Ataxia hereditária

Introdução à ataxia hereditária Ataxia hereditária (ataxia hereditária) é um grupo de doenças degenerativas hereditárias caracterizadas por ataxia cerebelar progressiva crônica, o histórico genético transmitido de geração em geração, a manifestação de ataxia e as alterações patológicas dominadas por danos cerebelares são três características principais. Além do envolvimento do cerebelo e das fibras condutoras, esse grupo de doenças freqüentemente envolve a coluna posterior da medula espinhal, do trato piramidal, do núcleo da ponte, dos gânglios da base, do núcleo do nervo craniano, dos gânglios espinhais e do sistema nervoso autônomo. A ataxia da marcha aparece pela primeira vez e gradualmente piora, eventualmente fazendo com que o paciente permaneça na cama, com sintomas clínicos complexos e sobreposição, mesmo se a mesma família puder exibir alta heterogeneidade. Conhecimento básico A proporção de doença: 0,004% Pessoas suscetíveis: não há pessoas especiais Modo de infecção: não infecciosa Complicações: arritmia infecção respiratória

Causas de ataxia hereditária

Herança genética (90%):

A ataxia cerebelar (AC) é uma herança autossômica dominante.Nos últimos anos, alguns genes do subtipo foram clonados e sequenciados, mostrando que o trinucleotídeo causal do gene (como o CAG) repete mutações dinâmicas, número de cópias Geração é a causa da doença.

A ataxia cerebral cerebral autossômica dominante tem heterogeneidade genética, e o defeito gênico mais característico é que a repetição de trinucleotídeo CAG amplificado codifica um canal de poliglutamina, que é uma proteína funcionalmente desconhecida ( Ataxinas) e subunidades α1A do canal de cálcio do tipo P / Q encontradas nas terminações nervosas; outros tipos de mutações incluem a amplificação repetida do trinucleotídeo CTG (SCA8) e pentanucleotídeo ATTCT (SCA10), em muitos O tamanho do fragmento amplificado está relacionado com a gravidade da doença, e quanto mais jovem a idade de início, mais pesada é a condição.

Ataxia tipo Friedreich (FRDA) é causada pela amplificação anormal da repetição de trinucleotídeo GAA da região não codificante do gene frataxina do braço longo do cromossomo 9 (9q13-12.1) A amplificação repetida GAA normal é menor que 42 vezes e o paciente se expande abruptamente. (66 a 1700 vezes) a formação de uma estrutura helicoidal anormal pode inibir a transcrição do gene.

Patogênese

As alterações patológicas da ataxia cerebelar (ADCA) incluem principalmente o cerebelo, a medula espinhal e degeneração do tronco cerebral, por isso é também chamado de ataxia espinocerebelar (SCA) .De acordo com características clínicas e mapeamento genético, é dividido em subtipos SCA1 ~ 21.

Mutações SCAs alteram as propriedades de proteínas que normalmente não são processadas.Os fragmentos anormalmente processados ​​se ligam a uma ubiquitina que está envolvida na degradação não lisossomal e são transportados juntos como um complexo de protease. No núcleo, especula-se que essa agregação de proteína nuclear pode afetar a função do núcleo.Cada subtipo de SCA está localizado em um cromossomo diferente, com diferentes tamanhos e locais de mutação gênica.Por exemplo, o gene SCA1 está localizado no cromossomo 6q22-23, e o genoma é 450Kb. O cDNA tem 11Kb de comprimento e contém 9 exons, codificando 816 resíduos de aminoácidos para formar a proteína ataxia-1, localizada no núcleo.A mutação CAG está localizada no exon 8 com um número de cópias amplificado de 40-83 e um humano normal 6 ~. 38, SCA3 (MJD) é o subtipo de SCA mais comum na China, o gene está localizado em 14q24.3-32, contém pelo menos 4 exons, codifica 960 resíduos de aminoácidos para formar a proteína ataxia-3, distribuída no citoplasma, mutação CAG Localizado no exon 4, o número de cópias ampliado é 61-89 e a pessoa normal é 12-41.

Embora a SCA tenha um mecanismo comum de mutação genética, resultando em manifestações clínicas semelhantes de diferentes subtipos, ainda existem diferenças, como a oftalmoplegia, e algumas com retinite pigmentosa, lesões patológicas e extensão são diferentes, sugerindo que além da poligeração Além dos efeitos tóxicos da glutamina, outros fatores também podem estar envolvidos no aparecimento da doença.

As alterações patológicas comuns da SCA são principalmente do cerebelo, degeneração do tronco encefálico e da medula espinhal e atrofia, mas cada subtipo também tem suas características.Por exemplo, SCA1 é principalmente cerebelo, neurônios do tronco cerebral são perdidos, trato cerebelar da medula espinhal e cordão posterior estão danificados e raramente envolvidos. Substância nigra, gânglios da base e células do corno anterior, SCA2 abaixo do núcleo da oliveira, ponte, dano cerebelar é pesado, SCA3 danifica principalmente a ponte e trato cerebelar espinhal, SCA7 é caracterizada por degeneração neuronal da retina.

A proteína frataxina do gene da ataxia do tipo Friedreich (FRDA) está presente na membrana interna mitocondrial da medula espinhal, músculo esquelético, coração e fígado, levando à disfunção mitocondrial e ao início da doença, quanto mais repetida a expansão, quanto mais precoce a doença, mais visíveis as alterações da medula espinhal Segmento torácico fino; microscopicamente: cordão posterior, trato cerebelar da medula espinhal e degeneração corticospinal, perda dos gânglios da raiz posterior e neurônios da coluna de Clarke, gliose periférica, envolvimento do tronco encefálico, cerebelo e cérebro, coração leve O músculo cardíaco está aumentado e aumentado.

Prevenção de ataxia hereditária

Aconselhamento genético deve ser realizado.As medidas preventivas incluem evitar parentes próximos, testes genéticos de portadores e diagnóstico pré-natal e aborto seletivo para evitar o nascimento da criança.A doença se desenvolve lentamente, como sem complicações cardiopulmonares graves, a maioria dos quais não afetam a vida. Um pequeno número de pacientes está acamado e incapacitado.

Complicações de ataxia hereditária Complicações, arritmia, infecção respiratória

Complicações cardiopulmonares, como aumento do coração, arritmia, infecções respiratórias, etc.

Sintomas de ataxia hereditária Sintomas comuns Incoordenação do movimento dos membros 腱 Reflexo desaparecendo Cápsulas Disfunção de fadiga Atrofia ótica de obstrução hyper Hipertireoidismo reflexo

Sintomas clínicos

1, ataxia tipo Friedreich: A ataxia de Friedreich é a doença degenerativa idiopática mais comum que mostra ataxia cerebelar, relatada pela primeira vez por Friedreich (1863), a doença tem características clínicas únicas, como Início da infância, ataxia progressiva, com sinal do trato piramidal, dificuldade de pronúncia, parestesia profunda, escoliose, pé arqueado e lesão cardíaca.

(1) geralmente a partir de 4 a 15 anos, ocasionalmente vendo bebês e aqueles que estão doentes após 50 anos, homens e mulheres podem ser afetados.O primeiro sintoma é ataxia marcha progressiva, agachamento marcha, balançando de um lado para outro, fácil de cair, dentro de 2 anos Ocorre ataxia bilateral do membro superior, mostrando tremores inadequados e intencionais: nessa fase precoce, reflexos do joelho e reflexos tendinosos desaparecem, disartria cerebelar ou linguagem fulminante aparece, tanto os reflexos dos membros superiores quanto os reflexos do joelho de alguns pacientes podem ser preservados O senso de posição da articulação da extremidade inferior e o sentido de vibração estão comprometidos, o toque leve, dor e temperatura geralmente não são afetados, e a fraqueza dos membros inferiores é tardia, o que pode ser dano aos neurônios motores superiores ou inferiores, ou ambos.

(2) O paciente geralmente tem um reflexo sacral extensor dentro de 5 anos antes do início dos sintomas, a fraqueza muscular medial e atrofia levam ao pé arqueado com a garra do dedo do pé.É um sinal comum, ou pode ser uma manifestação isolada de um membro da família afetado. Escoliose posterior grave pode levar a incapacidade funcional e doença pulmonar restritiva crônica.A miocardiopatia às vezes só pode ser detectada pela ecocardiografia, o que pode levar à insuficiência cardíaca congestiva, que é a principal causa de morte.Outras anormalidades incluem atrofia óptica, globo ocular Tremor (principalmente horizontal), parestesia, tremor, perda auditiva, tontura, paralisia, dor nas extremidades inferiores e diabetes.

(3) O exame físico mostrou que os joelhos foram testados positivamente e os olhos fechados difíceis de levantar, 75% apresentavam deformidade da coluna vertebral torácica, cerca de 25% apresentavam atrofia óptica, 50% pés arqueados e 85% arritmia ou sopro cardíaco. 10% a 20% com diabetes.

(4) Exame auxiliar: 1X fatia pode ser vista na coluna vertebral e deformidade esquelética, a ressonância magnética pode ser visto para ser desbastada, 2 ECG inversão de onda T comum, arritmia e bloqueio de condução, ecocardiograma mostrando hipertrofia ventricular, diminuição da amplitude potencial evocada visual, análise 3DNA O gene 18 do intron GAA é maior que 66 repetições.

2, ataxia cerebelar espinhal: ataxia espinocerebelar (SCA) é o principal tipo de ataxia hereditária, incluindo SCA1 ~ 21, idade adulta, herança autossômica dominante e ataxia, etc. É uma característica comum desta doença e manifesta-se na idade de início e severidade da doença em várias gerações consecutivas (início precoce genético) Os sintomas de cada subtipo são semelhantes, sobrepostos e sobrepostos.O fenómeno de prevalência precoce é uma manifestação típica da AF e os sintomas são agravados de geração em geração.

(1) SCA sintomas e sinais comuns: início insidioso de 30 a 40 anos, progresso lento, há também crianças e pacientes de 70 anos, a ataxia de membro inferior é o primeiro sintoma, mostrando tremor de andar, queda súbita e ambiguidade de fala, Bem como mãos desajeitadas, tremor intencional, nistagmo, demência e atrofia muscular distal, exame pode ser visto distonia, hiperreflexia, sinais patológicos, marcha, sensação de vibração diapasão e perda de propriocepção, geralmente 10 ~ após o início Não pode andar por 20 anos.

(2) Além das manifestações clínicas comuns, cada subtipo tem suas próprias características, como a oftalmoplegia SCA1, o olho superior não pode ser mais óbvio, os reflexos de paralisia do membro superior SCA2 enfraquecidos ou desaparecidos, o movimento sacádico lento do globo ocular é mais óbvio, atrofia muscular SCA3 Fibrilação muscular lingual, retração palpebral para formar um olho convexo, SCA8 frequentemente tem dificuldade de pronúncia, doença SCA5 progride muito lentamente, sintomas leves, SCA6 espasmo muscular na coxa precoce, tremor menor, diplopia e vertigem posicional; SCA10 sinal cerebelar puro e Convulsões, SCA7 perda de visão ou perda, retinite pigmentosa, danos ao coração também é proeminente.

3, paraplegia hereditária: a maioria deles é autossômica dominante, mas também tem herança autossômica recessiva ou recessiva sexual, principalmente em crianças, mais comum em homens, manifestada principalmente como espasmo progressivo dos membros inferiores progressiva Os primeiros sintomas são rigidez nas pernas durante a marcha, inflexibilidade, fraca força muscular, andar em tesoura devido ao aumento da tensão dos músculos extensores das extremidades inferiores, reflexos ativos do joelho e do tendão de Aquiles, sinais patológicos positivos e sentimentos mais desobstruídos, a maioria dos quais arqueados, mas Não tão boa quanto a ataxia de Friedreich, às vezes acompanhada de nistagmo e escoliose, a doença progride lentamente e os membros superiores também são afetados.Por exemplo, quando os músculos da inervação medular estão envolvidos, pode ocorrer disartria, disfagia e função do esfincteriano tardio. Obstáculos leves.

Clinicamente, apenas de acordo com os sintomas característicos de cada subtipo, os sinais ainda são difíceis de diagnosticar (exceto SCA7), e o número de subtipos e a amplificação do CAG podem ser determinados com precisão pelo método PCR para o diagnóstico gênico.

Ataxia hereditária

Inspeção laboratorial

1, exame de fluido cerebrospinal da ataxia cerebelar espinhal é normal.

2, confirmaram SCA e subtipos diferenciados de análise de PCR viável, usando leucócitos do sangue periférico para detectar a amplificação correspondente do gene CAG, para provar os defeitos genéticos da SCA.

3, ataxia tipo Friedreich (FRDA): análise de DNA, gene FRDA 18 intron GAA maior que 66 repetições.

Exame de imagem

1, ataxia cerebelar espinhal CT ou ressonância magnética mostra atrofia cerebelar é muito óbvio, às vezes atrofia do tronco cerebral, potencial evocado tronco cerebral pode ser anormal, EMG mostra danos nos nervos periféricos.

2, Ataxia tipo Friedreich (FRDA) Raio-x pode ser visto na coluna vertebral e deformidades esqueléticas, ressonância magnética pode ser visto na medula espinhal para ser fino, ECG comum inversão de onda T, arritmia e bloqueio de condução, ecocardiograma mostrando hipertrofia ventricular, evocada amplitude do potencial evocado visual.

Diagnóstico e identificação de ataxia hereditária

Diagnóstico

1. Diagnóstico de ataxia do tipo Friedreich (FRDA): De acordo com o início da infância ou adolescência, a ataxia progressiva se desenvolve das extremidades inferiores às extremidades superiores e óbvios distúrbios sensoriais profundos, como sensação vibratória dos membros, desaparecimento do sentido posicional, desaparecimento dos reflexos tendinosos etc. Geralmente pode ser diagnosticado, como disartria, escoliose, pé arqueado, cardiomiopatia, ressonância magnética mostrando atrofia espinhal e amplificação anormal do gene FRDA GAA pode ser diagnosticada.

2, diagnóstico SCA: de acordo com a ataxia, disartria, sinais do trato piramidal e outros sintomas comuns típicos, bem como com oftalmoplegia, sintomas extrapiramidais e retinite pigmentosa, combinado com exame de ressonância magnética descobriram que o cerebelo, atrofia do tronco cerebral, Excluindo outro envolvimento do cerebelo e degeneração do tronco cerebral pode ser diagnosticado clinicamente.

Diagnóstico diferencial

1. A degeneração subaguda combinada da medula espinhal inicia-se lentamente e o cordão posterior e o trato piramidal estão envolvidos ao mesmo tempo.Perturbação sensorial profunda, ataxia, paraplegia espástica e anormalidade sensitiva na extremidade distal do membro, mas sem escoliose posterior e pé arqueado Malformações, muitas vezes acompanhadas de deficiência de ácido gástrico e níveis séricos de vitamina B12 e anemia perniciosa.

2, lesões esclerose múltipla, pode haver medula espinhal, degeneração cerebelar, ataxia cerebelar e sinais do trato piramidal, mas o curso muitas vezes aliviado e recorrido, aumento da imunoglobulina no líquido cefalorraquidiano.

3, tumores cerebelares são mais comuns em crianças, ataxia cerebelar de início lento, mas propensos a sintomas e sinais de aumento da pressão intracraniana e ausência de história genética.

4, anel de deformidade occipital, como depressão da base do crânio, ossificação occipital vertebral e fusão cervical, além de ataxia é muitas vezes acompanhada por danos nos nervos cranianos posteriores, pescoço curto, segmentar ou distúrbio sensorial tipo feixe de condução.

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