Nefropatia membranosa

Introdução à nefropatia membranosa Nefropatia membranosa (MN), também conhecida como glomerulonefrite membranosa (glomerulonefrite membranosa), características patológicas das células epiteliais da membrana basal glomerular difusa deposição do complexo imune com espessamento difuso da membrana basal, síndrome clínica nefrótica ( NS) ou proteinúria assintomática é a principal manifestação. Conhecimento básico A proporção de pacientes: mais comum em pessoas com mais de 40 anos, a taxa de incidência é de cerca de 0,004% - 0,009% População suscetível: os picos são 30 a 40 anos e 50 a 60 anos Modo de infecção: não infecciosa Complicações: trombose da veia renal, nefrite intersticial, insuficiência renal

Causa de nefropatia membranosa

Fatores primários e secundários (30%):

1. Lúpus eritematoso sistémico da doença imunitária, artrite reumatóide, diabetes, tiroidite de Hashimoto, doença de Graves, doença mista do tecido conjuntivo, síndrome de Sjögren, cirrose biliar primária, espondilite anquilosante E polineurite infecciosa aguda.

2. Infecção: Hepatite B, hepatite C, sífilis, lepra, filariose, esquistossomose e malária.

3. Drogas e venenos de ouro orgânico, mercúrio, D-penicilamina, captopril e probenecida.

4. Câncer de pulmão tumoral, câncer de cólon, câncer de mama e linfoma.

5. Outras sarcoidose, recorrência renal transplantada, doença falciforme e hiperplasia linfóide vascular (doença de Kimura), mas 75% de nefropatia membranosa não pode encontrar as razões acima, isto é, nefropatia membranosa primária.

Antígeno patogênico potencial (25%):

Embora alguns estudiosos tenham relatado uma série de antígenos, incluindo DNA, tireoglobulina, antígeno associado a tumor, antígeno epitelial tubular renal, vírus da hepatite B, etc., no complexo de depósito subepitelial glomerular de pacientes com nefropatia membranosa, apenas as proteínas acima O sedimento não causa necessariamente doenças, e o anticorpo para o antígeno patogênico que causa a deposição do complexo imune subcutâneo da membrana basal glomerular da doença ainda não está claro.

Complexo imune subepitelial (25%):

(1) Deposição do complexo imune circulante: Dioxon e Germuth usam pequenas doses de proteína diária heteróloga (2,5mg / d) para causar doença sérica crônica em coelhos.As lesões renais são semelhantes à nefropatia membranosa e o complexo imune é depositado sob o epitélio. Na circulação, apenas pequenos complexos imunes são encontrados, ao contrário, se os coelhos receberem diferentes doses e métodos de proteínas heterólogas, complexos imunológicos maiores aparecerão, e o local de deposição é mesangial e não subcutâneo, Germuth. Ressalta-se que o complexo imune no ciclo de nefropatia membranosa deve ter características de pequeno peso molecular e grande quantidade de carga negativa, porém, esses dois pontos não estão facilmente disponíveis no organismo ao mesmo tempo, e ainda há dúvidas sobre a confiabilidade da teoria do complexo imune circulante.

(2) Formação in situ de complexos imunes causados ​​por antígenos não-renais: Esta teoria indica que as lesões podem ser causadas pela reação de anticorpos circulantes com um antígeno inato glomerular, que é devido a certas membranas basais. Propriedades bioquímicas e afinidade eletrostática são previamente "implantadas" no glomérulo para formar um complexo imune in situ, danificando assim o glomérulo.

(3) Formação in situ de complexos imunes causados ​​pelo antígeno renal: é um complexo imune in situ formado pelo componente antigênico intrínseco local do glomérulo e anticorpos circulantes, uma doutrina bem reconhecida desde os anos 80. .

Complemento mediado (5%):

Em 1980, Salant e Couser propuseram pela primeira vez, no modelo passivo de nefrite de Heymann, que a ativação do complemento é uma condição necessária para a patogênese, pois não há infiltração inflamatória nos glomérulos de nefropatia membranosa e não há uma via clássica de ativação do complemento. Foi produzido um produto de clivagem como o C5a, mas foi encontrado um complexo de ataque à membrana (complexo de ataque de membrana C5b-9, MAC) contendo o componente de complemento Csb-9.

Esse complexo de ataque à membrana (CAM) pode ser inserido na estrutura da membrana fosfolipídica da membrana celular epitelial glomerular, causando danos à estrutura da membrana celular, afetando a síntese da membrana basal glomerular, reparando, alterando a permeabilidade capilar e confirmando o ataque da membrana por microscopia imunoeletrônica. O complexo pode ser transferido do lado da membrana basal para o lado da cápsula renal pelas células epiteliais e descarregado na urina por exocitose, de modo que a excreção do complexo de ataque da membrana da urina aumenta no estágio inicial da nefropatia membranosa ou durante a atividade imunológica. O MAC também pode ativar células epiteliais glomerulares para liberar mediadores inflamatórios locais e radicais livres de oxigênio atuando diretamente sobre a membrana basal.Um grande número de radicais livres de oxigênio libera lipídios, causando células epiteliais glomerulares e colágeno IV da membrana basal. Ele degrada e aumenta a permeabilidade da membrana de baixa proteína para causar proteinúria.Após a adição de probucol, a proteinúria é reduzida em 85%.

O estudo descobriu que as células epiteliais glomerulares são versáteis, como a contração da membrana celular epitelial glomerular, podem resistir a pressão hidrostática transmembrana de 4,76kPa (35mmHg), as células epiteliais são uma parte importante da barreira de filtração glomerular; Reage com a molécula de adesão celular integrina α3β1, libera uma variedade de citocinas e mediadores inflamatórios, incluindo: 1 ésteres bioativos: como o produto de epoxidase de ácido araquidônico PGE2, TXA2, etc. e produto de lipoxigenase 12-hidroxi Ácido decaenóico (12-HETE), 2 metaloproteinases de matriz (MMP) -9 e inibidor tecidual de metaloproteinases de matriz (TIMP), 3 fator de fibrinólise: tecido e ativador de plasminogênio do tipo uroquinase Agentes e inibidores, 4 fatores de crescimento e fatores de diferenciação: fator de crescimento transformador (TGF), fator de crescimento plaquetário (PDGF), fator de crescimento epidérmico (EGF), 5 citocinas relacionadas à inflamação, reconhecimento imunológico, quimiotaxia: tais como interleucinas Classe

Além disso, existem receptores para o complemento e vários fatores de crescimento na superfície das células epiteliais.Existem antígenos relacionados à nefropatia de membrana na superfície de ratos SD em animais experimentais, células epiteliais glomerulares desempenham um papel importante na síntese e reparo da membrana basal; As células do podócito podem sintetizar componentes da matriz, como colágeno e fibronectina IV, e modelos animais e estudos clínicos sugerem que a síntese de matriz de laminina, proteoglicano de sulfato de heparina e colágeno IV está aumentada na nefropatia membranosa, mediada por TGF-β2. Mudanças na composição da matriz extracelular são uma das causas do espessamento da membrana basal.

Prevenção da nefropatia membranosa

1. Preste atenção ao descanso, evite a fadiga, previna infecção, faça dieta com pouca proteína, preste atenção aos suplementos vitamínicos e evite usar drogas que danifiquem os rins.

2. Durante o tratamento medicamentoso, cada 1 a 2 semanas de consulta ambulatorial, observar a rotina de urina, função hepática e renal, as crianças devem prestar atenção ao crescimento e desenvolvimento para orientar a conclusão do tratamento.

3. Após o controle das lesões ativas e após o término do tratamento, a biópsia renal deve ser repetida para observar as alterações patológicas do tecido renal, a fim de determinar se existe uma tendência crônica, de modo a tomar medidas oportunas.

4. Atentar para a proteção da função renal residual, corrigir vários fatores que diminuem o fluxo sanguíneo renal (como hipoproteinemia, desidratação, hipotensão, etc.) e prevenir a infecção, que são elos importantes na prevenção, afetando a eficácia dos pacientes e Complicações do prognóstico a longo prazo devem ser ativamente tratadas:

(1) Infecção: A terapia hormonal é propensa à infecção e, uma vez encontrada, deve ser prontamente tratada com antibióticos sensíveis a bactérias patogênicas, fortes e não-neotóxicas, e aqueles com infecção clara devem ser removidos o mais rápido possível.

(2) complicações da trombose e embolia: Acredita-se que quando a concentração de albumina plasmática é menor que 20g / L, indica que há um estado de hipercoagulabilidade, ou seja, a terapia anticoagulante preventiva deve ser usada por mais de meio ano. Tanto a coagulação como a terapia trombolítica devem evitar o sangramento excessivo, levando ao sangramento.

(3) Insuficiência renal aguda: a síndrome nefrótica complicada com insuficiência renal aguda pode ser fatal se não for tratada adequadamente.A maioria dos pacientes deve se recuperar se receber tratamento oportuno.

Nefropatia membranosa Complicações renal trombose venosa renal nefrite intersticial

1. Trombose venosa renal: A observação clínica e dados contínuos de biópsia renal provam que a doença é uma doença progressiva crônica, como um aumento súbito da proteína urinária durante o curso da doença, ou deterioração repentina da função renal, sugerindo que trombose venosa renal pode ser combinada Formação, taxa de simultaneidade de até 50%, fatores predisponentes incluem albumina sérica muito baixa (<2,0 ~ 2,5 g / dl), forte diurético excessivo, repouso no leito a longo prazo.

2. Nefrite intersticial aguda: necrose tubular renal ou nefrite em crescente é uma complicação comum dos NM.

3. Insuficiência renal: deterioração avançada da função renal, diminuição da diurese, creatinina urinária elevada, nitrogênio ureico elevado, propensão à insuficiência renal.

4. Infecção: Devido à grande perda de imunoglobulina da urina, a resistência do corpo é reduzida e várias infecções são frequentemente combinadas no curso da doença.

Sintomas de nefropatia membranosa sintomas comuns edema extremidade inferior edema síndrome nefrótica hematúria proteína proteinúria diurético artrite reumatóide

A doença pode ser observada em qualquer idade, mas a maioria dos pacientes tem mais de 30 anos no momento do diagnóstico.A idade média de início é de 40. A idade de pico do início é de 30 a 40 anos e 50 a 60. A maioria das nefropatias membranosas tem início lento. Não há história de infecção do trato respiratório superior preexistente.Um pequeno número de pacientes apresenta proteinúria assintomática.A maioria dos pacientes (70% -80%) apresenta grande quantidade de proteinúria, caracterizada por síndrome nefrótica.O período de incubação do MN é geralmente de várias semanas a vários meses. O sedimento subepitelial glomerular se formou gradualmente, mas o aumento da excreção urinária de proteínas não alcançou o suficiente para formar sintomas clínicos, causando a atenção do paciente, sendo 80% dos pacientes com edema como primeiro sintoma, 20% devido à proteinúria, membrana idiopática. A excreção proteica urinária de nefropatia é geralmente de 5-10g por dia, ou até 20g / d, proteinúria predominantemente não seletiva.A quantidade de proteína na urina é diferente devido à ingestão diária de proteína, posição corporal, atividade e hemodinâmica renal. A flutuação é muito grande, geralmente não há hematúria macroscópica, 50% dos adultos e a maioria das crianças tem hematúria microscópica.Ao contrário de muitas nefrites pós-infecciosas agudas, não há hipertensão na fase inicial da doença, mas 30% a 50% dos pacientes desenvolvem a doença. Aumento da pressão arterial, função renal precoce é mais normal, de semanas a meses devido ao declínio da filtração glomerular, lesões intersticiais e outros fatores podem gradualmente aparecer insuficiência renal e uremia, a doença é fácil de ser associada com trombose da veia renal, China A taxa de incidência pode chegar a 40%, e os fatores predisponentes incluem albumina sérica muito baixa (<2,0-2,5g / dl), diurese excessiva forte e repouso prolongado no leito.

Exames laboratoriais para nefropatia membranosa primária incluem proteinúria, hipoalbuminemia, hiperlipidemia e lipourea, geralmente com níveis séricos normais de C3, C4 e outros componentes do complemento e nenhum complexo imune circulante. No período, o C5b-9 na urina é obviamente elevado.Para excluir a causa secundária, é necessário realizar testes imunológicos, como o vírus da hepatite B, vírus da hepatite C, sífilis, nefrite lúpica e outras doenças do tecido conjuntivo e indicadores tumorais.

Pacientes com MN com início insidioso, muitas vezes manifestados como uma síndrome nefrótica típica, podem estar associados a hipertensão ou hematúria microscópica, hematúria macroscópica rara, baixa seletividade de proteinúria, aumento da urina C3, C5b-9, C3 sangüínea é geralmente normal; Ele permanece inalterado por muitos anos, e alguns deles podem ser naturalmente aliviados.De acordo com as características clínicas acima, MN pode ser diagnosticado, mas o diagnóstico final ainda requer biópsia renal.

A doença precisa ser diferenciada de outros tipos patológicos de síndrome nefrótica e MN secundário, como o LES.No MN, quase 2/3 é primário, e o 1/3 restante é secundário, e muitos antígenos podem causar MN. Na nefrite lúpica, na nefrite proliferativa da membrana e na nefropatia por IgA, além da deposição de imunocomplexos, há uma grande proliferação celular, enquanto o NM primário dificilmente pode ver a proliferação celular, e não é fácil recidivar após o transplante renal. Crianças MN deve ser altamente suspeito e excluir doenças glomerulares secundárias, especialmente nefrite associada a hepatite B. Nefrite lúpica deve estar alerta para a presença de tumores, é relatado que 40% dos pacientes idosos MN são causados ​​por tumores malignos, mas em tumores malignos. Cerca de 10% dos pacientes adultos com tumores têm síndrome nefrótica primária, 15% dos tumores sólidos estão associados com MN, e 1,5% dos pacientes com MN têm tumores malignos.

Exame de nefropatia membranosa

Quase todos os casos apresentam proteinúria, mais de 80% dos casos proteína urinária ≥ 3,5g / 24h, severa ≥ 20g / 24h, proteinúria geralmente não seletiva, mas 20% dos casos podem ser proteinúria seletiva, urina Aumento de C5b-9, C3, sugerindo que MN está em fase ativa.Na proteinúria severa, C5b-9 na urina também pode aumentar.Há geralmente hematúria microscópica, mas a hematúria macroscópica é rara.Os pacientes com doença renal grave podem ver proteína marcadamente baixa. Sangue, outros como IgG, também podem ser reduzidos, lipídios sanguíneos elevados, mostrando baixa densidade e lipoproteína de densidade muito baixa, mas com a redução da proteína na urina, a hiperlipidemia pode voltar ao normal.

O MN primário, independentemente de o complemento ser encontrado ou não nos depósitos imunes glomerulares, os níveis séricos do complemento são normais.Se os pacientes com MN apresentarem baixos níveis séricos de complemento, a doença primária pode ser uma doença sistêmica (como o LES).

A hemoglobulinemia pode ocorrer em NM causada por LES, B, hepatite C, etc. Em pacientes com atividade de MN, o C5b-9 pode estar elevado na urina do paciente, e pacientes com trombose venosa profunda podem desenvolver alto teor de proteína celulósica. Sintomas, fatores anticoagulantes no sangue diminuem, alguns pacientes podem ter glóbulos vermelhos.

Por exemplo, pacientes idosos com anormalidades intestinais, perda de peso e hemoptise devem ser verificados quanto a possíveis tumores.

Anatomia patológica

De uma anatomia geral, os rins são amarelos e o volume é aumentado, pois todas as lesões glomerulares no NM são quase uniformes, as características da hipertrofia renal em outras doenças renais crônicas não são vistas no NM, o que parece explicar os rins. A razão pela qual a superfície cortical é relativamente lisa é mesmo nos casos em que a doença progride.Em pacientes com insuficiência renal, pode haver formação de cicatriz sob a cápsula.

2. Microscopia de luz

A microscopia de luz mostrou espessamento da parede capilar glomerular difusa causada por imunoprecipitação, pois as protuberâncias da membrana basal foram circundadas por imunomarcações coradas, a coloração pela prata foi aumentada e as lesões glomerulares precoces eram difusamente visíveis, os glomérulos. Rigidez espasmo capilar, espessamento da parede capilar, sem proliferação celular evidente, coloração PAM, casos típicos podem ser vistos no vasoespasmo capilar e deposição epitelial de complexos imunes, lesões avançadas agravadas, espessamento da parede capilar, O lúmen é estreitado, ocluído, a matriz mesangial é ampliada e o desenvolvimento posterior pode resultar em esclerose glomerular e degeneração hialina, alterações espumosas nas células epiteliais dos túbulos contorcidos proximais (alterações características na síndrome nefrótica), artérias com hipertensão. A arteriosclerose pequena é óbvia, e a infiltração de células inflamatórias pode ser vista no intersticial, sendo os macrófagos e linfócitos mononucleares os principais tipos celulares no interstício, e os linfócitos T auxiliares / indutores predominam.

3. microscopia eletrônica

Todo o escarro capilar glomerular apresenta depósitos característicos de elétrons epiteliais, que podem ser a única alteração nas lesões precoces.Também pode ser descoberto que grandes complexos imunes são depositados em células epiteliais com depósitos densos de elétrons e são pregados. Separados pelas protuberâncias, os processos dos pés são normalizados e o GBM é normal no início, e então a depressão é formada devido à deposição da matéria densa Finalmente, o GBM encapsula completamente a substância densa e a outra característica é que a substância elétron-densa desaparece e a área translúcida aparece na área correspondente. De acordo com a microscopia eletrônica, algumas áreas residuais da membrana basal parecem ser reparadas no lado externo.MN primário freqüentemente tem fibrose intersticial e atrofia tubular.

4. Imunofluorescência

Pode-se observar que a imunoglobulina subepitelial e os componentes do complemento são caracterizados por partículas finas finas e uniformes depositadas na parede capilar, sendo que o aparecimento de vasoespasmo capilar é o mais comum, e mais de 95% dos casos apresentam deposição de C3. IgA, IgM ou mesmo IgE deposição, a quantidade de deposição varia com o curso da doença, inicialmente menos, em seguida, aumentar gradualmente e, finalmente, reduzida, HBsAg e CEA podem ser encontrados em alguns casos, MN doença renal pode ser dividida em 4 de acordo com a patologia:

Estágio I: também conhecido como deposição precoce de células epiteliais, sem alterações patológicas óbvias sob microscópio de luz.Em alguns casos, a membrana basal pode ser ligeiramente espessa.Em microscópio eletrônico, uma pequena quantidade de deposição de imunocomplexo pode ser visto sob o epitélio.Na área de deposição, o processo do pé pode ser visto. Fusão, vale ressaltar que no estágio inicial I, a microscopia eletrônica é normal, e a imunofluorescência é positiva, sugerindo que a imunofluorescência é mais sensível para o diagnóstico precoce.

Estágio II: Também conhecido como o período de formação das unhas, espessamento microscópico capilar pode ser visto sob microscopia de luz, hiperplasia reactiva GBM, mudanças semelhantes a pente - formação das unhas, exame de imunofluorescência mostrou um grande número de deposição de imunocomplexos sob o epitélio.

Estágio III: Também conhecido como estágio de deposição da membrana basal, o glomérulo começa a endurecer sob microscopia de luz, o lúmen capilar é bloqueado eo processo ungueal gradualmente se une a um pedaço, envolvendo o sedimento, formando uma trilha dupla e o limite de sedimento não é claro sob o microscópio eletrônico.

Estágio IV: Também conhecido como o período de endurecimento, o GBM está severamente irregularmente espessado, os capilares são torcidos, os glomérulos colapsados ​​e ocorre fibrose, e as unhas desaparecem, as células intersticiais renais são infiltradas e fibróticas com atrofia tubular, microscopia eletrônica O sedimento inferior é difícil de identificar na membrana basal, e a imunofluorescência é freqüentemente negativa neste momento.

Diagnóstico e diferenciação da nefropatia membranosa

Diagnóstico

Segundo as estatísticas, além do MN primário, 10% a 20% dos NM são rins lúpicos, 1% a 3% são causados ​​por preparações de ouro, 7% são pacientes com artrite reumatóide usando penicilamina, e há perto da hepatite B. Relacionado MN, MN secundário geralmente tem as características clínicas de sua doença primária, além de características clínicas, MN primário e secundário é difícil de distinguir apenas por biópsia renal, deve ser combinado com características clínicas, exame experimental, exame anatomopatológico e teste Tratamento sexual e outra assistência para diagnosticar.

O diagnóstico de nefropatia membranosa primária baseia-se na exclusão de fatores secundários, seguidos de várias nefropatias membranosas secundárias comuns:

Diagnóstico diferencial

1. Nefrite lúpica do tipo membrana: suas alterações patológicas e nefropatia membranosa idiopática são muito semelhantes, alterações histológicas têm implicações para a nefrite lúpica: depósitos de elétrons densos na membrana basal do túbulo (100%) , deposição de material denso de elétrons subendotelial (77%), deposição de substância elétron-densa na área mesangial (63%) e corpo de inclusão corpuscular tubular (61%), nefrite lúpica tipo IV, nefrite proliferativa difusa, após tratamento intensivo É principalmente alterado para danos na membrana, mas este tipo de anti-DNA, anticorpos anti-nucleares é maior do que o tipo membrana nefrite lúpica, a menos que a creatinina no sangue é elevada no momento do aparecimento, tecido patológico tem infiltração de células inflamatórias, tipo membrana nefrite lúpica e especial O mesmo prognóstico é bom para a nefropatia membranosa, a taxa de sobrevida em 10 anos está acima de 85% e a incidência de trombose da veia renal também é alta, diferindo da nefropatia membranosa idiopática, além do exame sorológico de rotina. Patologicamente, células mesangiais e células endoteliais proliferaram, e também havia depósito de imunocomplexos sob o endotélio renal na área mesangial, IgG, IgM, IgA e C3 eram todos positivos, o que foi útil para a identificação.

2. Nefropatia por membrana causada por tumor: uma variedade de tumores, especialmente câncer de pulmão, lesões malignas gastrointestinais e de mama podem causar nefropatia membranosa, evidência de dano imunológico renal causado por tumor: 1 antígeno tumor-específico em complexo imune glomerular 2 complexos imunes solúveis foram detectados no soro de pacientes com tumor associado à nefropatia membranosa, contendo anticorpos específicos para tumores.

A patogênese imune pode ser: o antígeno associado ao tumor estimula o hospedeiro a produzir anticorpos antitumorais, e o antígeno e o anticorpo formam um complexo imune solúvel depositado no glomérulo, o paciente com tumor tem um defeito na função de vigilância imunológica e estimula o organismo a produzir um complexo imune quando exposto a um antígeno. Isso causa danos nos rins.

Tem sido relatado que a síndrome nefrótica geralmente ocorre 12 a 18 meses antes do diagnóstico do tumor, e é particularmente necessário estar alerta para o tumor em idosos com síndrome nefrótica.

3. Infecção pelo vírus da hepatite e glomerulonefrite: O tipo patológico mais comum de nefrite associada ao vírus da hepatite B é a nefropatia membranosa, que é mais comum em crianças do sexo masculino.Na população de vírus da hepatite B com taxa de 0,1% a 1,0% em países europeus e americanos, nefropatia membranosa A taxa de detecção de HBsAg no soro de crianças é de 20% a 64%, e na população de vírus da hepatite B na população de 2% a 20% na Ásia pode ser tão alta quanto 80% a 100%.

A infecção pelo vírus da hepatite C é complicada pela glomerulonefrite capilar mesangial (MCGN), mas nos últimos anos também foi relatada nefropatia membranosa.O vírus da hepatite C complicado com nefropatia membranosa não tem crioglobulinemia, nível normal do complemento, reumatóide Fator negativo, esses indicadores são diferentes da hepatite C com nefrite capilar mesangial.

4. Recorrência do transplante renal após o transplante renal: A taxa de recorrência da doença após o transplante renal é de cerca de 10%, geralmente a proteinúria ocorre de 1 semana a 25 meses após a cirurgia eo receptor muitas vezes apresenta síndrome nefrótica grave e em 6 meses. Perda de transplante renal em ~ 10 anos, aumento da dose de esteróides é ineficaz.

5. nefropatia membranosa induzida por drogas: ouro orgânico, mercúrio, D-penicilamina, captopril (captopril), não-esteróides anti-inflamatórios relataram nefropatia membranosa, deve prestar atenção ao histórico de medicação A retirada oportuna pode aliviar a condição.

Freqüentemente, a nefropatia membranosa precoce é perdida e diagnosticada erroneamente, de modo que a microscopia eletrônica convencional e a imunofluorescência podem ajudar a diagnosticar.

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