo 13 (13q14-21) e possui múltiplos tipos de mutantes, sendo uma glicoproteína de 132kD, que consiste de 1046 aminoácidos e consiste em uma única cadeia polipeptídica combinada com seis diferentes tipos de íons cobre. Não houve anormalidades nos precursores de ceruloplasmina em pacientes com TP, e não houve alteração nos genes e produtos de expressão.Do ponto de vista genético, a CP sérica WD não pôde ser significativamente reduzida. As mutações genéticas têm uma heterogeneidade genética óbvia e os métodos de mutação incluem conversão (A → G), transversão (C → G), deleção (CCC → CC) e inserção (T → TT), entre os quais a transversão C → G é a mais comum. O aminoácido resultante muda (como histidina para ácido glutâmico, ácido aspártico para serina) e mutações de mudança de estrutura, as mutações encontradas até agora envolvem a região funcional da ATPase. Mutações no gene WD causam mudanças na função da ATPase tipo-P (também conhecida como ATP7B) A principal função do ATP7B é o transporte de cobre, perda parcial ou completa da função e a incapacidade de transportar excesso de íons cobre das células, causando a deposição de íons cobre em órgãos e tecidos específicos. Porque a doença.

Há uma diferença racial na patogênese molecular da WD O ponto de mutação de alta frequência do gene ATP7B em pacientes europeus e americanos é o exon 14 e está na região de fosforilação do gene ATP7B e da região de ligação de ATP. A mutação de duas regiões funcionais faz com que a função desapareça, resultando em deficiência enzimática e processo de transporte. A energia média faz com que os íons de cobre permaneçam nas células. O ponto de mutação de alta frequência exon 8 de pacientes chineses WD está na região funcional transmembrana de todo o gene ATP7B, causando mudanças na estrutura primária e secundária da proteína, levando ao transporte de cobre da membrana celular estagnada e causando doença.

A patologia da WD é caracterizada pela deposição de grandes quantidades de cobre nos tecidos. As lesões são caracteristicamente distribuídas no tecido cerebral, fígado, rim e córnea. As lesões cerebrais foram as mais precoces e óbvias no núcleo, seguidas pelo globo pálido, núcleo caudado e córtex cerebral, além do núcleo subtalâmico, núcleo vermelho, substância negra, tálamo e núcleo dentado. Neurônios foram significativamente reduzidos ou completamente perdidos, hiperplasia axonal e astrócitos. Na camada elástica da margem da córnea e no citoplasma da célula endotelial, pequenas partículas de cobre marrom amarelo podem ser depositadas, o que também pode ser observado na córnea central e nas células intersticiais. Superfície do fígado e superfície de corte pode ser visto em diferentes tamanhos de nódulos ou pseudolóbulos, semelhante à cirrose hepática após necrose, esteatose hepática, contendo partículas de cobre. A microscopia eletrônica mostrou mitocôndrias densas, desaparecimento das mitocôndrias e ruptura do retículo endoplasmático rugoso nos hepatócitos.

Cheque

1. Determinação do teor de cobre

(1) A determinação do teor de cobre no cabelo é de pouco valor no diagnóstico e diagnóstico diferencial da doença de Wilson.

(2) Determinação do teor de cobre no músculo Alguns pacientes com diagnóstico difícil de degeneração hepatolenticular têm determinado valor de referência.

(3) Determinação do teor de cobre nas unhas A determinação do teor de cobre nas unhas é um método de inspeção não invasivo, e suas vantagens e desvantagens são as mesmas que as do cobre capilar.

(4) A determinação do teor de cobre na bile tem um valor específico para o diagnóstico da doença de Wilson. A quantidade de cobre na bile de pacientes com doença de Wilson é significativamente reduzida.

2. Exame de imagem

(1) O exame ultrassonográfico do fígado B da degeneração hepatolenticular tem seu ultra-som especial, e o ultrassom do parênquima hepático é dividido em cintilação do ponto de luz, tipo de camada de rocha, luz dendrítica de acordo com o grau de dano hepático. Tipo de banda e tipo nodular têm valor diagnóstico característico para degeneração hepatolenticular. Tem um valor discriminante para pacientes com degeneração hepatolenticular e cirrose hepática (tipo nodular) que não desenvolveram sintomas neurológicos e cirrose crônica por hepatite. O tamanho e a forma do baço podem ser avaliados. Pode mostrar cálculos biliares, pedras nos rins, deposição de cálcio nos rins.

(2) Angiografia de escarro esofágico A venografia de portal esplênico ou angiografia pode confirmar ainda mais o diagnóstico de pacientes com degeneração hepatolenticular com manifestações clínicas de hipertensão portal, o que é útil para a formulação de planos de tratamento.

(3) A importância do exame radiológico de ossos e articulações no diagnóstico da doença de Wilson: 1 As alterações radiográficas do osso e da articulação são potenciais indicadores diagnósticos dessa doença. Clinicamente difícil diagnosticar casos, com ou sem sintomas ósseos e articulares, pode ser usado para ajudar no diagnóstico. 2 Em crianças e adolescentes, fraturas patológicas inexplicáveis ​​ou radiografias revelam anormalidades nas articulações do punho e joelho, levando em consideração a possibilidade de degeneração hepatolenticular. 3 Quando a família é investigada pelo probando, ela pode ser usada como um método suplementar para determinar se o paciente é um sintoma pré-sintomático ou precoce.

(3) TC Craniana, Ressonância Magnética (MRI) Doença de Wilson assintomática e doença de Wilson hepática sem cérebro: A tomografia computadorizada (TC) do cérebro é mais comum em atrofia cerebral, enquanto degeneração hepatolenticular cerebral é A sombra de baixa densidade de simetria dos gânglios da base é caracterizada. Portanto, a tomografia computadorizada tem um valor diagnóstico auxiliar para pacientes com degeneração atipica latente, hepática e cerebral hepatolenticular, mas as alterações tomográficas na degeneração hepatolenticular não são específicas. O exame de ressonância magnética do cérebro com degeneração hepatolenticular mostra uma anormalidade intracraniana mais clara do que a TC, e a significância clínica é semelhante à tomografia computadorizada. Invasão do núcleo dos gânglios da base mostrou simetria bilateral, e a maior parte da cabeça do núcleo lenticular e do núcleo caudado estava envolvida, enquanto o tálamo estava envolvido localmente. As lesões do tronco encefálico são principalmente lesões em ponte e mesencéfalo, e raras lesões cerebelares são raras. Portanto, o sinal anormal dos gânglios da base da simetria, acompanhado de lesões no tronco encefálico, é uma das características de imagem da degeneração hepatolenticular.

3. exame eletrofisiológico

(1) EEG em pacientes com degeneração hepatolenticular cerebral com sintomas cerebrais, anormalidades anormais ou leves no EEG e EEG em pacientes com doença de Wilson ou hepática de Wilson O gráfico é moderadamente e gravemente anormal. A eletroencefalografia ajuda a diagnosticar a degeneração hepatolenticular com convulsões.

(2) Potencial Evocado Auditivo de Tronco Encefálico (PEATE) Os pacientes com doença de Wilson podem ter PEATE anormais e ter certo valor diagnóstico.

4. Teste psicológico e teste de QI

Para outros tipos de degeneração hepatolenticular de transtornos mentais ou sintomas hepáticos, testes psicológicos podem ser usados ​​para distinguir entre transtornos comportamentais ou psicose orgânica. O teste de QI pode entender a extensão do retardo mental de um paciente.

5. Outras inspeções

(1) A varredura do isótopo de enxofre coloidal com Tc pode mostrar claramente o tamanho e a forma do fígado e do baço.

(2) A laparoscopia pode ser observada nos nódulos endurecedores do fígado, o que ajuda a entender diretamente a extensão dos danos hepáticos em pacientes com doença de Wilson.

Diagnóstico diferencial

Diagnóstico:

(1) história genética da família. Os pais são parentes próximos, compatriotas com pacientes com HLD ou aqueles que morrem de doença hepática inexplicável.

(2) Sintomas extrapiramidais, sinais e / ou sintomas hepáticos, como tremor lento progressivo, rigidez muscular e dislexia.

(3) O anel KF foi confirmado a olho nu ou lâmpada de fenda.

(4) ceruloplasmina sérica.

(5) cobre urinário> 50 μg / 24h.

(6) cobre do fígado> 250 μg / g (peso seco).

Julgamento: Qualquer um que tenha os itens (1) a (3) ou (2) e (4) acima pode ser diagnosticado como clinicamente dominante. Somente aqueles que possuem os itens (3) a (5) ou (3) a (4) acima são HLD assintomáticos. Somente aqueles (1), (2) ou (1), (3) devem ser suspeitos de HLD.

Diagnóstico diferencial:

1. Mekes doença e doença hepática crônica devido à deficiência de proteína grave, CP sérico pode ser diminuída, cirrose biliar também pode aparecer anel KF, a atenção deve ser dada à identificação;

2. Esta doença apresenta alguns sinais da doença de Parkinson, que pode ser diferenciada da DP de acordo com o anel de KF da córnea, tremor de ataxia grave e redução da ceruloplasmina sérica.

3. Também deve ser diferenciada de hepatite aguda ou crônica, cirrose, coréia pequena, coreia de Huntington, torção, demência senil, psicose, síndrome hepatorrenal, etc.

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