Hipercolesterolemia familiar

Introdução à hipercolesterolemia familiar A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença hereditária autossômica dominante.A patogênese dessa doença é a ausência ou anormalidade dos receptores de LDL na superfície da membrana celular, levando ao metabolismo anormal de LDL no organismo, resultando em colesterol total plasmático ( Os níveis de CT) e os níveis de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) estão elevados. Conhecimento básico Proporção de doença: Existe uma predisposição genética, os membros da família têm esta doença, a taxa de incidência é de cerca de 0,5% -0,7% Pessoas suscetíveis: nenhuma população específica Modo de infecção: não infecciosa Complicações: aneurisma da doença coronariana

A causa da hipercolesterolemia familiar

(1) Causas da doença

A causa da FH é a mutação natural do gene do receptor de LDL, e Goldstein e Brown identificam diferentes tipos de mutações genéticas, incluindo deleções, inserções, mutações sem sentido e mutações de sentido errado.Não foram encontradas dezenas de mutações no gene do receptor de LDL. Dividido em cinco tipos principais:

1. Mutação Classe I

É caracterizada pelo fato de que o gene mutante não produz um receptor mensurável de LDL, e não há receptor de LDL na membrana celular, sendo o tipo mais comum de mutação, responsável por mais da metade das mutações encontradas, e detectado pelo anticorpo monoclonal ou policlonal anti-receptor de LDL. É confirmado que o gene do receptor de LDL deste tipo de mutação dificilmente produz ou apenas produz uma quantidade muito pequena de precursor do receptor de LDL, portanto o gene do receptor de LDL mutante é um alelo nulo, também conhecido como mutação sintética sem receptor, e é denominado como Receptor-O (RO), a base molecular das mutações de classe I pode incluir mutações pontuais no gene do receptor de LDL, levando à terminação antes da codificação do receptor; mutações promotoras bloqueiam a transcrição de mRNA; introns e exons Mutações na junção causam splicing anormal de mRNA e deleção de DNA de fragmentos grandes.Hoje, um paciente com receptores negativos apresentou um fragmento de 5,0 kb entre o exon 13 do gene do receptor de LDL e a seqüência Alu do intron 15. O Exon 13 recombina com Alu.

2. Mutação Classe II

Caracteriza-se pelo distúrbio de maturação e transporte de receptores de LDL sintetizados por genes mutantes, e os receptores de LDL da membrana celular são significativamente reduzidos, o que também é um tipo comum de mutação.O gene mutante pode produzir precursores de receptores de LDL, a maioria com peso molecular normal. Chamada de R-120, a análise constatou que a modificação do processamento desses precursores de receptores é desordenada.A base molecular deste tipo de mutação não é bem compreendida.Tem sido provado que esses receptores de LDL podem ser anticorpos monoclonais contra os receptores de LDL. Identificação, indicando que não há mudança na estrutura desses precursores, Scheckman et al., Estudaram uma enzima conversora de levedura semelhante a uma mutação classe II e descobriram que esse defeito da enzima é causado principalmente por um único aminoácido na cadeia de sinal hidrofóbico do terminal NH2. A mudança, resultando na cadeia de sinal não pode ser separada da proteína enzimática, a taxa desta proteína enzimática no aparelho de Golgi é apenas 2% do normal, o gene da fosfatase ácida de levedura induz mutações semelhantes in vitro, resultando na cadeia de sinal não pode ser separado do receptor precursor Para entrar no transtorno de modificação do processamento do aparelho de Golgi, a mutação tipo II afeta principalmente a 1ª e a 2ª regiões do receptor de LDL, e a mutação missense é mais comum, no entanto, a partir de um único grupo amino substituições de resíduos ou deleção do DNA parágrafo ou fazer com que o mecanismo de transporte do receptor de LDL maduro não impede o sido totalmente elucidado na célula.

3. Mutação Classe III

É caracterizada pelo fato de que o receptor de LDL sintetizado pelo gene mutante pode atingir a superfície celular, mas não pode se ligar ao ligante.O peso molecular do gene do receptor LDL mutante é basicamente normal, e é chamado R-160b- e também tem R-140b- e -210b-, Mutações do tipo III interferem com a ligação normal entre o receptor e o ligando ao envolver a região do receptor L 1 repetição 2-7 ou repetição da região 2 A. Estudos mostraram que tais precursores do receptor de LDL mutante podem ser protegidos por receptores de LDL. O reconhecimento do anticorpo monoclonal pelo corpo é 40kD menor do que o do receptor maduro, indicando que o processo de modificação do precursor do receptor é normal.No entanto, a ligação do receptor de 125I-LDL não excede 15% do normal, sugerindo que a LDL madura é afetada. A base molecular para a ligação do 125I-LDL à anormalidade pode ser a sequência de aminoácidos do domínio de ligação ao receptor Sabe-se que o domínio de ligação ao receptor de LDL tem sete repetições, cada uma das quais possui homologia e, assim, a sequência de ADN codificada. É fácil excluir ou formar um desajuste no diplóide, e a estrutura do domínio de ligação ao receptor é anormal, resultando em uma diminuição na afinidade com o LDL.

4. Mutação Classe IV

Tais mutações são causadas principalmente pelos receptores de LDL maduros que atingem a superfície da célula e não podem ser capturados e integrados à célula, embora possam se ligar à LDL, mas não há migração interna, também conhecida como mutação deficiente na migração interna, que envolve a cruz de receptores de LDL. Na região da membrana (região 4) e região terminal C-terminal (região 5), Lehrman et al., Mostraram que uma única mutação de base no exon 17,18 do gene do receptor de LDL pode causar um defeito de desvio para dentro, e estudos recentes também descobriram que Dois homozigotos FH mutantes de classe IV, cujo gene do receptor de LDL foi mutado para a deleção de 5,0 kb e 7,8 kb, respectivamente, entre o intron 15 e o exon 18 da região 3 'não traduzida, formando Alu-Alu A recombinação de sequências, os receptores para a síntese celular carecem do domínio transmembrana e do domínio citoplasmático.A maior parte deste receptor de LDL truncado é secretada para o meio de cultura, e apenas uma pequena parte adere à superfície não resolvida da superfície celular, embora possa se ligar ao LDL. , mas nenhuma mudança interna ocorre.

Mutação 5.V

Este tipo de mutao do receptor de LDL ocorre no homogo precursor do factor de crescimento epilgico, que caracterizado pela stese de receptores de LDL, ligao a LDL e subsequente deslocamento interno, mas o receptor n pode ser reciclado para a membrana celular. Depois que o receptor de LDL defeituoso se liga ao LDL e entra na célula, ambos não podem ser separados e são simultaneamente degradados no lisossoma.

Além disso, Lehrman relatou que a incidência de HF no Líbano é alta.O estudo do gene do receptor LDL de quatro pacientes homozigotos para HF descobriu que a mutação genética ocorreu no meio da mutação codificante no segundo domínio contendo a seqüência Cys e a mutação foi terminada. Resultados O receptor de LDL não possui cadeia de açúcar ligada a O, domínio de transmembrana e domínio citoplasmático, e um total de 160 resíduos de aminoácidos são deletados, sendo este gene receptor de LDL mutante chamado de "alelo libanês".

Recentemente, Kajinami et al estudaram 35 genes de receptores heterozigotos de FH não relacionados, e então analisaram os genes de receptores de LDL desses dois membros da família.Entrou-se que todos os pacientes com FH apresentaram os mesmos fragmentos de DNA anormais do receptor de LDL devido à sua Ambos são cultivados na área de Tonami, no Japão, e esses pacientes são chamados de "FH-Tonami".

(dois) patogênese

Os defeitos nos receptores de LDL podem causar anormalidades duplas no metabolismo de LDL in vivo, isto é, a produção de LDL diminui e a decomposição desacelera.A anormalidade mais proeminente é que LDL é degradado do catabolismo de plasma e injeção intravenosa de LDL marcada com radionuclídeo em normal No corpo humano, a taxa catabólica média de LDL no plasma em 24 horas foi de 45%, o mesmo LDL foi injetado intravenosamente em heterozigotos para FH, a média de catabolismo de LDL plasmática em 24 horas foi de 28,7% e a média de catabolismo de LDL em homozigotos A 17,6%, estes resultados suportam a FH homozigótica para FH homozigótica e, como a actividade do receptor de LDL diminui in vivo, a depuração de LDL do plasma também é reduzida.

Em pacientes com HF, além do abrandamento do catabolismo do LDL no plasma, o LDL é produzido excessivamente no organismo.Quando o receptor de LDL é normal, alguns IDL podem ser absorvidos diretamente pelo receptor de LDL hepático para catabolismo, e a outra parte do IDL é transformada. Para LDL, em FH, devido a defeitos nos receptores de LDL, o catabolismo direto de IDL é bloqueado, resultando em mais conversão de IDL em LDL, então a produção de LDL em pacientes com FH é significativamente aumentada.

Prevenção de hipercolesterolemia familiar

1. Atualmente, não há uma boa medida preventiva para esta doença, é necessário fortalecer a compreensão da doença pelo pessoal de prevenção e tratamento e compreender os danos e as graves conseqüências da doença.

2. Os pacientes com esta doença devem tomar a iniciativa de receber um tratamento com dieta pobre em gorduras e pobre em hidratos de carbono e utilizar atempadamente fármacos hipolipemiantes apropriados para aderir ao tratamento.

3. Os pacientes devem verificar regularmente seus lipídios no sangue para manter os níveis normais.

4. Prevenir ativamente as complicações.

Complicações da hipercolesterolemia familiar Complicações aneurismas da doença coronariana

A proporção de pacientes com doença cardíaca coronária é significativamente maior nesta doença, início precoce, grau grave, mau prognóstico, além disso, aterosclerose aórtica (descendente da aorta, artéria carótida, etc), expansão aneurisma-like coronária.

Sintomas hipercolesterolemia familiar sintomas comuns sopro vascular aterosclerótico nodular angina calcificada

De acordo com o número de receptores I-DL, existem dois tipos: hipercolesterolemia familiar homozigótica e hipercolesterolemia familiar heterozigótica.

A hipercolesterolemia familiar homozigótica é extremamente rara clinicamente, com uma taxa de apenas um milhão. Devido à falta de receptores de LDL, esses pacientes apresentam altos níveis séricos de colesterol logo após o nascimento, geralmente entre 18,1 e 31,1 mmol / L. Tumores amarelos e miomas amarelos podem ocorrer em muitas partes do corpo à medida que envelhecem. A maioria dos pacientes tem aterosclerose severa e extensa antes dos 40 anos. Coronária, carótida, ilíaca, femoral, etc. são afetados e até morrem aos 3 anos de idade.

A hipercolesterolemia familiar heterozigótica não é incomum na prática clínica. O número de receptores de LDL nesses pacientes é apenas metade do número normal, portanto o nível sérico de colesterol total é significativamente maior que o de pessoas normais.O nível sérico de colesterol total da maioria dos pacientes pode alcançar de 9,1 a 12,9 mmol / L, acompanhado de tumor amarelo cutâneo. E a ocorrência de mioma do miocárdio. Os pacientes geralmente apresentam doença arterial coronariana prematura, sendo que os pacientes do sexo masculino geralmente apresentam sintomas de doença coronariana entre os 40 e os 50 anos, enquanto os pacientes do sexo feminino são cerca de 10 anos mais tarde que os homens.

Verificação de hipercolesterolemia familiar

1. A concentração plasmática de colesterol aumentou mais de 9,1mmol / L (350mg / dl), geralmente não associada à hipertrigliceridemia, mas cerca de 10% dos pacientes com HF também apresentam hipertrigliceridemia.

2. O LDL-C no sangue é continuamente aumentado.

3. Determinação da função do receptor de LDL

O método de cultura de células é usado para determinar a função do receptor de LDL, que é útil para o diagnóstico de HF.O primeiro método relatado é cultivar 125 Iodo (125I) juntamente com fibroblastos de pacientes, e então realizar 125I combinado com migração interna de 125I. Ensaio de degradao de 125I, e comparado com o controlo normal de fibroblastos humanos, FL pode ser diagnosticada se a actividade do receptor de LDL estiver abaixo de 25% do normal.

4. Sistema de ultrassom tipo B: o mais sensível a alterações cardiovasculares em pacientes com HF e acompanhamento A ultrassonografia modo B pode freqüentemente encontrar esclerose da raiz da aorta, piora progressiva da esclerose da raiz da aorta e calcificação da valva aórtica e / ou aorta A artéria coronária esquerda é estenótica.

5. Angiografia coronária: 15% deles apresentavam dilatação do tipo aneurisma coronário (referindo-se à limitação ou dilatação difusa da artéria coronária, que era 1,5 a 2 vezes maior que a coronária normal adjacente), enquanto os controles pareados por idade e sexo Apenas 2,5% dos pacientes (não portadores de doença coronariana com coronariopatia) apresentaram dilatação aneurismática coronariana e, ao mesmo tempo, verificou-se que a dilatação aneurismática coronariana estava negativamente correlacionada com os níveis plasmáticos de HDL-C e, portanto, propensos à anomalia coronariana.

Diagnóstico e diagnóstico de hipercolesterolemia familiar

Critérios diagnósticos

1. Bases de diagnóstico da hipercolesterolemia familiar simples

(1) A concentração de colesterol plasmático excede 9,1 mmol / L (350 mg / dl) e quase não há dificuldade em diagnosticar a HF.

(2) O LDL plasmático é continuamente aumentado e pode ser detectado após o nascimento.

(3) Se as seguintes outras performances forem combinadas, o diagnóstico de FH é mais suportado:

1 O próprio paciente ou seus parentes de primeiro grau têm xantomas de tendão.

2 Pacientes com parentes de primeiro grau apresentam hipercolesterolemia.

3 Pacientes com membros da família apresentaram hipercolesterolemia na infância.

2. Hipercolesterolemia familiar heterozigótica

A concentração plasmática de colesterol é de 6,5 a 9,1 mmol / L (250 a 350 mg / dl), e se uma das outras características também estiver presente, o diagnóstico de HF pode ser feito.

Com base na história familiar do paciente, na idade em que foi detectado e nos níveis plasmáticos de colesterol, os critérios diagnósticos para HF foram apresentados (Tabela 1), com especificidade e sensibilidade de 98% e 87%, respectivamente.

Diagnóstico diferencial

O que precisa ser diferenciado da FH é a hipercolesterolemia multigênica.Em geral, os pacientes com hipercolesterolemia multigênica típicos têm apenas níveis de colesterol plasmático levemente elevados, que não se manifestam na infância e não são acompanhados por tendão amarelo. Os tumores não apresentam herança dominante em parentes de primeiro grau, mas uma história familiar positiva de doença coronariana de início precoce não ajuda na identificação de ambos, pois tanto a HF quanto a hipercolesterolemia poligênica podem ter coroas de início precoce. Uma história familiar positiva de doença cardíaca, cerca de 10% dos pacientes com HF também têm hipertrigliceridemia, que é difícil de distinguir da hiperlipidemia familiar, a menos que o paciente tenha outras características clínicas.

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