骨髄の発生異常

はじめに 骨髄異形成の最も一般的な疾患は、骨髄異形成症候群（MDS）です。これは、造血骨髄性幹細胞または多能性幹細胞に由来する不均一なクローン障害のグループです。造血幹および異形成は、非効率的な造血と悪性形質転換のリスク増加につながります。 主な特徴は、効果のない造血と急性骨髄性白血病への高リスク進化であり、臨床症状は造血細胞の質と量の異常な変化です。 MDSの発生率は約10/10万から12 / 100,000人であり、ほとんどが中年および高齢者、50歳以上の症例の50％から70％、男性と女性の比率は2：1です。 MDS 30％〜60％は白血病に変換されます。 白血病に加えて、死因のほとんどは感染、出血、特に頭蓋内出血によるものです。

原因

（1）病気の原因

生物学的、化学的、または物理的要因により、遺伝的変異が染色体異常を引き起こし、悪性細胞のクローン増殖を引き起こすと推測されています。 ウイルス、特定の薬物（化学療法薬など）、放射線（放射線療法）、工業用反応物質（ベンゼン、ポリエチレンなど）、環境汚染などの変異原性物質が発がん性の影響を引き起こすことが認められています。列または遺伝子の再配置は、MDSにつながる遺伝子発現の変化のみを引き起こす場合もあります。 しかし、細胞培養、細胞遺伝学、分子生物学、および臨床研究から、MDSは造血幹細胞/前駆細胞のレベルに由来するクローン疾患であることが確認されています。 この病気の原因は白血病の原因と似ています。 少なくとも2つのリンパ芽球性増殖性疾患、成人T細胞白血病および皮膚T細胞リンパ腫は、レトロウイルス感染によって引き起こされることが示されています。 実験では、MDSの病因がレトロウイルス作用または（および）細胞癌原遺伝子の突然変異、腫瘍抑制遺伝子の欠失、または異常な発現に関連している可能性も示されています。 MDS患者の病因に関与する一般的な癌原遺伝子はN-ras遺伝子です。 Ras遺伝子ファミリーは、H、N、およびKの3つのタイプに分類されます。NDSで最も一般的な突然変異は、エクソン12、13、および61で発生するN-ras遺伝子突然変異です。正常な細胞増殖および分化シグナルは、異常な細胞増殖および分化につながります。 MDS患者におけるp53およびRb腫瘍抑制遺伝子の異常発現の報告もありますが、これらの遺伝的変化は進行したRAEBおよびRAEB-T患者よりもMDSでより一般的であり、MDSの初期RAおよびRASでより少なく、遺伝子変異の説明が難しいことを示唆しています。すべてのMDS患者の原因。

ベンゼン芳香族化合物、化学療法薬、特にアルキル化剤、および放射線は、MDSまたは他の腫瘍につながる細胞遺伝子突然変異を誘発する可能性があります。 さらに、MDSは主に中年および高齢者に発生し、年齢が細胞内修復遺伝子変異の機能を低下させることができるかどうかも病原因子の1つである可能性があります。

（2）病因

MDS患者は、病原因子の影響下で造血幹細胞の損傷を引き起こしますG6PDアイソザイムタイプ、制限長断片多型メチル化を伴うX染色体、X染色体不活性化分析およびその他の方法により、ほとんどのMDSが病変であることが判明しました。クローン病は造血幹細胞のレベルで発生するため、骨髄細胞、赤血球細胞、巨核球細胞だけでなく、リンパ球系統も影響を受け、T細胞とB細胞の異常な数と機能、および免疫不全または自己免疫の臨床症状が生じます。病気。 しかし、一部の患者では、発生率は顆粒球、赤、巨核球、およびマクロファージ前駆細胞のレベルに限定され、顆粒、赤、巨核球、マクロファージなどのみが関与し、リンパ球は関与しません。

MDSの発症には病期特性があり、さまざまな癌原遺伝子および腫瘍抑制遺伝子の変化に関連している可能性があります。 癌原遺伝子の活性化には、遺伝子の過剰発現、拡大、再編成、転座、点突然変異などが含まれます。腫瘍抑制遺伝子の変化には、対立遺伝子の喪失、欠失、再編成、突然変異、および発現低下が含まれます。 造血幹細胞は、増殖因子、細胞表面受容体、チロシンキナーゼ、ATP、シトシントレオニンなどの発現産物を介して、増殖と分化のさまざまな段階でさまざまなプロトオンコジーンと腫瘍抑制遺伝子によって制御されます。 /セリン、核タンパク質などが完成しました。 これらの発現産物は、厳密な手順に従って細胞の増殖と分化のさまざまな生理学的段階に直接関与しています。たとえば、生理学的リンクは、プロトオンコジーンまたは腫瘍抑制遺伝子の異常な調節による細胞増殖と分化の障害を引き起こし、MDSまたは他の疾患を引き起こします。

MDSの初期段階では、プロトオンコジーンまたは腫瘍抑制遺伝子の変化を伴う造血幹細胞の中には、自身の増殖分化機能に何らかの異常があるものがありますが、長期間比較的安定した段階にある可能性があります。現時点では、患者の臨床状態は安定しており、軽度です。貧血、白血球、血小板減少症ですが、この異常なクローンがさらに進行すると、このクローンに由来する染色体異常を持つ別のクローン化幹細胞が、造血の代わりに主要な造血幹細胞として使用されます。より明白な過形成および分化、さまざまな系統の異なる段階の血液細胞はしばしば分化および成熟することができず、中間のアポトーシスの割合が増加し、末梢血の血液細胞がさらに減少します3。造血パフォーマンス。 過剰増殖異常クローン造血幹細胞にはしばしば2つの進化経路があります：1つは過剰な増殖によるものであり、徐々に造血低下に進化し、骨髄は過形成に変換され、臨床症状は造血不全であり、これがMDS患者の半数以上の死因です。 もう1つは急性白血病に進化しました。 MDSから急性骨髄性白血病に変換された急性白血病のほとんどは、少数の急性リンパ芽球性白血病、化学療法は貧弱であり、寛解期間が短い場合でも、緩和することは困難です。

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関連検査

骨髄イメージング

症状

MDSの具体的な臨床症状はありませんが、MDSの発症は通常ゆっくりであり、いくつかの発症は急性です。 通常、白血病から白血病に変わり、1年以内に約50％以上になります。 貧血患者は90％を占めています。 青白い、疲労、イベント後の動pit、息切れ、高齢者の貧血などにより、多くの場合、元の慢性心臓病と肺疾患が悪化します。 発熱は50％を占め、そのうちの原因不明の発熱は10％から15％を占め、呼吸器系、肛門および尿路周辺の再発性感染症および発熱として現れます。 重症の顆粒球減少症は、患者の抵抗力を低下させる可能性があります。 出血は20％を占め、気道、消化管、および頭蓋内出血によくみられます。初期の出血症状は軽度であり、ほとんどが皮膚および粘膜出血、歯肉出血または鼻漏であり、女性患者は月経過多を起こすことがあります。 遅発性出血の傾向は悪化しており、脳出血は死亡の主な原因の1つです。 重度の血小板減少症は、皮膚の打撲傷、鼻血、歯茎の出血、内臓出血を引き起こす可能性があります。 少数の患者は、関節リウマチと同様に、主に自己抗体を伴う関節の腫れや痛み、発熱、皮膚血管炎、その他の症状を呈することがあります。

2.サイン

MDS患者の徴候は典型的ではありません。 多くの場合、貧血によって引き起こされ、皮膚の斑点、斑点によって引き起こされる青白い血小板減少症。 肝脾腫は約10％を占めています。 慢性骨髄単球性白血病（CMMoL）の患者を中心に、リンパ節腫脹と皮膚浸潤のある患者はほとんどいません。

3.特別な種類の臨床症状

（1）5q症候群：患者の第5染色体長腕が欠落しており、他の染色体異常はありません。 年配の女性で発生した、難治性巨細胞貧血の臨床症状、時折の輸血に加えて、臨床状態は長期安定であり、まれに急性白血病に変換されます。 患者の50％は、脾腫、正常、または時々血小板が増加する可能性があります。骨髄の最も顕著な症状は、低葉または非葉の巨核球であり、しばしば中程度の病的造血を伴いますが、顆粒球造血は正常です。

5番染色体の長腕には5つの重要な造血成長因子遺伝子、すなわちIL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF、G-CSF、およびGM-CSF受容体遺伝子があります。 5q症候群が造血の造血成長因子の調節にどのように影響するかはよくわかっていません。

（2）モノマー7症候群：7番染色体の細胞質変化は、以前に化学療法を受けた患者でほとんど発生します。 モノマー7が単独で出現することはほとんどなく、他の染色体異常を伴うこともよくあります。 孤立した単量体7染色体異常は小児によく見られ、FABタイピングサブタイプで発生する可能性があり、ほとんどが肝脾腫、貧血、さまざまな程度の白血球減少症および血小板減少症、単核症患者の25％、中性顆粒球の表面の主な糖タンパク質が減少し、顆粒および単球の走化性機能が弱められ、しばしば感染しやすくなります。 モノマー7は予後不良の指標であり、一部の患者は急性白血病を発症する可能性があります。

（3）11q症候群：11番染色体の長腕が失われ、主に他の染色体異常を伴う。 それらのほとんどはリング状の鉄顆粒球性難治性貧血（RAS）型で、リング状の鉄顆粒が増加し、鉄の蓄積が増加しました。 その一部は、芽球産生（RAEB）型の難治性貧血です。 臨床的に、RAS患者の20％に11q-があります。 染色体11の長いアームブレークポイントの位置は、q14とq23の間で異なります。 q14ブレークポイントの重要性は不明ですが、フェリチンH鎖遺伝子はq13でq14に隣接していることが知られています。 2つの間の接続はまだ調査されていません。

（4）5q症候群：5番染色体の長腕欠失（5q-）は、MDSのさ​​まざまなサブタイプに見られるMDSの一般的な細胞遺伝学的異常の1つです。 5q-には2つのケースがあります：1つは単一の5q-、つまり5q-が唯一の核型異常です;もう1つは複雑な5q-、つまり5q-に加えて、他の染色体異常があります。 単一の5q-RAおよびRARSのユニークな臨床症状と予後のため、MDSの5q-症候群は特に言及されています。

5q症候群は主に高齢女性に発生し、末梢血は大きな細胞貧血を示し、白血球数はわずかに減少または正常であり、血小板数は正常または増加しています。 骨髄の最も顕著な変化は巨核球の異常な発達であり、葉が減少した小さな巨核球の数は著しく増加します。 赤血球細胞異形成の症状は現在明らかではないかもしれません、そして、円形の鉄顆粒細胞があるかもしれません。 患者は、主に難治性貧血の慢性的な臨床経過をたどり、出血や感染はまれです。 一般的に、抗貧血治療は効果的ではありませんが、定期的な輸血によってのみ長期間生存でき、生存期間の中央値は81ヶ月に達し、美白率は非常に低くなります。

（5）鉄顆粒球貧血（SA）：SAは不均一疾患のグループであり、共通の特徴は、さまざまな理由による若い赤血球の不均一ヘム生合成障害であり、ミトコンドリアをもたらします鉄は過負荷になって、核の周りに配置された鉄粒子、すなわち円形の鉄顆粒細胞を形成します。 SAは3つのカテゴリーに分類できます：1つの遺伝性および先天性SA； 2つの獲得SA； 3つのアルコール依存症および特定の薬物に起因する可逆的SA。 MDSのRARSは、取得したSAに属します。 後天性SAの主要なサブタイプの1つは、特発性後天性鉄芽球性貧血（IASA）です。 クシュナーらは、文献と彼自身のIASAケースを分析し、1若い赤血球がPAS染色に対して陰性であったこと、2疾患の長期経過、生存期間の中央値は最大10年であること、3患者の生存曲線は正常な集団と同じであり、悪性疾患のモード; 4美白率は非常に低い（7.4％）。 MDSのRARSがIASAと同等であるかどうかにかかわらず、FABタイピングおよびWHOタイピングでは具体的な説明はありません。 しかし、著者はRARSには2種類のケースがあり、1つはMDSと診断され、もう1つはSAと診断されるべきであると示唆しています。

鑑別診断

骨髄の異形成の鑑別診断：

骨髄異形成は、急性骨髄性白血病、骨髄線維症、再生不良性貧血、溶血性貧血、巨赤芽球性貧血、および非造血性腫瘍と区別する必要があります。

1.急性骨髄性白血病：急性白血病は、1つまたは複数の造血幹細胞と前駆細胞の悪性転換であり、正常な増殖、分化、成熟、制御されない継続的な増殖を失い、徐々に骨髄を置換し、血液を介して全身に侵入します。オルガン。

2、骨髄線維症：ミエリンと呼ばれる骨髄線維症（MF）。 骨髄造血組織のコラーゲン過形成によって引き起こされる一種の骨髄増殖性疾患であり、その線維組織は造血機能に深刻な影響を及ぼします。原発性骨髄線維は、「骨筋細胞障害」および「説明のつかない骨髄化生」とも呼ばれます。 「。 この疾患には、さまざまな程度の骨髄線維症、主に脾臓での髄外造血、それに続く肝臓およびリンパ節があります。典型的な臨床症状は、若年性、未熟な赤血球貧血、および涙滴状の赤血球です。骨髄穿刺はしばしば乾いたポンピングを示し、脾臓はしばしば腫れ、異なる程度の骨硬化があります。

3、再生不良性貧血：再生不良性貧血と呼ばれる再生不良性貧血（再生不良性貧血）。 これは、さまざまな原因によって引き起こされる造血障害により、赤骨髄の総量が減少し、脂肪骨髄、造血不全、および完全な血球減少に置き換わる症候群のグループです。 中国の21の省（市町村）の調査によると、年間発生率は0.74 / 100,000人であり、これは白血病の発生率よりもかなり低いです;慢性再生不良性貧血の発生率は0.60 / 100,000、急性再生不良性貧血の発生率は0.14 / 100,000です。すべての年齢層が病気を発症する可能性がありますが、若い成人ではより一般的です;男性の発生率は女性の発生率よりわずかに高いです。 一般に、貧血、出血、感染、発熱（高熱または低熱）として現れ、歩行の衰弱、めまい、およびその他の症状を伴います。

4、溶血性貧血：溶血性貧血（溶血性貧血）は、赤血球破壊の加速を指し、貧血の種類は、骨髄の造血機能が不十分なときに発生します。 骨髄が赤血球生成を増加させ、赤血球の生存期間の短縮を補うのに十分であれば、貧血は発生せず、この状態は代償性溶血性疾患と呼ばれます。 「溶血性貧血」、赤血球の過剰な破壊によって引き起こされる貧血、あまり一般的ではない；しばしば「溶血性黄und」として知られる黄undを伴う。

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