肝レンズ変性症

はじめに ウィルソン病としても知られる肝水晶体変性は、1911年にウィルソンによって最初に報告されました。これは、青年によく見られる常染色体劣性遺伝疾患であり、先天性の銅代謝障害です。 ウィルソンによって最初に報告および記述された、それは遺伝性銅代謝障害および大脳基底核から主に構成される脳変性疾患によって引き起こされる一種の肝硬変です。 臨床的には、肝障害、錐体外路症状、角膜色素リングが主な症状です。 早期の（特に発症前の）診断とタイムリーかつ最終的な治療は、健康な人と同じ人生と寿命をもたらすことがよくあります。

原因

（1）病気の原因

肝レンチキュラー変性は常染色体劣性遺伝疾患であり、影響を受けた遺伝子は銅代謝障害に関与し、染色体上のエステラーゼD遺伝子および網膜芽細胞腫遺伝子と密接に関連しています。

（2）病因

WDの病因には、胆汁排泄の減少、セルロプラスミン合成障害、リソソーム欠損、金属プリオン遺伝子異常、および遺伝子異常の調節が含まれます。現在、以前の2つの理論のほとんどはほとんどの学者によって支持されています。

1.銅代謝合成バリア

生体内での銅代謝に関する64Cuを用いたほとんどの実験室実験では、血清セルロプラスミンの減少がWDでの銅蓄積の主な理由であることが示されています。 しかし、セルロプラスミンの欠如は完全には解明されていません。 セルロプラスミン電気泳動によると、ビヒトリッヒは、正常な成人が肝臓のペプチダーゼによってセルロプラスミンCに変換される未分化のセルロプラスミンD、そして80％のセルロプラスミンCと20％の銅で構成されることを発見しました。シアノプロテインDはセルロプラスミンを構成しますが、WD患者はセルロプラスミンDのみを持ち、セルロプラスミン合成障害を引き起こす部分Cはほとんどありません。

2.胆汁中銅排泄障害

通常の成人は、食物から毎日2〜5 mgの銅を吸収する必要があります。銅イオンが体内に入った後、それらのほとんどはアルブミンと直接反応して肝臓に運ばれ、肝臓細胞のさまざまなグロブリンに移されます。セルロプラスミン（間接反応銅）にしっかりと結合するのは、α2-グロブリンです。 一般に、血漿中の銅の総量はセルロプラスミンの形で90％から95％です。銅の約5％だけがアルブミン、アミノ酸、ポリペプチドに緩く結合しています。後者はすべての器官の細胞膜と血漿銅を自由に通過します。交換を除いて、ほとんどのリソソームは胆管を通って糞便から取り出され、少量が尿によって排泄されます。 つまり、通常の人々が食物から吸収した銅は、身体の生理的必要性に加えて、過剰な銅は大部分が胆管内の胆汁から排出されます。 フロマーは、WDの8人の患者と対照群の10人の患者の十二指腸液中の銅含有量の測定において主導的役割を果たしました。WD群は対照群よりも有意に低いことがわかりました。

銅は人体に不可欠な微量元素であり、多くの重要な生物学的酵素の合成に関与する補欠分子族として機能します。 通常の成人は、食事から毎日2〜5mgの銅を摂取しますが、その約30％は胃、十二指腸、空腸の上端で胃に吸収されます。それらのほとんどはアルブミンに緩く結合し、肝細胞に入ります。肝細胞では、銅とα2グロブリンがしっかりしています。セルロプラスミン（CP）と組み合わせると、CPはオキシダーゼ活性を持ち、濃い青色で、残りの銅は他の特殊な銅タンパク質に結合します。 普通の人の毎日の胆汁排出量は約1200μgです。 CPの約70％が血漿中に存在し、残りは血管外に存在し、血液循環中の銅の90％〜95％がCPに結合します。 CPは重要な生理学的機能を持ち、銅のドナーとして使用してチトクロームCおよびその他の銅タンパク質の合成に参加できます。鉄オキシダーゼ機能を持ち、鉄鉄を高鉄状態に酸化し、酸素を水に還元します。 残りの銅は、胆汁、尿、汗を通して体から排出されます。 WD、セルロプラスミン合成障害の患者では、血清CPの患者の90％以上が大幅に減少しましたが、肝臓前部セルロプラスミン（Apo-CP）の含有量と正常な構造は、生化学的障害が肝臓Apo-CPおよび銅結合で発生することを示唆しています、 CP合成障害は、この病気の基本的な遺伝的欠陥です。 肝臓内銅代謝障害は、血清CP合成障害を引き起こし、血清銅とCPの低下、尿中銅排泄の増加、胆管銅の減少、肝臓、脳、腎臓、角膜への過剰な銅沈着をもたらすが、ウィルソンの約5％患者の正常な血清CPレベルを説明することは困難です。

近年、CP遺伝子は染色体13（13q14-21）に位置し、複数の変異型を持っていることが明らかになっています。CPは、1046アミノ酸残基からなり、6種類の銅イオンと結合した単一のポリペプチド鎖からなる132kD糖タンパク質です。 WD患者のセルロプラスミン前駆体に異常はなく、遺伝子と発現産物に変化はなかったが、遺伝的観点からは、WD血清CPを有意に低下させることはできなかった。 遺伝子変異には明らかな遺伝的異質性があり、変異法には変換（A→G）、変換（C→G）、削除（CCC→CC）および挿入（T→TT）が含まれ、C→G変換が最も一般的です。結果として生じるアミノ酸の変化（ヒスチジンからグルタミン酸、アスパラギン酸からセリンなど）およびフレームシフト変異、これまでに見つかった変異はATPase機能領域に関係しています。 WD遺伝子の変異は、P型ATPase（ATP7Bとも呼ばれます）の機能に変化を引き起こします.ATP7Bの主な機能は、銅の輸送、機能の部分的または完全な喪失、および細胞から過剰な銅イオンを輸送できず、特定の臓器および組織に銅イオンが沈着することです。病気を引き起こす。

WDの分子病因には人種差があります。ヨーロッパおよびアメリカの患者におけるATP7B遺伝子の高頻度変異点はエクソン14であり、ATP7B遺伝子のリン酸化領域およびATP結合領域にあります。中程度のエネルギーにより、銅イオンがセル内に留まります。 中国のWD患者の高周波突然変異点エクソン8は、ATP7B遺伝子全体の膜貫通機能領域にあり、タンパク質の一次および二次構造変化を引き起こし、細胞膜の銅輸送の停滞と病気の原因となります。

WDの病理は、組織に大量の銅が沈着することを特徴としています。 病変は、脳組織、肝臓、腎臓、角膜に特徴的に分布しています。 脳病変は、核内で最も早く明白であり、淡glo球、尾状核および大脳皮質が続き、視床下核、赤核、黒質、視床および歯状核も関与していた。 ニューロンは有意に減少または完全に失われ、軸索および星状細胞の過形成が見られました。 角膜縁の弾性層および内皮細胞の細胞質には、黄褐色の小さな銅粒子が堆積する可能性があり、これは中央角膜および間質細胞にも見られます。 肝臓表面および切断表面は、銅粒子を含む壊死後の肝硬変、脂肪肝に類似した、さまざまなサイズの結節または偽小葉で見ることができます。 電子顕微鏡検査は、肝細胞における高密度のミトコンドリア、ミトコンドリアの消失、および粗い小胞体の破壊を示した。

確認する

1.銅含有量の決定

（1）毛の銅含有量の測定は、ウィルソン病の診断および鑑別診断ではほとんど価値がありません。

（2）筋肉の銅含有量の測定肝レンチキュラー変性の診断が困難な患者の中には、特定の基準値を持っている人がいます。

（3）爪の銅含有量の測定爪の銅含有量の測定は非侵襲的な検査方法であり、その長所と短所は髪の銅と同じです。

（4）胆汁中の銅含有量の測定は、ウィルソン病の診断に特定の価値があります。 ウィルソン病患者の胆汁中の銅の量は著しく減少します。

2.画像​​検査

（1）肝レンチキュラー変性の肝臓B超音波検査には特別なソノグラムがあり、肝実質のソノグラムは、肝障害の程度に応じて、光点シンチレーション、岩層タイプ、樹状突起光に分けられます。バンド型および結節型には、肝レンチキュラー変性の特徴的な診断値があります。 それは、神経症状および慢性肝硬変を発症していない、肝レンチキュラー変性および肝硬変（結節型）の患者にとって識別価値があります。 脾臓のサイズと形状を評価できます。 胆石、腎臓結石、腎臓カルシウム沈着を示すことができます。

（2）食道血管造影法脾門脈造影法または血管造影法は、治療計画の策定に役立つ門脈圧亢進症の臨床症状を伴う肝水晶体変性患者の診断をさらに確認することができます。

（3）ウィルソン病の診断における骨および関節のX線検査の重要性：1骨および関節のX線変化は、この疾患の潜在的な診断指標です。 骨や関節の症状の有無にかかわらず、臨床的に診断が困難な症例を診断に役立てることができます。 2小児および青年では、原因不明の病理学的骨折またはX線写真により、肝レンチキュラー変性の可能性を考慮して、手首および膝関節の異常が明らかになります。 3家族が発端者によって調査される場合、患者が前症候性か早期症状かを判断するための補足的な方法として使用できます。

（3）頭蓋CT、MRI無症候性ウィルソン病および無脳肝ウィルソン病：脳CTスキャンは脳萎縮でより一般的であるが、脳のような肝レンチキュラー変性は大脳基底核の対称低密度影が特徴です。 したがって、CTスキャンは、非定型潜伏性、肝性および脳性肝レンチキュラー変性患者の補助的な診断的価値があるが、肝レンチキュラー変性のCT変化は特異的ではない。 肝水晶体変性脳のMRI検査では、CTよりも頭蓋内の異常が明確であり、臨床的意義はCTスキャンと同様です。 大脳基底核の浸潤は左右対称性を示し、水晶体核と尾状核の頭部の大部分が関与していたが、視床は局所的に関与していた。 脳幹病変は主に橋と中脳病変であり、まれな小脳病変はまれです。 したがって、脳幹病変を伴う対称性大脳基底核の異常信号は、肝水晶体変性のイメージング機能の1つです。

3.電気生理学的検査

（1）脳症状、脳波の異常または軽度の異常を伴う脳の肝レンチキュラー変性患者、および腹部または肝ウィルソン病患者の脳波グラフは中程度および重度の異常です。 脳波検査は、発作を伴う肝水晶体変性の診断に役立ちます。

（2）脳幹聴覚誘発電位（BAEP）ウィルソン病患者はBAEPに異常があり、特定の診断的価値がある場合があります。

4.心理テストとIQテスト

精神障害または肝症状の他のタイプの肝レンチキュラー変性については、心理テストを使用して、行動障害または器質性精神病を区別することができます。 IQテストは、患者の精神遅滞の程度を理解できます。

5.その他の検査

（1）Tcコロイド硫黄同位体スキャンは、肝臓と脾臓のサイズと形状を明確に示すことができます。

（2）腹腔鏡検査は、肝硬化結節に見られます。これは、ウィルソン病患者の肝障害の程度を直接理解するのに役立ちます。

鑑別診断

診断：

（1）家族の遺伝歴。 親は近親者、HLD患者または原因不明の肝疾患で死亡した同胞です。

（2）錐体外路症状、兆候、および/または進行性振戦、筋肉のこわばり、失読症などの肝臓症状。

（3）KFリングが肉眼または細隙灯で確認された。

（4）血清セルロプラスミン。

（5）尿中銅> 50μg/ 24時間。

（6）肝臓の銅> 250μg/ g（乾燥重量）。

判断：上記の項目（1）から（3）または（2）および（4）を持っている人は誰でも、臨床的に優勢であると診断できます。 上記の（3）から（5）または（3）から（4）の項目のみが無症候性HLDです。 HLDの疑いがあるのは、これらの（1）、（2）または（1）、（3）だけです。

鑑別診断：

1.重度のタンパク質欠乏による疾患や慢性肝疾患を引き起こし、血清CPを減少させることができ、胆汁性肝硬変もKFリングを出現させることがあります。

2.この疾患には、パーキンソン病の兆候がいくつかあり、角膜KFリング、重度の運動失調振戦、および血清セルロプラスミン減少によりPDと区別することができます。

3.急性または慢性肝炎、肝硬変、小舞踏病、ハンチントン舞踏病、捻転、老人性認知症、精神病、肝腎症候群などとも区別する必要があります。

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