Doença de Fabry

Introdução à doença de Fabry A doença de Fabry é a síndrome do queratoma vascular ou doença de Andeson-Fabry, ou deficiência de alfa-galactosidase, uma doença multissistêmica de múltiplos órgãos , incluindo lesões cutâneas, doenças neurológicas, como sudorese, acral anormal, doença cardiovascular, lesões oculares, outras como anemia, hiperplasia linfóide, hepatoesplenomegalia, necrose asséptica do osso, miopatia e baixa Agamaglobulinemia e semelhantes. Conhecimento básico A proporção de doença: 0,001% Pessoas suscetíveis: não há pessoas especiais Modo de infecção: não infecciosa Complicações: diarréia, angina de peito, infarto do miocárdio

Etiologia da doença de Fabry

(1) Causas da doença

A doença é uma doença genética dominante sexualmente ligada, e o gene causador da doença está localizado no segmento médio do cromossomo X, Xq21 a Xq24. Portanto, o homem hemizigótico está gravemente doente, enquanto a fêmea heterozigota tem várias manifestações e a maioria das anormalidades leves (como apenas anel corneano) Mutante (como turvo), mesmo assintomático, alguns tão pesado quanto o masculino, essa mutação genética leva à falta de α-galactosidase A (uma hidrolase lisossomal), tornando o resíduo α-galactose terminal incapaz de ser de glicoesfingolipídeos neutros ( O glicoesfingolípido neutro) dissocia-se na molécula, e um tal glicoesfingolípido neutro, principalmente o trihexosido de ceramida, também tem menos serotonina de ceramida, que é depositada em vários órgãos do corpo. Clinicamente, os pacientes com doença de Fabry com tipo sanguíneo tipo B ou AB geralmente apresentam doença de início precoce e grave, porque os dois grupos sanguíneos também têm outros dois glicoesfingolipídeos, glicoesfingolipídeos B e B1, quando α-galactósido. Quando a enzima A é deficiente, eles também não podem dissociar o resíduo de alfa-galactose na extremidade molecular.Os glicoesfingolipídeos B e B1 também são depositados juntos em tecidos de órgãos, uma vez que pacientes com grupo sanguíneo B ou AB têm mais do que pacientes com grupo sanguíneo O ou A. O glicoesfingolipídeo deposita, então a condição é pesada.

(dois) patogênese

Brady et al., Em 1967, esclareceram os defeitos bioquímicos da doença e acreditavam que a deficiência da atividade da enzima lisossômica esfingosina triglucosidase levava a uma diminuição da quebra da neuraminidase, resultando em uma bainha de neuroglicosil galactosidase intracelular. Na deposição de aminoálcool, um resíduo de galactosil terminal é anexado ao final do depósito intracelular e, devido ao reconhecimento dessa deficiência enzimática específica, é possível diagnosticar com precisão um homem de hemizigotos e identificar portadores heterozigotos femininos. Um feto que é afetado no palácio.

Foi esclarecido que a síndrome do queratoma vascular é uma doença genética ligada ao cromossomo X. O gene defeituoso está localizado no braço longo do cromossomo X. A penetrância do gene é alta nos hemizigotos.As manifestações clínicas da deficiência enzimática são familiares e familiares. Inter-variação, toda a sequência genômica da α-galactosidase foi decifrada, e cD-NA de comprimento suficiente pode ser obtido.Famílias diferentes têm arranjos moleculares diferentes, e há mutações de exon, rearranjos gênicos e deleções de pares de bases. Os homens hemizigóticos afetados exibem manifestações clínicas multissistêmicas e as heterozigotas têm manifestações clínicas diferentes e são assintomáticas, mas evidências de armazenamento de lipídios podem ser encontradas.

Prevenção da doença de Fabry

Não existe uma medida preventiva eficaz para esta doença.O tratamento sintomático ativo pode efetivamente controlar o progresso da doença e prevenir a falência renal precoce.

Complicações da doença de Fabry Complicações diarreia angina do peito infarto do miocárdio

Complicações comuns incluem lesões gastrointestinais, como desconforto pós-prandial, saciedade precoce, náusea, vômito, diarréia e cólicas abdominais, divertículo jejunal e perfuração intestinal.A doença vascular renal é mais complicada do que a lesão glomerular e pode ser complicada pelo infarto renal. Outros, como danos cardíacos graves, podem ter angina, infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca congestiva e morte.

Sintomas da doença de Fabry sintomas comuns demência enfarte do miocárdio insuficiência renal hipotensão hipotensão tendência proteinúria

1. desempenho renal

O envolvimento renal inclui principalmente hipertensão, hematúria, proteinúria e urina gordurosa, sendo que 50% dos pacientes desenvolvem edema, insuficiência tubular renal como diluição concentrada, acidificação e outros obstáculos são manifestações precoces da doença, com o progresso da doença, 30% dos pacientes em 20 ～ 40 anos de idade e, finalmente, entrar no estágio final da insuficiência renal, quando o volume renal se torna menor, como doença vascular renal do que lesões glomerulares podem ser complicadas por infarto renal, doença renal é a principal causa de morte e doença de Fabry, doença cardiovascular E doença cerebrovascular também é uma manifestação comum desta doença, lesões renais são mais frequentemente manifestados como proteinúria ligeira escondida entre 20 e 30 anos (0,5 ~ 2,0g / 24h), 30 a 50 anos de idade, muitas vezes desenvolvem a uremia com pressão arterial elevada, existem O paciente evoluiu para doença renal em estágio terminal com 10 a 20 anos de idade, sendo incomum a proteinúria na escala geral de nefropatia, e em pacientes sem proteinúria, pode-se ver um cruzamento de Malta na urina ou uma gordura redonda no microscópio de luz. Plasma, sugerindo a possibilidade de doença de armazenamento de lipídios, como a descoberta de mielina na urina pode ser diagnosticada com doença de Fabry, heterozigotos (femininos) e hemizigotos (masculinos) pacientes com esfingolipídeos urinários do que o normal Mais do que 20 a 80 vezes, o paciente pode ter hematúria microscópica suave, devido ao modo recessivo doença ligada ao X de entrega, insuficiência renal hemizigótica são comuns, enquanto heterozigotos também ser desenvolvido a doença renal em fase terminal.

2. Desempenho do sistema

(1) queratinoma vascular da pele: é uma lesão característica desta doença, a taxa de incidência é de cerca de 90%, a idade média de início é de 17 anos, o mais evidente hemangioma escrotal, muitas vezes acompanhado por telangiectasia facial, na super-superfície da pele Cluster ou uva punctata área de vasodilatação venosa vermelha, púrpura ou vermelho-preto, tendência a sangramento, pressão não desvanece, grande erupção cutânea pode ter queratinização excessiva, células endoteliais vasculares da pele e fator glicoesfingolipídeo de músculo liso A deposição é enfraquecida e expandida, só é visível ao nascimento e pode ser expandida para 4mm, podendo ser elevada acima da superfície e distribuída na chamada "área do assento" entre o umbigo e o joelho (parte inferior do tronco, braços, quadris, quadris e períneo). Ao mesmo tempo, muitas vezes bilateralmente simétrico, com o aumento da idade, o número e a área de queratinoma também aumentaram.

(2) disfunção do sistema nervoso autônomo: as manifestações do sistema nervoso são frequentemente os primeiros sintomas desta doença, a idade de início é de 10 anos, o desempenho inicial pode ocorrer em crianças de apenas 5 anos, pode aparecer antes queratinoma vascular há muitos anos, então É necessário que o pediatra entenda esse fenômeno.

As manifestações de danos neurológicos em queratomas vasculares são principalmente a dor palmar paroxística (crise de Fabrys) e o formigueiro engatinhando.As manifestações típicas de dor no escarro e rastejamento de formigas em pacientes com doença de Fabrys são quentes e frias, exercício, Após o trabalho de parto, as palmas das mãos e solas dos pés formigavam intermitentemente, queimavam a dor e irradiavam para as extremidades proximais.Os episódios periódicos graves duravam vários minutos a várias semanas, com 77% dos pacientes com dor periódica e 89% com doença crônica. 90% da persistência ao longo da vida, também pode ser expressa como sinal de Renault, dor abdominal, o número de episódios de dor diminui com a idade, o grau é reduzido, os fatores predisponentes são febre, o clima é quente, exercício, nervosismo, bebida, dor intensa, muitas vezes acompanhada Há fadiga, fraqueza, febre, sudorese e taxa de sedimentação eritrocitária e reumatismo equivocado, exame físico sem sinais neurológicos.

Além disso, 37% dos pacientes têm sintomas de danos no sistema nervoso central, a idade de início geralmente é maior que 26 anos, se manifesta como acidente vascular cerebral (24%), demência, transtorno de interação social passiva e deprimida (18%), líquido cefalorraquidiano O exame é normal e a ressonância magnética (MRI) do cérebro pode detectar lesões precoces da substância branca e da substância cinzenta.

Função autonômica prejudicada pode ocorrer com menos suor ou sem suor, contração, redução de lágrimas e expectoração, impotência e hipotensão ortostática, etc., cerca de 69% dos pacientes com sintomas gastrointestinais, manifestados como dor abdominal pós-prandial. Diarréia, náusea e vômito, intolerância a gordura, etc., a maioria dos pacientes é significativamente magra.

(3) lesões oculares: os sinais oculares são uma das alterações características da doença de Fabrys, e a opacidade da córnea pode ser observada em todos os heterozigotos e na maioria dos hemizigotos, podendo apresentar anormalidades no cristalino anterior e posterior e nas cataratas. E tortuosidade vascular da retina, dilatação, opacidade da córnea, depósitos de vórtice da córnea, embora isso não afete a visão ou o declínio visual leve, especialmente em mulheres, 70% a 80% só podem mostrar os sinais oculares da doença, quando o oftalmologista A doença de Fabry deve ser pensada quando a degeneração da córnea do paciente ou as alterações do cristalino são encontradas, e o paciente é aconselhado a fazer um teste genético para descobrir se outros membros da família também têm a doença.Portanto, o oftalmologista deve começar no diagnóstico da doença de Fabrys. Papel muito importante.

(4) Lesão cardíaca: A lesão cardíaca é frequentemente uma das causas de morte em pacientes com doença de Fabrys, manifestada principalmente como distúrbios de condução, cardiomiopatia, insuficiência coronária ou oclusão da artéria coronária levando a infarto do miocárdio, hipertensão (isquemia renal leva à secreção de renina) Aumento), válvula e doença degenerativa da aorta ascendente (prolapso da válvula mitral mais comum), em geral, pacientes com doença de Fabrys enzima lisossomal α-galactosidase A atividade enzimática apenas 1% ~ 17 de pessoas normais %, se a atividade enzimática residual for alta, o paciente pode ser assintomático ou ter doença cardíaca, e quando a doença cardíaca isquêmica ocorre, o paciente pode morrer de angina de peito, infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca congestiva.

(5) Outros órgãos sistêmicos: Além das manifestações clínicas acima, os pacientes com síndrome do keratoma vascular também podem apresentar perda auditiva neurossensorial progressiva (78%), edema na face, espessamento dos lábios, aumento da deformidade dos lábios e dobras (56) Além disso, alguns pacientes podem ter anemia hemolítica, linfadenopatia, hepatoesplenomegalia, necrose asséptica do osso, miopatia, disfunção pulmonar, baixa função imunológica, aumento da agregação plaquetária e propensão a trombose e embolia.

Exame da doença de Fabry

1. exame de rotina de exame de urina pode ser visto hematúria, proteinúria e fadiga, insuficiência tubular renal, como diluição concentrada, disfunção de acidificação, sedimentação de urina pode ser visto na presença de corpos de inclusão lipídica, exame ultraestrutural encontrados corpos de inclusão típicos E as células intactas da mielina livre, exame microscópico cuidadoso do sedimento urinário, muitas vezes visto nas células epiteliais semelhantes a espuma contendo lipídios bifocais (essa célula lipídica em forma de cruz de Malta sob um polarizador), tem implicações para essa doença.

2. O exame bioquímico do sangue da atividade α, galactosidase no plasma, leucócitos ou fibroblastos é significativamente reduzido, o princípio é devido à enzima lisossômica α-galactosidase A ceramida hidrolisada à esfingosina e a Ácidos graxos livres, na ausência desta enzima, a concentração de glicoesfingolipídeos no plasma e deposição nos tecidos aumentou, a concentração de ceramida no plasma de pacientes hemizigotos aumentou para um valor normal de 3 vezes, aumentou em alguns tecidos. Até 300 vezes.

3. A punção da membrana amniótica ou do saco coriônico pode auxiliar no diagnóstico pré-natal pela detecção da atividade da α-galactosidase no líquido amniótico e nas vilosidades (com 14 semanas de gestação).

4. exame patológico da biópsia renal:

Exame microscópico de células epiteliais glomerulares viscerais (algumas vezes com células epiteliais parietais, células endoteliais e células epiteliais tubulares renais) aumentou, contendo numerosos vacúolos, vacúolos preenchidos com lipídios, polarizadores Veja lipossomas de dupla dobra, assemelhando-se à cruz maltesa, espessamento focal da parede glomerular, glomerular ao redor e fibrose intersticial.

As alterações glomerulares desta doença são as mais significativas.A seção de parafina mostra que as células epiteliais viscerais glomerulares estão aumentadas e os vacúolos intracelulares são formados.Os vacúolos são geralmente pequenos e uniformes, de modo que as células são em forma de favo de mel e o citoplasma desaparece quase irreconhecível. O envolvimento de células epiteliais é relativamente raro, e células endoteliais e células mesangiais podem ser vistas com vacúolos.No início ou pacientes mais leves, os glomérulos podem estar livres de outras anormalidades.A medida que a doença progride para insuficiência renal, gradualmente progride para o glomérulo. Esclerose segmentar ou global, células com vacuolização ainda podem ser encontradas em glóbulos esclerosantes, fornecendo pistas para o diagnóstico de pacientes com doença renal progressiva, com células vacuolares semelhantes nos túbulos, com túbulos contorcidos distais e Henle. A mais óbvia é que as células túbulos contorcidas proximais são menos afetadas, há muitas células vacuolares nas artérias e pequenas artérias, as células endoteliais são freqüentemente envolvidas e as células são expandidas em espuma.As células musculares lisas na camada média dos vasos sanguíneos têm vacúolos de diferentes tamanhos.

锇 Seções de tecido fixadas com plástico fixo tratadas com toluidina ou azul de metileno, podem ver inclusões granulares finas e manchadas de escuro nas partes correspondentes dos corpos de inclusão intracelulares mencionados anteriormente, esta técnica tem um valor diagnóstico maior. Especialmente em glomérulos totalmente ou localmente endurecidos, este método também pode ser usado para identificar células intersticiais afetadas.

2) A imunofluorescência imunofluorescente é frequentemente negativa, e o desenvolvimento de glomérulos avançados, como esclerose segmentar, IgM, C3 e C1q, pode ser segmentar ou granular na parede vascular ou mesângio. Distrito.

3) A microscopia electrónica mostra que as células contêm numerosos corpos redondos ou ovais em camadas (estes corpos são chamados "corpos de zebra" ou "lipidos de mielina"), o que é muito significativo para o diagnóstico desta doença.

Quase todas as células renais desta doença podem ser afetadas, e as células epiteliais capilares glomerulares são as mais freqüentes.Os lisossomos típicos de células nos lisados ​​celulares afetados podem ser vistos como uma inclusão anormal em camadas de elétrons e camada eosinofílica densa. Corpo, devido a diferentes aspectos da superfície pode ser anel solar, rastejando vilosas ou estrutura semelhante a zebra, uma variedade de citoplasma celular com uma variedade de lisossomos morfologicamente ampliados, casca de cebola, camada-like, esférica sólida e densa Ou vacúolo, por isso as alterações lisossômicas da doença também pode ser diversa, além disso, a fusão do processo do pé da célula epitelial, espessamento da membrana basal e outras alterações.

Diagnóstico da doença de Fabry

Critérios diagnósticos

Embora haja muitas manifestações características desta doença, não é incomum os pacientes serem diagnosticados erroneamente por mais de 10 anos.Geralmente, a idade de início dos pacientes com doença de Fabrys é no final da infância ou início da adolescência, os homens são doentes, as mulheres são portadoras ou Tipo e tipo sanguíneo tipo AB são precoces e mais graves, a idade média de sobrevivência dos pacientes é de 50 anos, portadores de genes femininos têm uma idade de sobrevivência mais longa, cerca de 70 anos, e a causa da morte é principalmente insuficiência renal ou complicações cardiovasculares e cerebrovasculares.

Devido à falta de função ou atividade da enzima lisossômica α-galactosidase A necessária para o catabolismo normal dos trihexosídeos de ceramida em pacientes com doença de Fabry, há um distúrbio no metabolismo dos glicoesfingolipídeos, resultando em nervos durante o catabolismo lipídico. Os esfingolípidos, principalmente o trihexosídeo de ceramida (CTH), são amplamente depositados em vários tecidos do corpo, tais como células musculares intravasculares e lisas, neurônios do sistema nervoso central, gânglios do sistema nervoso periférico, pele, olhos, Trato gastrointestinal, coração, rins, etc., de modo que os sintomas clínicos são danos multissistêmicos, às vezes baseados em certos sintomas sistêmicos, geralmente baseados em manifestações clínicas, sinais característicos e história familiar positiva, tecido de biópsia e fibroblastos de pele cultivados. Não é difícil confirmar o diagnóstico da atividade da α-galactosidase Se a manifestação clínica for deficiência de α-galactosidase A, a concentração da enzima em leucócitos isolados do sangue periférico pode ser usada para diagnosticar o paciente hemizigoto. Quase nenhuma atividade enzimática, se a atividade da enzima atinge 6% a 20% das pessoas normais, não há sintoma clínico.Na heterozigotos, o nível de atividade da enzima é entre Entre normal e hemizigótica, a determinação da atividade da α-galactosidase A em leucócitos não é um método sensível para identificar portadores, sendo melhor determinar a concentração de ceramida galactosidase e tri-hidroxilato na urina. O diagnóstico pré-natal pode ser realizado medindo o nível de α-galactosidase A em amniócitos cultivados.

Apenas algumas doenças de depósito têm as mesmas lesões renais e distribuição de reservatório que a doença de Fabry, e a formação de formação vacuolar nas células epiteliais dos túbulos glomerulares é inespecífica, mas as características ultraestruturais dos corpos de inclusão têm significância diagnóstica. Para os pacientes do sexo masculino com sintomas e sintomas, como corpos de inclusão e um grande número de corpos de inclusão nas células afetadas, especialmente nas células epiteliais dos glomérulos, o diagnóstico deve ser considerado.Os sedimentos da urina contêm corpos típicos de inclusão e livre As células intactas do corpo da mielina são de grande valor para o diagnóstico.

Diagnóstico diferencial

Nos estágios iniciais da doença ou quando os sintomas não são típicos, deve ser diferenciada das seguintes doenças:

1. A febre reumática reumática é mais comum na prática clínica.Ele geralmente tem uma história de infecção estreptocócica precoce, anti-"O" aumento, nódulos subcutâneos, artrite e coréia e outros sintomas e sinais, o tratamento anti-reumático é eficaz.

2. Lesões oculares induzidas por drogas Os danos oculares induzidos por drogas têm uma história clara de medicação, como a cloroquina, que pode causar opacidade corneana semelhante à doença de Fabrys.

3. Doença vascular cardio-cerebral em jovens com neuropatia ou convulsões dolorosas graves, hemiplegia, alterações de personalidade e de comportamento, com disfunção progressiva renal, cardiovascular e cerebrovascular, deve ser considerada a doença, a ressonância magnética pode ser encontrada precocemente Dano cerebral.

Além disso, deve-se atentar para a diferenciação de doenças da glomerulonefrite e disfunção tubular renal causadas por outras causas.

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