Doença de Gaucher

Introdução à doença de Gaucher A doença de Gauchers (GD) é o tipo mais comum de doença de depósito lisossômico (LSD), uma doença autossômica recessiva que causa a acumulação de glicocerebrosídeo anormal nas células reticuloendoteliais. . O médico francês Pitt Phillipe Gaucher relatou pela primeira vez em 1882 que 50 anos depois Aghion relatou que a doença de Gaucher é devida ao acúmulo de glicocerebrosídeo (GC) nos macrófagos mononucleares do fígado, baço, ossos e sistema nervoso central. Para. Brady et al., Em 1964, descobriram que o acúmulo de glicocerebrosídeo era causado pela deficiência de β-glicosidase-glucosidase (GBA), que é o diagnóstico e tratamento da doença de Gaucher. Fornecer uma base teórica. Conhecimento básico A proporção de doença: 0,001% Pessoas suscetíveis: nenhuma população específica Modo de infecção: não infecciosa Complicações: ruptura do baço, fratura

Causa da doença de Gaucher

(1) Causas da doença

A DG é uma doença hereditária autossômica recessiva, devido ao acúmulo de glicocerebrosídeo no fígado, baço, ossos e macrófagos mononucleares do sistema nervoso central, devido à falta de β-glicosidase-glicocerebrosidase. A deficiência fundamental desta doença é a falta de glucocerebrosidase, que decompõe os glucosinolatos em glicose e ceramidas, muitas vezes na infância, mas muitos também ocorrem na infância e na idade adulta. A patologia é caracterizada por extensa proliferação de células reticulares, células preenchidas com glicocerebrosídeo e fibroblastos, deformação celular, com um ou vários núcleos se desviando do centro da célula, que pode ser encontrado no fígado, baço, linfonodos e medula óssea.

(dois) patogênese

O lisossomo é uma organela, a ultraestrutura das células.É uma vesícula revestida de camada única com uma camada de membrana de lipoproteína.É um sistema de processamento e recuperação de células.O líquido interno é ácido. Contendo mais de 60 tipos de hidrolase ácida, pode degradar várias macromoléculas biológicas, tais como ácidos nucléicos, proteínas, lipídios, mucopolissacarídeos e glicogênio.As várias biomoléculas que compõem as células estão em equilíbrio dinâmico, e são continuamente decompostas e continuamente As biomacromoléculas que são re-sintetizadas e ingeridas por endocitose também precisam ser divididas em diferentes componentes antes de poderem ser utilizadas.A decomposição dessas macromoléculas é realizada nos lisossomos.

Cada uma das enzimas do lisossomo possui seu próprio gene codificador.O defeito de cada enzima faz com que uma biomacromolécula específica não seja normalmente degradada e é armazenada no lisossoma.O resultado comum é a lisozima. O corpo então incha, as células ficam inchadas, a função celular é severamente afetada e, eventualmente, a doença é chamada de doença de armazenamento lisossomal (LSD).

A glicocerebrosidase é um glicolipídeo solúvel e é um dos componentes das células.Ela está amplamente presente no corpo.Os humanos normais contêm 60-280 μg de GC por grama de tecido esplênico (peso úmido), enquanto os pacientes com DG podem ser tão altos quanto 3? 40,5 mg, fisiologicamente, os glucosinolatos derivados de culas mortas senescentes s fagocitos por macragos mononucleares e depois hidrolisados ​​por lisossoma para formar glucose e ceramida por ceramida. Sua fórmula de reação é a seguinte:

GC H20, glicose de ceramida

O CG acumulado no tecido cerebral é principalmente derivado do gangliosídeo, e também pode ser derivado de vários tecidos, como fígado, rim e músculo no corpo.Mutação do gene GBA causa GBA na ausência de produção ou produção de GBA in vivo. O GC em macrófagos mononucleares não pode ser efetivamente hidrolisado, e uma grande quantidade de CG acumula-se em macrófagos mononucleares de fígado, baço, osso, medula óssea, pulmão e tecido cerebral para formar células típicas de Gaucher.

O gene patogênico da doença de Gaucher está localizado no cromossomo 1. Foi descoberto que muitas mutações pontuais da GBA estão envolvidas na patogênese.O gene que codifica a GC está localizado no autossomo 1q21, o gene tem 7kb de comprimento, contém 8 exons e 16kb a jusante desse gene. Existe um pseudogene altamente homólogo, e os pacientes com DG podem observar mutações de sentido errado, mutações splicing, mutações metastáticas, deleções gênicas, fusão de genes e pseudogene, etc., sendo as mutações missense as mais comuns, levando a uma diminuição na função catalítica e estabilidade do GC. Diferentes genótipos humanos variam em variação.Por exemplo, N370S é o mais comum na população judaica de Ashkenzi.Ele é encontrado apenas em pacientes tipo I. A condição homozigótica é leve, mas na população asiática, não existe tal variante.L444P está em pacientes tipo I, II e III. Existem casos de doença homozigótica no meio, e muitas vezes há sintomas neurológicos.Há mais de 100 mutações genéticas identificadas em pacientes com DG.O genótipo de DG chinesa foi relatado em 10 casos, dos quais 5 são do tipo G46E / L444P, F37V. / L444P, N188S / L444P, Y205S / L444P e R48W / R120W, 2 casos do tipo II são F213I / L444P, 3 casos do tipo III são N409H / N409H, G202R / N409H e L444P / L444P, dos quais o genótipo L444P é o mais comum, Alelo A ocupação de 40%, e aparece em vários tipos de GD em, F37V e Y205C para única mutação de novo do povo chinês.

Prevenção da doença de Gaucher

O diagnóstico pré-natal da doença metabólica hereditária é uma das medidas efetivas para prevenir a ocorrência de doenças genéticas, sendo a aplicação prática do conhecimento da genética humana e uma medida importante para a eugenia. A segunda gravidez da mãe pode ser usada para o diagnóstico genético pré-natal, mas também para o exame heterozigótico.

A amniocentese pode ser realizada através da parede abdominal 17 a 20 semanas de gestação.As células do líquido amniótico são células epiteliais que são liberadas pelo feto.Após a cultura, atividade enzimática ou análise genética pode ser realizada.A taxa de perda fetal causada por este método é de 0,5%. Ainda é um meio importante de diagnóstico pré-natal.

As vilosidades são do trofoblasto embrionário, podem ser retiradas da parede abdominal por 10 a 12 semanas de gestação, podem ser usadas para determinação de atividade enzimática ou análise genética, a amniocentese é 2 meses mais precoce que a amniocentese, não é necessária para cultura e o diagnóstico pré-natal pode ser obtido mais precocemente. Como resultado, uma vez que o feto esteja doente, a gestante pode escolher o aborto artificial a tempo, a operação subsequente é relativamente fácil, e a carga psicológica da gestante pode ser aliviada o mais rápido possível.

Os pré-requisitos para o diagnóstico pré-natal são diagnósticos precisos do probando e só é possível para a mãe verificar uma enzima ou um teste genético no diagnóstico pré-natal quando ela engravida novamente, especialmente o diagnóstico genético pré-natal, exceto os desaparecidos e O método PCR / ASO pode detectar diretamente defeitos genéticos e outros métodos de análise de ligação são baseados em diagnósticos clínicos, porque algumas doenças genéticas têm heterogeneidade genética, e o mesmo fenótipo da doença pode ser causado por mutações de vários loci, por exemplo. A distrofia muscular, mais comum é a DMD / BMD, mas existem outras mutações genéticas que podem causar distrofia muscular e, se o diagnóstico clínico não for preciso, o diagnóstico genético da doença B com o polimorfismo da doença A deve ser introduzido. Enganosa, levando a erros de diagnóstico, e em segundo lugar para evitar a contaminação da amostra, a contaminação do DNA materno em materiais fetais não pode ser ignorada, fluido amniótico sangrento é muitas vezes uma das causas de erros de diagnóstico, fluido amniótico grave deve ser removido por cultura para remover glóbulos brancos de mulheres grávidas Após a coleta, é necessário verificar e selecionar sob o microscópio invertido para remover o tecido endometrial.

Fica claro no período pré-natal se o feto está doente ou não, e alguns também podem fazer o diagnóstico pré-natal no primeiro trimestre da gravidez, tem o significado de "prevenção" na eugenia, pois pode prevenir o nascimento do feto na clínica segundo o claro diagnóstico pré-natal. Não é apenas a única eugenia viável, mas também reduz os encargos para as famílias e a sociedade e melhora a qualidade da população.

Complicações da doença de Gaucher Complicações ruptura do baço

1. A principal complicação é o enfarte do baço ou ruptura do baço e risco de vida, a estrutura normal do baço é destruída e a fibrose, o fígado tem diferentes graus de fibrose.

2. Combinado com fraturas patológicas, comuns na fratura do fêmur inferior, também pode ser visto no colo do fêmur e fraturas da coluna vertebral.

3. Degeneração neuronal no núcleo do nervo craniano, gânglios da base, tálamo, cerebelo e trato piramidal no cérebro.

Sintomas da doença de Gaucher Sintomas comuns Sangramento de convulsões Dificuldades de engolir Dor óssea Ângulo do abdome agudo Angina anterior

Qualquer idade pode estar doente desde o nascimento até aos 80 anos, mas é mais comum em crianças e crianças, com mais de 7 anos, pode ser dividida em três tipos:

1. O tipo de adulto (tipo I) é o tipo mais comum de doença e também é comum em doenças de armazenamento de lipídios, sendo mais comum em judeus (nação Ashkenazi-Judaica), mas é encontrado em todos os grupos étnicos. Até 5.000 casos, pode começar de qualquer idade, muitas vezes ir para o baço para tratamento, o progresso pode ser rápido ou lento, lento progresso, especialmente baço, por vezes, enfarte do baço ou ruptura do baço e sintomas agudos do abdômen, o fígado é progressivo Inchaço, mas não tão óbvio quanto o aumento do baço, a doença é longa, a pele e as membranas mucosas são amarelas, muitas vezes diagnosticadas erroneamente como icterícia, partes expostas como pescoço, mãos e panturrilhas são mais óbvias, amarelo acastanhadas, geralmente têm cunha na conjuntiva do globo ocular. O fundo está na borda da córnea, a ponta aponta para dentro, as hemorróidas externas, inicialmente branco amarelado, depois fica amarelo acastanhado, os pulmões podem afetar as trocas gasosas e os sintomas no tempo, os pacientes tardios podem ter dores ósseas nos membros, até fraturas patológicas, no fêmur A extremidade inferior é a mais comum e pode envolver também o colo do fêmur e o osso da coluna.Quando houver hiperesplenismo, pode haver tendência ao sangramento devido à trombocitopenia.A altura e o peso das crianças são frequentemente afetados.

2. Tipo infantil (tipo II) As crianças podem ter fígado e baço grandes após o nascimento, é óbvio após 3 a 6 meses, tem sucção, dificuldade para engolir, crescimento e desenvolvimento insuficientes, sintomas proeminentes do sistema nervoso e rigidez do pescoço. Cabeça reclinada, tensão muscular aumentada, reversão do arco do corno, reflexos tendinosos, e finalmente tornar-se palato mole, sem resposta, envolvimento do nervo craniano pode ter oblíquo interno, paralisia facial e outros sintomas, infecção fácil e concomitante, devido ao curso curto, mais do que lactentes O período de morte, de modo que o fígado, o aumento do baço não é tão óbvio como o tipo adulto, sem pigmentação da pele, as alterações ósseas não são significativas.

3. O tipo juvenil (tipo III) ocorre com frequência entre os 2 anos e a adolescência, sendo a esplenomegalia freqüentemente encontrada durante o exame físico, geralmente moderadamente edemaciada, com progressão lenta da doença, com aparecimento gradual de sintomas do sistema nervoso central, como: convulsões mioclônicas. O movimento é descoordenado, o espírito é insano e, por fim, acamado, o fígado está com frequência levemente inchado, mas também pode estar inchado e seriamente danificado pela função hepática.

Verificação da doença de Gaucher

Inspeção laboratorial

1. A rotina do sangue pode ser normal, e a esplenomegalia pode reduzir as três linhas, ou apenas a trombocitopenia.

2. O esfregaço de medula óssea pode ser encontrado na cauda da célula de Gossip, esta célula é grande, com cerca de 20 ~ 80μm de diâmetro, rica em citoplasma, preenchida com entrelaçamento em rede ou estrutura semelhante a uma casca de cebola, com um ou vários núcleos excêntricos . Glicogênio e coloração de fosfatase ácida são corpos de inclusão de glicosídeo fortemente positivos, e também são vistos no fígado, baço e linfonodos.

3. Exame enzimático O GC é uma proteína da membrana periférica, que é frequentemente agregada com a proteína ativadora Saposin C em células humanas.Quando medir a atividade da enzima, ela precisa ser dissolvida com taurocolato de sódio para medir os glóbulos brancos dos pacientes. Ou a atividade da GC em fibroblastos da pele pode ser diagnosticada para DG e este método também é usado para o diagnóstico pré-natal.É determinado se o feto é normal medindo a atividade da enzima nas vilosidades e amniócitos.

Os pais das crianças são heterozigotos, e suas atividades enzimáticas são entre crianças normais e normais, pois a atividade enzimática dos heterozigotos se sobrepõe ao limite baixo normal e não pode ser usada para o exame heterozigoto. Um pequeno número de pacientes com DG com atividade enzimática normal deve ser considerado como um defeito na proteína de ativação Saposina C, que aumenta a capacidade do GC em hidrolisar 4MU / GLC. Níveis aumentados de várias atividades enzimáticas no plasma de pacientes com DG, incluindo a fosfatase ácida e outras enzimas lisossômicas, como a hexosaminidase, apoiarão o diagnóstico de DG. A determinação da atividade da β-glucocerebrosidase é geralmente realizada usando leucócitos do sangue periférico ou fibroblastos da pele cultivados.Como tecidos humanos contêm várias β-glicosidases, se o método selecionado for impróprio, os resultados não são confiáveis ​​e devem ser Atenção.

4. A proporção de fibroblastos da pele GC para galactocerebrósido foi de 0,16 ± 0,08 e a proporção de doentes do tipo I foi reduzida para 0,04 ± 0,02.

5. O diagnóstico genético é superior ao diagnóstico enzimático, é qualitativo e o diagnóstico enzimático é quantitativo, e a amostra é estável.O prognóstico da doença pode ser inferido pela análise do tipo mutante.Por exemplo, o rastreamento para L444P pode confirmar GD, e o paciente com genótipo N370S é ambos Homozigota, o prognóstico é bom, geralmente sem sintomas neurológicos, após o genótipo da criança é determinada, a mãe pode fazer diagnóstico genético pré-natal novamente, também pode ser detectado em heterozigotos.

O diagnóstico genético pode ser realizado usando um método de PCR de dois passos sem ligação definitiva entre o genótipo e o fenótipo clínico.

6. Outros testes de função hepática e de coagulação sanguínea devem ser realizados, e o fluido de punção da medula óssea, baço, fígado ou linfonodo das crianças deve ser testado.

Exame de imagem

1. O exame radiográfico de osteoporose extensa afeta o fêmur, úmero, úmero, etc., mostrando uma alteração de zona transparente porosa esponjosa, destruição óssea semelhante a um verme, alargamento da coluna vertebral ou alargamento da extremidade inferior do fêmur. Malformação, adelgaçamento do osso cortical, e o desenvolvimento do núcleo ósseo é relativamente tardio e outros distúrbios do desenvolvimento.

2. O exame de EEG pode detectar a infiltração do sistema nervoso precocemente.

3. A ultrassonografia B pode indicar hepatoesplenomegalia.

Diagnóstico e diferenciação da doença de Gaucher

Diagnóstico

De acordo com o fígado, esplenomegalia ou sintomas do sistema nervoso central, o exame da medula óssea mostra células típicas de Gaucher, fosfatase ácida sérica aumentada para fazer um diagnóstico preliminar, mais diagnóstico deve ser feito para atividade de GC de fibroblastos ou leucócitos, notável Sim, às vezes uma célula de pseudo-gaucher similar às células de Gaucher é vista na medula óssea, que pode ocorrer na leucemia mielóide crônica, talassemia, mieloma múltiplo, linfoma de Hodgkin, Linfoma plasmocitoide e leucemia mielogênica crônica, que diferem das células de Gaucher, pois não há uma estrutura tubular típica no citoplasma, e a atividade da enzima GC pode ser determinada no diagnóstico diferencial.

O EEG pode detectar a infiltração do sistema nervoso precocemente.Há uma ampla gama de formas de onda anormais antes dos sintomas do sistema nervoso.Pacientes com tipo III são difíceis de diferenciar com o tipo I antes que os sintomas do sistema nervoso apareçam.O EEG pode prever o futuro do paciente. É possível ter sintomas neurológicos?

Diagnóstico pré-natal: A mãe do paciente pode fazer o diagnóstico pré-natal das vilosidades ou das células do líquido amniótico após a gravidez e, se o genótipo do paciente tiver sido determinado, o diagnóstico genético pré-natal também pode ser realizado.

Células típicas podem ser encontradas na medula óssea, na punção do baço ou em amostras de biópsia hepática.A cultura de células sem atividade da cerebrase esterase pode ser claramente diagnosticada.A doença de Gaucher pode ser diagnosticada no período pré-natal por meio de amniocentese ou amostragem de vilosidades. Um alelo específico da doença de Gaucher pode ser diagnosticado, e o gene que codifica o glicuronídeo está localizado na posição Iq21 do cromossomo humano.

Diagnóstico diferencial

A doença deve ser identificada com as seguintes doenças.

1. A doença de Niemann-Pick (doença do armazenamento da esfingomielina) é encontrada em lactentes, e o fígado e o baço também estão inchados, mas o fígado é maior que o baço e os sintomas do sistema nervoso central não são tão significativos quanto a doença de Gaucher. A mancha amarela na mácula tem manchas vermelho-cereja, as células específicas vistas na medula óssea são significativamente diferentes da doença de Gaucher, e a reação da fosfatase ácida é negativa, o que pode ser identificado pela combinação de outras colorações histoquímicas.

2. Algumas doenças metabólicas, como a doença de armazenamento de gangliósidos GM1 na doença de armazenamento de lípidos, doença de armazenamento de fucosidose e mucopolissacaridose tipo IH (síndrome de Hurler) têm hepatomegalia e baço Desempenho do sistema grande e nervoso, mas GM1 ganglioside doença de armazenamento de 50%, manchas amarelas de cereja manchado de vermelho, células espumosas na medula óssea, todos têm cara feia, língua grande, hipertrofia do coração, filme de raios X têm múltiplos Alterações na displasia óssea sexual, a doença do armazenamento do fucosídeo tem espessamento da pele e dificuldade em respirar.

3. Doenças com hepatoesplenomegalia, como leucemia em doenças do sangue, doença de Hodgkin, doença de Hand-Schüller-Christian, anemia grave produtora de globina, identificação geralmente não é difícil, Han - Além do aumento do tamanho do fígado e esplenomegalia, ainda existem defeitos ósseos e / ou exoftalmia e / ou diabetes insipidus, além de diferenciação de calazar e esquistossomose.

4. Doenças com células de Gaucher As células de Gaucher podem ser encontradas na leucemia mielóide crônica, anemia grave produtora de globina, leucemia linfocítica crônica, na qual a β-glucocerebrosidase é normal, mas devido ao excesso de glóbulos brancos Por exemplo, na leucemia mielóide crônica, a taxa de conversão diária de esfingolipídios é de 5 a 10 vezes normal, quando ocorre anemia pesada, a taxa de conversão de glóbulos vermelhos nos glândulas esféricas também aumenta, ultrapassando a capacidade catabólica do sistema macrofágico tecidual. E a deposição de glicocerebrosídeo, a formação de células de Gaucher, AIDS e infecções por micobactérias e doença de Hodgkin também podem ter células Goss, a identificação depende clínico, exame auxiliar e β-glucosamina Determinação de lipase.

5. Linfoma / leucemia do baço: células de linfoma microscopicamente consistentes / infiltração de células de leucemia no baço, crescimento clonal imunofenotípico de células tumorais heterotípicas, hepatoesplenomegalia inexplicada e anemia leve ou associada Deve-se considerar a desnutrição sexual, retardo mental, fraturas patológicas da possibilidade da doença, esfregaço de punção da medula óssea, seção patológica da amostra para remover as células de Gaucher, ajudar no diagnóstico da doença, o diagnóstico depende de leucócitos e cultura de fibroblastos da pele. O glucosídeo marcado com isótopos foi usado como um substrato para medir a atividade da β-glucagonase, a atividade da glicosidase foi <20% (os portadores estavam abaixo de 60%) e a atividade da fosfatase ácida sérica foi alta.

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