慢性腎不全

慢性腎不全の紹介 慢性腎不全（CRF）とは、さまざまな腎疾患によって引き起こされるゆっくりと進行する腎機能障害を指し、最終的に尿毒症と腎機能の完全な喪失をもたらし、一連の臨床症状と生化学、内分泌、およびその他の代謝障害の臨床合成をもたらします。サイン。 原発性疾患の発症から腎不全の発症まで、間隔は数年から10年以上の範囲に及ぶ可能性があり、慢性腎不全は腎不全の深刻な段階です。 慢性腎不全の病因は、さまざまな原発性および続発性糸球体腎炎で最初に認められ、続いて全身性先天性奇形（腎異形成、先天性多発性嚢胞腎疾患、膀胱尿管逆流など）、遺伝性疾患が続きます（遺伝性腎炎、腎髄質嚢胞性疾患、ファンコーニ症候群など）。 薬物療法、透析療法、腎移植、透析療法、腎移植などの慢性腎不全の治療は、間違いなく末期腎不全の患者にとって最良の治療選択肢です。 慢性腎不全の保存的治療に注意を払う必要があります。 基礎知識 病気の割合：0.005％ 感染しやすい人：特定の人口なし 感染モード：非感染性 合併症：高血圧、貧血、心不全、心膜炎、心筋症、腎性骨異栄養症、骨折、認知症

慢性腎不全の原因

糸球体腎炎（30％）：

慢性腎不全の病因は、さまざまな原発性および続発性糸球体腎炎で最初に認められ、続いて全身性先天性奇形（腎異形成、先天性多発性嚢胞腎疾患、膀胱尿管逆流など）、遺伝性疾患が続きます（遺伝性腎炎、腎髄質嚢胞性疾患、ファンコーニ症候群など）。

全身性全身性疾患（30％）：

腎動脈硬化、高血圧、結合組織病など、近年、CRFの一次疾患が変化し、腎間質細管の損傷によって引き起こされるCRFが徐々に注目され、糖尿病性腎症、自己免疫、 CRFによって引き起こされる結合組織病の腎臓の損傷も上昇傾向にあり、二次的な要因が西欧諸国の主な原因となっています。

糖尿病（20％）：

近年の米国の統計によると、慢性腎不全の原因となる主要な疾患は糖尿病、高血圧、糸球体疾患であり、これらは3番目ですが、中国は依然として慢性糸球体腎炎を使用しており、二次的要因によるCRFは高血圧、糖尿病、ループス腎炎、さらに、B型肝炎関連腎炎によって引き起こされるCRFは、国内外の学者にとっても懸念事項です。

病因

慢性腎疾患の進行については、CRFの病因として、長年にわたって「尿毒症毒素理論」、「完全ネフロン理論」、「修正理論」、「糸球体高濾過理論」、「脂質代謝」が提案されてきました。障害の理論、「腎尿細管の高代謝の理論」などがありますが、その原理を完全に説明できる教義はありません。10年近く、分子生物学と腎臓病の分野の急速な発展とともにこのアプリケーションにより、CRFのメカニズムに対する人々の理解が深まり、既存の理論が補足および修正され、新しい理論が登場し、特にCRFの進行におけるさまざまな成長因子および血管作用物質の役割が徐々に認識されてきました。一部の学者は、糸球体疾患がどのように腎尿細管、間質性損傷、腎尿細管を引き起こすかを理解するために、「尿タンパク理論」、「慢性アシドーシス理論」、および高タンパク食、腎機能に対する腎内低酸素の影響も提案しています。間質性損傷が糸球体疾患をどのように悪化させるかを理解することは非常に重要です。

1、糸球体高濾過理論： 1980年代初頭、Brenner et al 5/6腎摘出ラットで、微小穿刺研究を使用して、残留腎単一腎単位糸球体濾過率（単一ネフロンGFR、SNGFR 「3つの高い理論」または「糸球体の高い濾過理論」として知られる増加した（高い濾過）、増加した血漿流量（高い灌流）および増加した毛管膜内圧（高圧）。

このメカニズムは主に、小動脈の小動脈の残存ネフロンによって引き起こされますが、これは小動脈の拡張よりも明白です。一般に、小動脈の拡張および血管拡張薬によるプロスタグランジンの分泌は、アンジオテンシンII（ AngII）は敏感ではなく、小動脈の比較的小さな拡張は、AngIIに対する動脈の感度の増加に関連しています。さらに、小動脈の小動脈は、AngIIおよび局所内皮細胞由来の血管拡張薬（EDRF）に対して低感度です主にNO分泌の増加に関係していると考えられています。

高圧、高灌流、高ろ過血行動態下では、糸球体が大幅に拡張され、メサンギウム細胞が引っ張られ、メサンギウム細胞が機械的に定期的に引っ張られてコラーゲンIV、V、 I、II、フィブロネクチン（FN）およびラミニンは合成を増加させ、細胞外マトリックス（ECM）は増加し、糸球体肥大はある程度緩衝され、糸球体圧は緩和されました。糸球体コンプライアンスの増加、しかし、大量のECM蓄積、高い血行動態は糸球体細胞の形態と機能の異常を引き起こし、糸球体に進行性の損傷を引き起こし、最終的に不可逆的な病理学的変化、すなわち小さな腎臓を発症しますボールが固まります。

2.不均衡な不均衡の理論： 1960年代後半から1970年代初頭に、BrickerらはCRFに関する一連の臨床的および実験的研究に基づいたトレードオフ仮説を提案しました。体内での特定の物質の蓄積は、腎クリアランスの低下だけではなく、代謝障害を修正するための身体のバランスの取れた適応によるものであり、その結果、新たな不均衡が生じ、進行性の損傷につながり、CRF患者になります。病気の進行の重要な理由の一つ。

CRFでは、副甲状腺ホルモン（PTH）の上昇に起因する害が最善の指標であり、CRFが減少すると、血清カルシウムおよびリン生成物の増加により尿中リン排泄が減少し、高リン血症を引き起こします。一方では、無機塩がさまざまな臓器（腎臓を含む）に沈着し、軟部組織の石灰化が起こります。他方では、低カルシウム血症はPTHの合成と分泌を刺激して、尿中のリン排泄を促進し、血中カルシウムを増加させますが、副甲状腺の持続的な刺激は、副甲状腺の過形成および骨、心血管系、造血系に影響を及ぼす二次性副甲状腺機能亢進症（SHP）を引き起こす可能性があります。

不均衡な不均衡の理論は、さまざまな慢性腎臓病の原因をさらに説明し、CRFにおけるカルシウムおよびリン代謝の障害とSHPの病因について人々の理解を深めるために非常に重要です。世界中の学者によって高く評価されています。この研究では大きな進歩があり、Brickerらによって提案されたこの教義の新たな理解が示されました。

第一に、リンの保持はSHPの開始因子ではありません。多くの研究が、早期腎不全患者の血清PTHが上昇する前に、腎不全が進行した場合にのみ、高リン血症がなく、血中リン濃度が低下することを示しました（ GFR <20ml / minの場合、患者はリン貯留を有し、高リン血症は低カルシウム血症を通過するだけでなく、他の経路または直接を通じてPTHの分泌を促進することもあります。近年、腎尿細管における腎リン負荷が上昇することが判明しています。高、1α-ヒドロキシラーゼの活性を阻害し、25-（OH）2D3を1,25-（OH）2D3に変換し、PTH分泌の阻害を損ない、リンは副甲状腺に直接作用する可能性がある。低リン食は、血清カルシウムおよび1,25-（OH）2D3濃度の変化がない場合、PTHおよびその前駆体PTH mRNAのレベルを低下させる可能性があるためです。

第二に、低カルシウム血症だけがSHPの直接の原因ではありません。実際、低カルシウム血症の前に早期腎不全の患者では血清PTHが増加しました。血中カルシウムの正常レベルへの補給は、SHPの発症と予防を妨げません。低カルシウム血症に加えて、SHPの形成に関与する他の重要な要因があります。

3、腎尿細管高代謝理論 ：慢性腎不全の進行において、腎尿細管は受動的な代償性適応または単に損傷状態ではなく、腎機能の継続的な低下の発症に直接関与していると考えられている尿細管の高代謝は動物実験で確認されており、ラットを5/6の腎臓から切除すると、ネフロンの残留酸素消費量は通常のラットの3倍になります。成長因子が増加し、溶質濾過過負荷が増加し、脂質過酸化が増加し、複数の酵素活性が増加し、Na-H逆輸送機能亢進症は細胞内Naフラックスの増加と関連していた。

腎尿細管の代謝が高いと、残りのネフロンの酸素フリーラジカルの生成が増加する可能性があり、フリーラジカルスカベンジャー（グルタチオンなど）の生成が減少し、さらに脂質過酸化の増加を引き起こし、細胞および組織の損傷につながり、腎臓を引き起こしますユニットはさらに失われました。

さらに、間質性リンパ単球の浸潤および特定のサイトカインおよび成長因子の放出は、尿細管間質性損傷を引き起こし、間質性線維芽細胞を刺激し、間質性線維症のプロセスを加速させる可能性もあります。

4.尿タンパク ：近年、尿タンパクは腎尿細管間質性損傷で徐々に注目されており、臨床的および実験的研究により、尿タンパクは独立因子として腎機能障害の程度に直接関係していることが確認されています。

臨床的に、ACEIは腎疾患患者の高血圧を制御できるだけでなく、正常血圧の患者でもタンパク尿を減らし、腎機能の低下を遅らせ、上記の結論をさらに裏付けますが、尿タンパクは腎機能損傷をどのように悪化させるかメカニズムはまだ完全には解明されておらず、次のように要約できます。

（1）メサンギウム細胞に対する尿タンパク質の毒性効果：進行性腎不全のほとんどの動物モデルは、メサンギウム領域における多数のタンパク質の蓄積を観察でき、メサンギウム細胞の増殖を促進し、ECMタンパク質の産生を増加させ、それにより悪化させる動物実験により、タンパク尿状態では、糸球体にアポB、LDL、VLDL、アポなどのリポタンパク質が多数存在することが示されています。蓄積したリポタンパク質は、次の一連の変化を引き起こす可能性があります。

1LDLはメサンギウム細胞の受容体に結合し、c-fosやc-junなどの癌原遺伝子の発現を刺激し、メサンギウム細胞の増殖をもたらします。

2LDLは、ECMタンパク質のFNなどの糖タンパク質の産生を増加させ、MCP-1およびPDGF遺伝子の発現の増加を誘発します。

3LDLはマクロファージとメサンギウム細胞で酸化LDLを形成できます。酸化LDLはLDLよりも毒性が強く、マクロファージを刺激してさまざまな成長因子、サイトカイン、およびコラーゲン合成とメサンギウム細胞を刺激する能力を生み出すと考えられています。増殖培地は糸球体硬化をさらに促進し、ビタミンEやビタミンCなどの抗酸化物質の投与により、酸化LDLの毒性作用を大幅に減らすことができます。

（2）尿細管タンパク質の近位尿細管細胞への直接的な毒性効果：通常の状況では、糸球体ろ過タンパク質は腎尿細管液に現れ、近位尿細管の浸潤機能を介して血液に再吸収されますが、多量のタンパク質が腎尿細管の再吸収能力を超えると、尿細管の損傷を引き起こす可能性があります。過剰な尿タンパク質は、リソソームの負荷を増加させ、リソソームの膨張と破裂を引き起こし、大量のリソソームプロテアーゼが血液中に放出され、近位端を引き起こします。腎尿細管損傷。

（3）尿タンパク質は腎尿細管細胞の生物学的活性を変化させる可能性があります：胚源から、近位尿細管は線維芽細胞および免疫系の細胞に近い間葉系細胞に由来します。尿タンパク質は腎尿細管を調節できることが示されています。細胞機能、サイトカインとマトリックスタンパク質の成長特性と表現型を変更します。

細胞培養研究により、ヒト腎皮質上皮細胞が尿細管液環境にさらされると、MCP-1 mRNAおよびタンパク質発現が増加することが確認されています。MCP-1は主に単球によって産生され、腎尿細管上皮細胞によっても産生されます。チロシンキナーゼまたはプロテインキナーゼ経路とは独立して、それは独自のシグナル伝達経路を持っています。つまり、転写因子核因子カパB（NFκB）と一緒に、通常、NFκBは不活性な形で存在します。細胞質では、その阻害サブユニットIκBタンパク質分解産物によって活性化されるため、NFκB二量体は核内に移行し、転写因子として作用して、インターフェロン、細胞メディエーター、MCP-1などの細胞接着因子の転写を刺激します。

タンパク尿を介した腎尿細管損傷は、細胞間、細胞とECMの接着を媒介するヘテロダイマー糖タンパク質であるインテグリンの発現にも関連しており、ECMタンパク質の合成、分解、再分布に重要な役割を果たします。 α3β1の役割は通常、ヒト培養腎尿細管細胞で発現し、αvβ5に局在します。最近の研究では、培養腎尿細管細胞にアルブミンを添加すると、用量依存性のαvβ5発現が引き起こされることが示されています。このアルブミンは、この効果を得るために脂質分子を運ぶ必要があります。

（4）いくつかの特別なタンパク質によって引き起こされる腎臓の損傷：アルブミンは腎尿細管液に損傷を引き起こす可能性があり、これは主に含まれている脂肪酸によって引き起こされます。

糸球体濾過液トランスフェリンが腎尿細管を流れると、その酸性環境によりトランスフェリンがFe2イオンを放出し、腎尿細管細胞から乳酸脱水素酵素（LDH）および過酸化脂質が放出される可能性があります。酸素フリーラジカルによって腎尿細管を損傷するジアルデヒドは、トランスフェリンが近位尿細管細胞のMCP-1 mRNA発現を上方制御し、糸球体損傷を悪化させることも確認されています。

補体は腎尿細管にろ過され、進行性の糸球体損傷に関与する多数の膜攻撃複合体C5b-9を含みます糸球体腎炎では、尿中アンモニアのレベルは尿中タンパク質レベルと正の相関があります。大量の尿タンパク質の再吸収が起こり、アンモニアの生産が増加し、アンモニアは代替経路を介して補体を活性化し、C5aおよびC5b-9を生産します。C5b-9は糸球体上皮細胞の細胞メディエーターの生産を促進し、コラーゲン合成を刺激し、糸球体を引き起こします。プログレッシブ硬化。

（5）糸球体代謝に対する尿タンパク質の影響：要約すると、進行性腎損傷における尿タンパク質のメカニズムを要約できます。

5、脂質代謝障害理論：進行性腎機能障害は、しばしば血漿トリアシルグリセロール、超低密度リポタンパク質（VLDL）、低密度リポタンパク質（LDL）、飽和脂肪酸の増加などの脂質代謝障害を示します。アポリポタンパク質（ApoB）が豊富なリポタンパク質は増加し、高密度リポタンパク質と不飽和脂肪酸は減少します。動脈硬化を引き起こし、腎機能障害を促進することに加えて、脂質代謝障害はさまざまな方法で糸球体硬化を促進します。さらに腎機能の進行性の低下につながります。

6、アシドーシス、不均衡、理論 ：腎臓は、酸と塩基のバランスを調節する身体の最も重要な臓器の1つであり、さまざまな経路異常による慢性腎疾患、腎臓は酸負荷を調節する能力を低下させていますが、腎臓全体では、健康の一部です貯蔵されたネフロンは、さまざまなメカニズムを介して酸性物質の生産を必然的に加速します。一定期間、比較的正常な酸塩基バランスを維持しますが、これは一定の代価を払い、腎臓病の進行さえ促進します。不均衡理論と同様に、一部の学者は、アシドーシス補償によって引き起こされる腎臓の損傷をアシドーシスのトレードオフ仮説と呼んでいます。進捗状況。

（1）アンモニアの成長促進効果：一方では、アンモニアはジアシルグリセロール（DAG）の形成に対するAngIIの効果を高め、アンモニアはさまざまな成長因子と相乗作用してイノシトール三リン酸経路を刺激し、PKCの活性を高め、タンパク質合成を促進します。一方、アンモニアはタンパク質の分解を抑制することができます。

（2）補体メカニズム：アンモニアは補体の代替経路を活性化することにより尿細管間質性損傷を引き起こす可能性があります。例えば、アンモニアの直接切断経路のC3分子の硫黄結合はアミド化C3を形成し、C3 / C5コンバターゼを通過します。そして、切断されたC3、活性化されたC3はメサンギウムの表面のアミノ基と直接反応して損傷を引き起こします。また、ケモカインとしてC5aおよびC5b-9、C5aを生成し、尿細管間質蓄積C5b-9のさまざまな炎症細胞を引き付けることができますその後、細胞膜は膜攻撃複合体として直接溶解されます。

（3）尿中カルシウム排泄の増加：タンニン酸分子中の3つのCOOHはHCO3-に代謝されて酸負荷の一部を相殺しますが、アシドーシスは尿酸レベルを低下させますが、通常のタンニン酸は尿中に含まれます。カルシウムと組み合わされて溶解性の形態を形成し、必然的に腎臓結石と腎結石の進行を促進し、腎機能障害を悪化させます。

（4）腎嚢胞の形成を促進する：アシドーシスは細胞内の低カリウムを引き起こす可能性があり、後者は腎嚢胞の形成を促進します。

7、タンパク質食と腎機能の進行：高タンパク食は、主に次の側面で腎機能の進行を引き起こしたり悪化させたりしました。

（1）血行動態のメカニズム：過去において、高タンパク食による糸球体毛細血管圧の増加は、主に異常なプロスタグランジン代謝とPGE2やPGI2などの血管拡張薬プロスタグランジンの増加が原因であると考えられていました。腎組織肥大などの高タンパク食に起因する血行動態障害に起因する腎障害は不均一に分布し、主に内層の外側髄質（IS）や近位髄質ネフロンなどの尿濃縮領域に集中していることが判明しています研究では、高タンパク食の2〜3時間後に血漿バソプレッシン（ADH）レベルが約2倍に増加し、尿浸透圧も大幅に増加することが確認されています。高タンパク食による血行力学的損傷は、尿中濃度と同様であると考えられています。一方で、血漿ADHの増加は、髄側副枝（TAL）の厚い部分でのNaCl再吸収の増加を引き起こし、TALおよびIS部分の肥大を引き起こし、骨髄を増加させます。間質溶質勾配により、尿の濃度と自由水クリアランス率が増加しますが、一方、NaCl再吸収のTALセグメントが増加し、高密度プラークの流れが減少し、局所RASシステムが阻害されます。 阻害パイプ - ボールフィードバック（TGFの）、糸球体求心性動脈は、GFRが増加し、糸球体濾過は、長期的な腎肥大を引き起こす可能性があります。

（2）非血行動態メカニズム：高タンパク食は、近位尿細管を増加させることもあります：Na / Hアンチポーター活性とアンモニア産生、さらに腎肥大を促進します。

（3）高タンパク食とRAS：高タンパク食は、全身RASシステムを活性化するだけでなく、局所RASシステムも活性化できます。多くの臨床的および実験的研究により、高タンパク食後の血漿レニン活性、血漿AngII濃度および腎レニンが確認されています。 mRNA発現は腎皮質を有意に増加させ、腎尿細管刷子縁部のACE活性は有意に増加したAngIIは、血管作動性物質であるだけでなく、糸球体過濾過を促進し、成長促進因子であると考えられています。腎臓病の進行を促進する方法。

（4）トリプトファン代謝産物の役割：トリプトファン代謝産物インドキシル硫酸はまた、大腸菌の作用下で腸管内のトリプトファンが正常な条件下で、糸球体硬化を引き起こすか悪化させる可能性があります代謝はであり、大腸で血液に吸収され、肝臓で硫酸塩に変換され、腎臓で排泄され、腎不全が起こると、尿中毒症を引き起こす尿毒症毒素としてだけでなく、硫酸フェノールが体内に蓄積します症候性症状に加えて、腎臓組織を刺激してTGFβ、TIMP、および1α（IV）型コラーゲンを産生し、腎線維症を促進します。

（5）アルギニンとその代謝産物の役割：L-アルギニンは、特定の腎保護効果を持つ内皮NOシンターゼ（Enos）の作用下で拡張血管を生成できますが、生成される量は比較的少なく、L -組織誘導性NOシンターゼ（Inos）の作用下でアルギニンによって生成されたNOは、膜性増殖性糸球体腎炎などのいくつかの腎臓病に明らかな損傷を与えます。モデルでは、NO合成酵素阻害剤L-NMMAで膜細胞溶解が90％以上阻害され、間質性単核マクロファージ浸潤も大幅に減少することがわかったが、糖尿病性腎症などの他の腎疾患では、NOは重要な保護。

8、腎内低酸素症と慢性腎疾患の進行：糸球体損傷によって引き起こされる腎臓の低酸素症の原因は、主に腎内血行動態障害によって引き起こされる糸球体損傷に続発する一方で、糸球体はしばしば過濾過状態にあり、小動脈と糸球体の小動脈は拡張を補償することが多く、元の全身性高血圧に加えて、糸球体毛細血管網は尿細管間質毛細血管に圧迫されています。ボール後の毛細血管内皮細胞に損傷を引き起こす性的伝達;一方、増殖性糸球体疾患の場合、糸球体毛細血管網閉塞を引き起こし、尿細管間質毛細血管網に間接的に影響を与える可能性があります。

さらに、糸球体損傷に続発するタンパク尿のために、尿細管細胞は尿タンパクを再吸収し、これが腎間質酸素消費を増加させ、それにより腎内低酸素血症を悪化させる。

低酸素症は、さまざまな損傷メディエーター、血管内皮成長因子（VEGF）、PDGF、胎盤成長因子（PGF）、TGF-β1、インターロイキン-1、6、8（IL-1、6、8）などを誘発します。

9、尿毒症毒素理論 ：早くも100年以上前、人々は尿毒症の症状が体内での「尿毒症毒素」の生成に関連している可能性があることを認識し、CRFが徐々に悪化するいわゆる「尿毒症毒素理論」を形成しました。体液中の約200物質の濃度は、通常よりも高く、身体のさまざまな側面を含む尿毒症の複雑な症状のため、尿毒症のすべての症状を説明するために1つまたは「毒性」物質のグループを体内に蓄積することはできませんでした。尿毒症毒素は、まだ次の3つのカテゴリに分類されます。

（1）低分子物質：

尿素は分子量が0.06kDのタンパク質代謝産物です。尿素の神経毒性は、アミノ酸のN末端に結合し、細胞または酵素構造を変化させ、シアン化物などの活性を破壊するシアン酸塩の代謝に関連しています。酸塩は、神経タンパク質のカルバシル化を引き起こす可能性があり、それにより、高度神経中枢の統合機能を妨害します。

クレアチニンは体内で合成され、尿毒症の際に体内に保持されます。一般的に、低濃度の毒性はそれほど大きくありませんが、クレアチニンが特定の濃度に達すると、クレアチニンは細胞の寿命を縮め、溶血、クレアチニンは眠気、疲労、その他の神経筋系を引き起こす可能性があります異常な機能。

尿酸は、ビスマスの代謝産物です。水溶性化合物です。尿酸は主に痛風を引き起こします。最近、尿酸は1,25-（OH）2D3の産生と代謝を妨げる可能性があります.CRF患者では、アロプリノールは血中尿酸レベルを低下させるだけではありません。さらに、1,25-（OH）2D3のレベルを高めることができ、尿酸はCRF患者の1,25-（OH）2D3耐性と一定の関係があります。

臨床的には、尿毒症患者のさまざまなテルペノイドの濃度が増加しますが、その中でもメチルグアニジンは正に帯電しており、細胞膜系のリン脂質に容易に結合します。したがって、メチルヒドラジンが組織に蓄積すると、さまざまな臓器系に損傷を与える可能性があります。メチルヒドラジンは、食欲不振、吐き気、嘔吐、下痢、消化性潰瘍および出血、皮膚のかゆみ、貧血、痙攣および意識障害、および砂糖を引き起こすことが報告されています。異常耐性は、肺水腫、肺うっ血、肺胞出血および心筋変性、心室ブロック、心不全を引き起こす可能性もあります。

グアニジノコハク酸は、メチルヒドラジンよりも毒性が低いが、血小板第III因子の活性を阻害し、溶血を促進する可能性があり、これは出血および尿毒症の貧血に関連している可能性がある。

フェノールには、クレゾール、4-ヒドロキシ安息香酸、4-カルボキシ安息香酸、ジカルボン酸安息香酸およびフェノール酸が含まれ、フェノール酸は、脱アミノ化および脱カルボキシル化されたアミノ酸（フェニルアミン、チロシン）である。また、酸化的産生は、主に中枢神経系の阻害を引き起こす疑似神経伝達物質であり、さらに、高濃度のフェノールは、生体内でNa-K-ATPase、Mg2-ATPase、Ca2-ATPaseなどの酵素も引き起こします。抑制。

アミンには脂肪族アミン、芳香族アミン、ポリアミンが含まれ、脂肪族アミンはクレアチニンと胆汁酸の代謝産物に由来し、ミオクローヌス、フラッピング振戦、溶血を引き起こし、特定の酵素の活性を阻害します。

芳香族アミンはフェニルアラニンとチロシンの代謝産物であり、主に脳組織の抑制を引き起こします。

ポリアミンは、オルニチンとリジンの代謝物に由来し、高濃度のポリアミンは、食欲不振、吐き気、嘔吐、タンパク尿、エリスロポエチン、Na-K-ATPase、Mg2-ATPaseを引き起こす可能性があります。ポリアミン物質は微小循環の透過性も高めることが報告されているため、尿毒症の肺水腫、腹水、脳浮腫の形成に関係している可能性があります。

さらに、腸管内の特定の酵素もステロイドの増加を引き起こす可能性があり、これは特定の尿毒症毒性効果を引き起こす可能性があります。

（2）分子物質：尿毒症患者における分子量0、5〜5kD、バーグストロームおよびその他の現代の生化学的手法を用いて、尿毒症患者の小分子と高分子の間の分子量を持つ物質の存在、および尿毒症の特定の症状を測定する関連して、これらの物質は主に末梢神経障害、尿毒症脳症、耐糖能異常を引き起こすいくつかのペプチドに見られ、また、細胞形成、白血球食作用、リンパ球および線維芽細胞の増殖に対して明らかな阻害効果がありますが、近年では、さらに議論があります。

中国の分子理論は、臨床医が血液浄化プログラムを合理的に選択するのに役立ちます。ヒトの腹膜は中分子物質に対する透過性が高いため、高分子量の人には腹膜透析を選択できます。

（3）高分子物質：分子量> 5kD、これらの物質は主に成長ホルモン（GH）、副甲状腺ホルモン（PTH）、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、グルカゴン、ペプシンなどの内分泌ホルモンであり、 PTHとインスリンがより顕著に作用するインスリンなど。

過剰なPTHは、腎性骨異栄養症、無菌性骨壊死、転移性石灰化、かゆみ、透析性認知症、末梢神経障害、尿細管損傷、エリスロポエチン産生の阻害を引き起こし、その活性を低下させる可能性があります。さらに、PTHは肝臓リパーゼ活性を阻害し、そのmRNA発現を下方制御し、リポタンパク質リパーゼ活性を阻害することにより、尿毒症脂質代謝異常を悪化させる可能性があります。

高インスリン血症は、赤血球膜Na-K-ATPaseを引き起こし、Mg2-ATPase活性を低下させ、腎尿細管Na-H交換、Na-K交換を阻害し、尿毒症およびナトリウム貯留と特定の関係を持ち、脂肪および肝細胞インスリン受容体シグナル伝達経路は異常であり、尿毒症グルコース代謝障害を悪化させる。

さらに、リボヌクレアーゼ、β2-ミクログロブリン、リゾチーム、β2糖タンパク質などのいくつかの低分子量タンパク質があり、これらの物質が生体内で上昇すると、毒性効果があり、β2-ミクログロブリンが原因となります全身性アミロイドーシスはよく知られています。

CGFは循環および組織内の循環グリコシル化生成物（AGE）が著しく増加し、多くの尿毒症合併症に関与しているため、新たに発見された「尿毒症毒素」と考えられています。最終生成物であるAGE保持は、主にCRFの長期合併症を引き起こします。たとえば、AGEはCRF患者の血管壁のコラーゲンを増加させ、動脈硬化を引き起こします。AGEはLDLを改変し、LDL受容体を介したクリアランス機構を損ない、CRF脂質に関与します。代謝障害の発生において、AGEはCRFアミロイドーシスと密接に関連するβ2-MG（β2-MG-AGE）を変更できます。最近の研究では、AGEが変更されたβ2-MGが尿毒症性骨疾患β2-MGの発症を促進できることも確認されています-AGEは単球の走化性を高め、単核マクロファージを刺激してIL-1β、TNFα、IL-6および骨吸収を促進する他のサイトカインを分泌させ、関節滑膜細胞を刺激してコラゲナーゼを分泌させ、結合組織の分解を増加させます。破骨細胞の骨吸収を促進し、線維芽細胞コラーゲンの合成を阻害します。

10、さまざまな細胞メディエーター、成長因子、腎疾患の進行 ： 腎疾患の進行を促進する細胞メディエーター、成長因子は、次の4つのカテゴリに分類できます。

（1）炎症性分子：炎症性分子の最初の役割は、補体を活性化するか、局所リンパ球と血小板の凝集を刺激または増加させることにより、局所炎症反応を増加させることです（例えば、局所免疫複合体による多くの糸球体疾患）ほとんどが血液循環に由来する活性化可能な補体の沈着または形成は、小さな部分が局所的に合成され、C5b-9などの活性化された補体成分は、糸球体細胞の増殖と成長を刺激する一種の「細胞培地」とみなすことができます。因子放出、酸素フリーラジカル産生およびアラキドン酸形成、IL-1、TNF-2、IFN-2などの他の細胞メディエーターは、リンパ球の走化性、接着、酸素フリーラジカルの放出を増加させることにより炎症反応を上方制御できます。糸球体の損傷。

（2）血管作動性物質：血管収縮物質には、AngII、ET-1、およびトロンボキサンが含まれます。AngIIは主に腎疾患の血管収縮に使用され、糸球体のアウトオブザボール細動脈を優先的に収縮させ、糸球体の経絡毛細血管圧を高めます。糸球体は、糸球体硬化を促進し、AngIIはボールの後に毛細血管床を収縮させて虚血を引き起こし、腎尿細管間質性損傷を促進します。さらに、AngIIは糸球体損傷を悪化させる成長およびマトリックス促進因子として使用できます。また、血行動態の影響とは無関係に、ET-1は腎血液灌流を引き起こし、GFRおよびRBFを低下させ、さまざまな腎疾患の進行を悪化させるもう1つの主要な血管収縮剤です。

血管拡張薬は、主にプロスタグランジンやNOなどの腎臓保護に役割を果たします。研究では、非皮質ホルモンの使用により腎機能不全が悪化することが示されていますが、PGE2の投与により腎機能が改善し、シクロスポリンの局所細胞メディエーターとマトリックス産生が低下する可能性があります。腎腎疾患モデルはまた、腎組織NOが腎尿細管間質性損傷を有意に軽減できることを確認したが、NOは腎尿細管メサンギウム細胞を刺激して様々な細胞メディエーターを放出させるなど、血行動態効果に依存せずに糸球体にも損傷を与える可能性があることを確認した。 。

（3）成長因子/マトリックス促進物質：成長因子/マトリックス促進物質は、主に腎組織損傷後の過剰修復を媒介します。前述のように、特定の腎障害が発生すると、進行速度は異なりますが、最終的には進行性の腎組織線維症と腎機能の喪失を常に発症させる必要があります。根本的な原因は、様々な損傷後に様々な成長因子/マトリックス促進物質が活性化され、PDGF、bFGF、GH、IGFなどの腎組織が過剰に修復されることです。 -1などは、メサンギウム細胞の増殖を直接刺激し、ECMを分泌します。

TGF-βは、線維芽細胞、単球、血小板、血管内皮細胞、メサンギウム細胞、腎臓に広く見られる多機能性細胞メディエーターです。以下に示すように、尿細管上皮細胞は主にECM形成プロセスに関与しています。

1TGF-βは、FN、コラーゲン、プロテオグリカンなどのECMのさまざまな構成要素の形成を直接刺激し、この調節は主に転写レベルで起こると考えられています。

2TGF-βは、マトリックスプロテアーゼによって媒介されるマトリックス分解を媒介することができます研究は、TGF-βがプラスミノーゲン活性化因子の活性を阻害し、プラスミノーゲン活性化因子-1（PAI-1）の阻害剤を増加できることを示しました。マトリックス内のPAI-1レベルを増加させる活性、PAI-1はプラスミノーゲン活性化因子uPAおよびtPAの合成を阻害し、後者はプラスミノーゲンをプラスミンに変換し、プラスミンはECMを分解します多くの成分がメタロプロテイナーゼ（MMP）を活性化し、コラーゲンを分解するため、TGF-βは主にPAI-I活性を増加させることでマトリックスの分解を抑制します。

3TGF-βはまた、間質細胞インテグリン受容体の発現を調節し、細胞-マトリックス接着とマトリックス沈着を促進します。

さらに重要なことは、TGF-βはオートクリン作用によりそれ自身の産生を誘導することができ、それによりその生物学的活性を大幅に強化することです。

さらに、上記の一連の成長因子に加えて、腎組織線維の蓄積を促進することができますが、近年の多くの研究は、AngIIおよびET-1が血管作用因子として糸球体損傷を促進するだけでなく、マトリックス促進物質としても作用することを示しています。腎組織線維症の悪化、いわゆる非血行動態効果、AngIIはECM合成とその分解の両方に影響を与える可能性があり、AngIIは主にTGF-βを介してECMの蓄積を促進します。受容体作用は、c-fosやc-junなどの様々な癌原遺伝子の発現を誘導し、c-fosとc-junが結合してAP-1様転写因子を形成し、TGF-β遺伝子転写を促進します。 TGF-βは活性型に変換されます。もちろん、AngIIの作用の一部はPDGF刺激によって媒介される可能性があります。AngIIによるECMの阻害はTGF-βを介します。一部、AngII自体がPAI-1の合成を促進する可能性があります例えば、AngIIは近位尿細管細胞でのアンモニア産生の増加を刺激します。アンモニアは補体C5b-9を活性化し、AngIIは高分子物質を促進することもできます。 メサンギウム間質は、腎線維症を誘発し、最後に、AngIIは残留腎単核マクロファージの過剰な成長を刺激し、TGF-βを分泌して腎組織損傷を促進することができます。 AngII、PDGFなどの細胞分裂促進効果を媒介し、PLC、PLD、PKC、チロシンタンパク質、セリン/酸キナーゼ、p42、p44およびMAPK、MAPK /などの一連の細胞内シグナルをETA受容体を介して活性化することもできます。 ERKキナーゼはc-fos、fra-1およびc-junの発現を増加させ、ECM合成を促進し、ET-1はメサンギウム細胞とマトリックスの相互作用も仲介し、TGF-β、PDGFのメサンギウム発現を誘導します。 EGF、さらに、ET-1は局所接着キナーゼとパキシリンを活性化して、細胞-マトリックス接着とマトリックス沈着を仲介します。

（4）ECMおよびプロテアーゼ：上記のさまざまな成長因子およびマトリックス促進物質は、ECMの進行性の蓄積を促進し、腎組織の線維化を引き起こす可能性がありますが、CRFは、通常の条件下では腎組織の細胞内タンパク質およびECMは合成と分解の動的平衡状態にあります。糸球体および尿細管間質性線維症の間、このバランスはしばしば壊れます、つまり、タンパク質合成が増加し、さまざまなプロテアーゼ活性がダウンレギュレートされ、ECMタンパク質が分解されます。プロテアーゼには、システインプロテアーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）およびセリンプロテアーゼ、プラスミンを含むセリンプロテアーゼ、白血球エラスターゼおよびカテプシンの3つの主なタイプがあります。MMPには、間葉プロテアーゼ（MMP-1、MMP-など）が含まれます。 8）およびIV型コラゲナーゼ（MMP-2、MMP-9など）およびストロマトーリシス酵素（ストロマトーリシス）。

各プロテアーゼには特定の基質があり、プラスミノーゲン活性化因子PA / MMP-2プロテアーゼシステムはECMの分解に重要な役割を果たします。 TIMPおよびPAl-1は、さまざまな腎臓病の発症におけるさまざまなプロテアーゼ活性の低下、阻害剤のレベルの増加、メカニズムの一部はTGF-βによって、一部はAngIIによって媒介されることを示しています。

さらに、増加したECMは、さまざまな成長因子に結合して保持する「細胞メディエーター」と見なされ、細胞に直接作用して表現型を変化させることもあります。

慢性腎不全の予防

慢性腎不全の患者を予防し、慢性腎不全の進行を遅らせる方法は、すべての国にとって大きな関心事になっており、現在、レベル3の予防と追跡措置が提案されています。

1.一次予防：早期予防とも呼ばれ、既存の腎臓病や慢性腎炎、腎ye腎炎、糖尿病、高血圧などのCRFの主な原因に対する早期発症でタイムリーかつ効果的な治療法です。慢性腎不全の可能性を防ぎます。

2、二次予防：慢性腎不全の患者の進行を維持し、急激な増加を防ぎ、慢性腎不全の患者のために、脂質代謝障害を積極的に修正し、高品質の低タンパク質ダイエットを行い、高血圧を制御し、悪化要因を避け、風邪から身を守る病気の進行を効果的に防ぎ、病気の回復を促進するために、風邪、外因性感染、感染を避け、適切な食事と休息に注意を払ってください。

3、三次予防：患者の生存を延長するために、高カリウム血症、心不全、重度の代謝性アシドーシスなどの生命にかかわる合併症を防ぐため、末期腎不全患者の積極的な治療です。中国の人口が多い発展途上国では、CRFの早期予防と進行の遅延を強化し、非透析治療の開発、改善、促進に注意を払う必要があり、命を救うときは透析と移植療法を使用すべきです。

4、フォローアップ：慢性腎不全の患者は定期的にフォローアップする必要があり、高血圧、心不全、残存腎機能の悪化速度などがある場合は、すべての患者が少なくとも3か月ごとに診察する必要がある状態に応じて、診察の頻度を決定する必要があります一度、病歴と身体検査を求め、血液ルーチン、尿ルーチン、血液尿素窒素、クレアチニン濃度と電解質、血清タンパク質、副甲状腺ホルモン、フェリチン、C反応性タンパク質などの必要な検査を行う必要があります。状態に応じて、患者は積極的に治療されます。

慢性腎不全の合併症 合併症、高血圧、貧血、心不全、心膜炎、心筋症、腎性骨異栄養症、骨折、認知症

多くの場合、高血圧、貧血、心不全、心膜炎、心筋症、水力障害、酸塩基不均衡、腎性骨異栄養症、骨折、感染などによって複雑になります。

上記の全身合併症に加えて、慢性腎不全の長期透析患者には、次の合併症もあります。

1.アルミニウム中毒：従来の透析で治療された末期腎疾患の患者は、アルミニウム中毒を起こしやすく、慢性腎不全を引き起こします。通常の血液透析患者のアルミニウム中毒には、以下を含む多くの理由があります：透析液中の過剰なアルミニウムアルミニウム含有量が50μg/ Lに近い場合、アルミニウム関連骨疾患の発生率が非常に高いため、一部の著者は、透析液中のアルミニウム含有量は少なくとも10μg/ L、好ましくは5μg/ L未満であり、腎臓はアルミニウムメッキされていることを示唆している。唯一の方法は、慢性腎不全の間に吸収されたアルミニウムが体内に蓄積し、アルミニウム中毒を引き起こすことです。 末期腎疾患の患者では、アルミニウムの排泄がブロックされ、体内のア​​ルミニウムの蓄積がより重要になります。全身のアルミニウムの含有量は、通常の値の20倍になる可能性があります。アルミニウムの蓄積が最も多い臓器は骨、肝臓、脾臓であり、骨のアルミニウムの含有量はアルミニウムで増加します中毒に関連して、アルミニウム関連の骨疾患を引き起こす可能性があります。

アルミニウムは主に石灰化した骨の縁、すなわち石灰化した骨と石灰化していない若い骨の界面に沈着し、骨軟化を引き起こします。骨軟化症の組織学的変化の重症度は、石灰化した骨の縁と再生不良の骨の沈着の程度に関連しています。再生不良性骨疾患は、1982年に最初に報告された腎骨ジストロフィーです。現在、腹膜透析を受けている慢性腎不全患者の主要な骨病変であると考えられています。アルミニウムの過剰蓄積が原因の場合もありますが、副甲状腺ホルモンの過剰な抑制がより重要な原因である可能性があり、副甲状腺ホルモンは正常な骨代謝の維持に重要な役割を果たします。輸送は、アルミニウムが石灰化前面に堆積するのを防ぎ、副甲状腺摘出術は、アルミニウム関連骨疾患の発症の危険因子であり、骨形成と再生率を低下させ、石灰化した骨の縁にアルミニウムを蓄積させます。臨床的には、二次性副甲状腺機能亢進症の患者は、副甲状腺ホルモン値が低下するため、副甲状腺切除を検討する前にアルミニウム関連の骨疾患から除外する必要があります。 骨軟化患者の骨へのアルミニウムの沈着を促進し、アルミニウム関連骨疾患の発生を促進します。

過去に報告されたアルミニウム関連の骨疾患の発生率は15％から25％と高く、近年、アルミニウムを制限するリン結合剤の使用と透析液の改善された治療により発生率が大幅に減少しました。

アルミニウム関連の骨疾患の臨床症状は、背中、but部およびrib骨、近位筋の衰弱、rib骨、大腿骨頸部、脊椎および大腿骨に一般的に見られる再発性骨折に見られる広範な骨および関節痛であり、骨としても表され得る変形、これらの症状は滑膜腔内のアルミニウムの量を反映しています。

アルミニウム関連の骨疾患は、アルミニウム含有製剤を服用している慢性腎不全患者に見られますが、糖尿病を発症するリスクは高く、これは通常よりも低い骨形成率に関連している可能性があります。1型糖尿病は臨床糖尿病性腎症の前に骨形成を形成します。発生率は低下しており、原因は不明ですが、これらの患者の血漿副甲状腺ホルモン値は低い傾向があります。

早期のアルミニウム関連脳症は、手術障害を伴う断続的な言語障害として現れ、進行期には、持続性言語障害、羽ばたき振戦、ミオクローヌス、発作、人格変化、思考障害、見当識障害、進行性認知症、および失語症EEGは、支配的なリズムの穏やかなリズムに変わります。

実験室およびその他の補助検査により、アルミニウム中毒によって引き起こされる貧血の臨床症状は可逆的な小細胞低色素性貧血であり、鉄の補給は改善できないことが判明しました。理由の1つは、アルミニウムが鉄の吸収を妨げる可能性があり、組換えヒトエリスロポエチンで治療することですまた、アルミニウム中毒後の貧血に対する組換えヒトエリスロポエチンの効果を修正するためのデフェロキサミンによる貧弱。

ゆるいまたは偽の骨折、rib骨および股関節の真の骨折、および椎体の圧迫骨折の放射線学的特徴は、骨軟化症の浸透圧患者ではより一般的であり、線維性骨炎、骨軟化症の慢性尿毒症患者ではあまり見られない副甲状腺機能の二次的なものである可能性があるため、骨侵食は骨軟化の変化と共存する可能性があります。

骨軟化の組織学的変化は、骨基質の骨石灰化によって引き起こされる過剰な非ミネラル化骨によって特徴付けられ、主な変化は、繊維化していない非ミネラル化骨の拡大です。この変化は、骨の石灰化が遅れることにより、変形性関節症でもある程度発生する可能性があるため、損傷した石灰化速度を特定するためにテトラサイクリン標識が必要です。患者は骨に大量のアルミニウムが沈着し、再生不良（または運動不足）の骨疾患のほとんどは、骨軟化に似たアルミニウム中毒が原因であり、大きな違いは大きな類骨がないことです。

骨生検は、アルミニウム中毒の診断のための金の指標ですが、診断の一般的な手段として使用することはできません。原子吸光分光法は、血漿アルミニウム含有量を正確に測定できますが、血漿アルミニウム含有量は、最近のアルミニウム負荷のみを反映し、プラズマ中毒があるかどうかを反映することはできませんアルミニウム濃度は組織内のアルミニウムの貯蔵と密接な関係はありませんが、患者の場合、血漿アルミニウムレベルはアルミニウム関連骨疾患のほとんどの患者で有意に上昇します（すなわち、> 75-100μg/ L、通常<10μg/ L）アルミニウムへの長期暴露は、血漿アルミニウムレベルが大幅に増加する一方で（150〜200μg/ L以上）、アルミニウム関連の骨疾患または脳症が発生する可能性があります。

デフェロキサミンテスト（DFO）は、アルミニウム中毒関連疾患の診断の信頼できる指標であることが認識されています。通常の方法は、透析の30分後にデフェロキサミン40mg / kg、静脈内注入を使用して前透析を決定することです（デフェロキサミン投与前と次の透析前（投与44時間後）の血清アルミニウム含有量は、両者の差が> 150μg/ Lまたは> 200μg/ Lの場合に正でした。

2、透析関連アミロイドーシス：透析関連アミロイドーシス（DRA）は、長期透析患者に見られる変形性関節症の一種であり、その臨床症状と発生率は透析時間の長さと密接に関連しています。 12年で50％、20年で100％アミロイドの組織への沈着は、臨床徴候や放射線所見よりもはるかに早いです。前向きレポートのグループによると、血液透析時間は2年よりも短いです。関節アミロイド沈着率は21％、7年で50％、13年で90％、13年で100％です。

（1）病因：

1β2-グロブリン（β2-M）の沈着は、アミロイドーシスの他の形態と同じであり、骨嚢胞および滑膜組織に見られるアミロイドはコンゴレッドに陽性であり、アップルグリーンは偏光顕微鏡で見ることができます。二重屈折ですが、原発性アミロイドーシスの免疫グロブリン軽鎖断片や二次性アミロイドーシスの血清アミロイドAとは異なり、この疾患のアミロイドタンパク質は主にβ2-Mで構成されています。 β2-Mはコラーゲンとの親和性が大きいと考えられており、これは関節と骨の主な病因を説明するのに十分です。

β2-Mは、分子量11800のI型生体適合性抗原であり、糸球体でろ過され、その後、近位尿細管で再吸収および代謝されるが、糸球体ろ過率は非常に低いか、まったくない。透析患者では、この代謝経路は深刻な損傷を受けており、β2-Mの正のバランスと血漿レベルの増加をもたらします。β2-Mの毎日の生産量は3 mg / kgまたは1500 mg /週に近く、標準の繊維膜のみを使用できます。わずかなβ2-Mの除去、つまり透過性の高い透析膜を使用すると、β2-Mを<400-600 mg / weekしか除去できず、腹膜透析では300-mg / weekのβ2-Mしか除去できません。

透析の8年前にDRAが発生することはまれであり、すべての透析患者がDRAを発症するわけではないため、腎機能の残存、血液透析膜、反応など、血漿レベルの上昇以外にも他の要因が存在する可能性があります。性的炎症、β2-Mの修飾、および他のタンパク質の同時沈着。

2腎機能の残存：腎機能の残存が少量である限り、一定量のβ2-Mクリアランスと代謝を維持できるため、腎機能が完全に失われる前にDRAを防ぐことができます。

3ダイアライザー繊維膜の特性：標準繊維膜を用いた血液透析は、多孔性繊維膜、高対流率を備えた高透過性膜を用いた透析で血漿β2-Mよりも高く、β2-Mと直接相互作用できます組み合わせでは、臨床的に高パススルー透析患者におけるアミロイドーシスと手根管症候群の発生率は低く、透析膜のタイプも重要な要因です。血液透析は、透過性を除き、銅のような膜で行われます。低、患者の末梢血単核細胞も増加したβ2-Mを生成しますが、活性化ポリメチルメタクリレート膜は生成しません。

4反応性炎症：重度のアミロイドーシスを伴うIL-1およびTNF-βを発現する活性化マクロファージの流入により、これらのマクロファージは沈着したβ2を完全に飲み込めないことが研究により示されています-M、したがって、破壊的な脊椎関節症の発生は、アミロイド沈着と反応性炎症によって部分的に媒介される可能性があります。

5β2-Mのグリコシル化：最近、3-デオキシグルコース活性からの修飾ミクログロブリンである様沈着物にグリコシル化β2-Mがあることが発見されました。由于3-脱氧葡萄糖在尿毒症和透析病人的血清中水平升高，肾衰病人可能更容易发生β2-M的修饰，在淀粉样沉积物中出现的糖基化β2-M可能通过刺激细胞因子的分泌和作为单核细胞的衍化物而进一步促进这些病变，糖基化β2-M的致病作用可以通过使用氨基胍来预防，这种制剂可以抑制晚期糖基化终末产物。

其他蛋白质同时沉积能促进淀粉样物质的沉积。

(2)临床表现：DRA的主要临床表现为腕管综合征，骨囊肿，脊柱关节病，病理性骨折和关节肿胀疼痛，特别见于肩肱关节周围炎，DRA也是一种系统性疾病，淀粉样沉积物也可见于皮肤，皮下组织，直肠黏膜，肝，脾和血管。

①腕管综合征(CTS)：是最常见的症状，常见于血液透析8～10年后，透析超过9年者约30%有此症状。

②肩肱关节周围炎：肩是产生症状的常见部位，导致慢性肩痛，DRA的淀粉样沉积物可见于肩峰下滑囊和滑膜组织内。

③渗出性关节病：透析超过8年的病人经常出现渗出性关节病，可与腕管综合征同时出现，渗出液为双侧性，特别见于膝及肩部。

④脊柱关节病：10%～20%的透析病人首发症状为颈部疼痛，损伤可见于颈椎部位，导致桡骨病，椎间盘狭窄和脊柱缘腐蚀常见，也可出现脊索下硬化，严重时可导致瘫痪或通过硬膜外腔隙浸润导致马尾受压，MRI可准确发现病变的程度。

⑤骨病：典型表现为长骨末端的骨囊肿形成，囊肿病损中含有淀粉样物质，随时间的延长而增大，可伴有腕骨，手指，股骨头和肱骨头，髋臼，胫骨坪和桡骨远端的病理性骨折。

3、微量元素变化：肾衰和透析对微量元素代谢的影响极大，它们聚积于身体各部位可引起毒性反应。

(1)铝：参见铝中毒。

(2)铜：慢性肾衰未做透析病人的血浆铜水平往往正常，但也可以略低，用铜仿膜做血液透析的病人可能有铜的聚积，但未观察到它的聚积有何临床影响，用含铜量过高的透析液做血透时可能引起急性铜中毒，临床表现为高热和严重的溶血性贫血，也可能出现粒细胞增多，代谢性酸中毒，胰腺炎，腹泻和呕吐，体外实验发现，血红细胞与铜接触后可导致还原谷酰胺的丢失，Heinz小体形成增多，自身溶血增多，抑制谷胱甘肽还原酶和葡萄糖-6-磷酸去氢酶的减少，铜还可以直接损伤血红细胞膜，当自来水的pH低于6.5时，铜管及其零件里的铜可以滤出，因此不宜于作透析用水。

(3)锌：慢性肾衰进食低蛋白饮食及肾病综合征大量丢失尿蛋白者血浆含锌量常极低，有人报道某些血液透析病人的血浆含锌量及血红细胞锌的水平显著升高，这可能是因为透析液中锌含量超过血浆滤液中含量所致，现在所使用的透析液都是去离子水或反渗水，病人血浆和组织中锌的含量正常或偏低，很多病人服用硫酸亚铁可导致锌的吸收不良，加之锌在透析液中的丢失可导致锌的缺乏，如果补充口服锌盐，最好暂停硫酸亚铁以促进锌的吸收。

血液透析病人锌的缺乏可引起味觉及嗅觉减退或消失，阳萎及低血浆睾酮水平伴高血浆促性腺激素和黄体激素水平的出现也被归之于锌的缺乏，但缺乏确切的证据，最好每6个月对透析病人用原子吸收光谱测定一次血浆锌的含量，但是，血浆锌的含量测定只是判断锌缺乏的一种粗略指标，粒细胞和血小板中锌的含量测定比血浆含量测定更为敏感，接受常规血液透析的儿童出现生长迟缓应考虑是否由缺锌所致。

慢性肾功能衰竭症状 常见症状 尿酸代谢亢进昏睡代谢性酸中毒嗜睡血压下降多尿蛋白尿水潴留糖尿无力

慢性肾功能衰竭影响到各个系统和器官，可引起多种多样的临床表现，但是，在80%的肾单位丧失以前，或当GFP下降到25ml/min以前，可以没有任何症状或只有很少的生化改变，在诸如多囊肾等慢性进行性疾病中，即使GFR低于10ml/min，也可以没有症状，这是由于残存肾单位巨大的适应作用所致。

慢性肾功能衰竭晚期主要引起如下多种临床病变：

1、水，电解质，酸碱平衡紊乱

肾脏的基本功能即调节水，电解质，酸碱平衡，肾功能不全时，由于其排泄或代谢功能障碍，必然会引起不同程度的水，电解质，酸碱平衡紊乱，然而，同ARF不一样，CRF在其漫长的病程中由于机体各种代偿机制，这些代谢紊乱有时显得并不十分明显，事实上，在轻中度CRF时，丧失部分功能的肾脏仍然较完全地排出各种外源性摄入和体内产生的物质或废物，当正常的肾功能丧失约70%时，一般只会出现部分水，电解质，酸碱平衡紊乱，只有当肾功能进一步下降，以及摄入或体内产生过多的水，电解质，酸性或碱性物质才会出现明显的临床表现。

(1)水代谢：肾脏通过其浓缩和稀释功能调节体内平衡，正常情况下，即使每天摄水量少于500ml，肾脏亦会通过其浓缩功能保持体内水平衡，肾脏浓缩功能依赖其髓质解剖和物质转运功能的完整性，CRF特别在肾小管间质被许多纤维组织所替代时，由于亨氏襻以及远曲小管，集合管与其相应的直血管空间结构排列紊乱或各种主动转运功能障碍，致使整个肾脏或集合管本身对ADH敏感性下降，结果肾脏髓质溶质梯度不能维持，尿液浓缩功能下降，此外，健存的肾单位为维持正常的肾血流量和溶质转运，分泌过量的前列腺素特别是PGE2，以拮抗ADH，亦会损害肾脏浓缩功能，使水的重吸收产生障碍，肾脏稀释功能是通过排泄过量的自由水来实现的，正常情况下，肾脏滤过液中12%～20%以自由水形式排出，轻度CRF时，由于健存肾单位保留其溶质重吸收功能而水的重吸收功能下降，自由水排泄相对于GFR的比例得以维持，结果水的排泄不至于发生困难，只有到GFR下降为10ml/min，总自由水排泄低于2000ml/d，加上其他夹杂因素如血容量不足使GFR下降和降低远端肾小管溶液流量时，才会出现水潴留，因此这种情况迫切需要限制摄入，防止水过多和水中毒。

CRF时既可以出现水潴留，又可出现脱水，尿液稀释功能障碍，不加区别地过量饮水及病变晚期大量肾单位萎缩会导致水潴留的出现，而后者特别在尿液浓缩功能严重下降时可出现脱水，临床表现为多尿，夜尿，夜尿是因为日间进食以及体内的代谢产物等溶质在日间已不能完全排出，而必须在夜间予以排出，当然，当患者伴有其他急性疾病或精神障碍致饮水量下降或水需求增加，如发热或不显性失水以及呕吐，腹泻亦会引起脱水，出现血容量不足，GFR下降，肾功能进一步恶化，后者又促进更多失水，加重尿毒症，形成恶性循环，但若补水过多过快，又会出现水潴留。

(2)钠代谢：肾脏维持体液平衡不仅表现在它对水平衡的调节，而且亦在于它对钠平衡和血容量稳定性的调节，由于钠主要分布在细胞外液，影响细胞外容量和细胞内外水的分布，因而，整个过程中钠平衡起了十分重要的作用，在饮食盐负荷和心血管系统稳定的情况下，肾小球滤过液中约99%钠由肾小管再重吸收入血，其中50%～60%发生在近端肾小管，10%～20%发生在亨氏襻，10%～20%发生在远端肾单位，但机制有所不同，结果排出体外的钠仅占肾小球滤过液中不到1%，随着饮食钠负荷不同而有所升降，正常肾脏在饮食钠负荷10～500mmol/d范围内均能保持钠平衡，CRF时，肾脏调节钠平衡敏感性降低，直接导致细胞外容量的变化，尽管一部分患者由于原发病不同可出现失盐，但CRF时主要表现为钠潴留，其根本原因在于GFR下降所产生钠滤过下降。

随着肾单位毁损，肾小球滤过钠减少，致体钠暂时性增多可使细胞外液容量过多，心血管负荷因而增加，通过心输出量增加促使滤过钠盐代偿性增加。

随着体钠潴留可使机体产生多种适应性利钠物质，抑制肾小管上皮细胞基底膜上Na -K -ATP酶活性，抑制钠重吸收，如地高辛样利钠因子，心房利钠多肽等，其中地高辛样利钠因子可以阻止全身各组织细胞Na -K -ATP酶。

CRF时醛固酮产生不足或肾小管对醛固酮反应下降亦可促进利钠，CRF时许多血管活性物质水平增加，作用于肾脏亦具有利钠效应，例如ANP肾脏衍生物尿利钠激素(urodilatin)作用于肾脏髓质抑制钠重吸收，前列腺素特别是PGE2不仅能通过增加肾小球毛细血管血流量促进钠滤过，而且可直接抑制肾小管钠重吸收，其他血管活性物质如激肽释放酶亦涉及到CRF时体钠潴留的适应性改变。

临床上，CRF时钠代谢异常所引起的各种表现早期主要归为这些适应性过程，例如，随着细胞内钠和液体增加，细胞易呈去极化状态，特别会引起神经肌肉功能失调，如肌痉挛和肌无力，各种利钠物质增多亦会引起细胞功能失调，如循环中毒毛花苷样物质还会引起细胞钙增多，产生高血压，因而，随着肾功能进展，必须严格控制饮食摄入量以降低这些适应性过程，但因肾脏病变对钠摄入量过多或不足调节的敏感性下降，对饮食钠摄入必须慎重，突然增加钠负荷会引起容量过多，发生高血压和充血性心功能衰竭，相反，突然减少钠摄入，特别是肾脏已产生适应性过程时可引起钠不足。

(3)钾平衡：钾是体内第二大阳离子，99%分布于细胞内，约占3000mmol，细胞外仅含50～70mmol，正常饮食中含钾量约50～100mmol，吸收入体内后主要进入细胞内，体内钾的平衡依赖过多的钾由细胞内流入细胞外，再由各排泄器官排出，肾脏是体内排泄钾的主要器官，但肾小球滤出的钾几乎100%在亨氏襻以前被重吸收，尿中出现的钾都是从远端肾小管分泌的，另外，正常情况下予钾负荷时，肾脏排钾分数可达100%以上，随着肾功能下降，只要各种适应功能正常，其排泄分数亦明显增加，因而，只有在严重肾功能不全或突然少尿情况下，才会出现钾潴留。

CRF时肾脏的适应性改变首先是启动肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)作用于远端肾小管促进排钾，随着钾排泄下降，肾小管上皮细胞内在特性发生改变，如Na -K -ATP酶活性增加促进排钾，其原因与高钾，醛固酮有关，其他体液因素如多巴胺能直接作用于远端肾小管促进排钾而并不依赖于醛固酮，其机制尚未明，CRF时许多非适应性改变亦会促进排钾，如健存肾单位渗透压负荷增加可提高远端肾单位滤过液流量而增加排钾，慢性代谢性酸中毒特别是CRF时合并近端肾小管碳酸氢盐丢失过多可导致钾重吸收下降。

表现为部分CRF患者，即使肾功能损害尚不太严重，可在临床上顽固性高钾血症，既所谓钾分泌障碍，这些患者往往存在盐皮质激素产生不足或活性下降，肾上腺对肾素刺激敏感性迟钝，如CRF合并原发性或继发性肾上腺功能不全以及医源性因素应用非皮质激素类抗炎药，ACEI和肝素在不同水平抑制RAAS，一部分患者临床上可表现为高钾血症伴轻度Ⅳ型肾小管酸中毒，其他如糖尿病肾病早期血胰岛素水平不足不仅能降低钾的排出，而且改变钾细胞内外再分布，促进高钾血症，循环中盐皮质激素水平正常或轻度升高亦可发生钾分泌障碍，此往往发生在梗阻性肾病，间质性肾炎，狼疮性肾炎，镰状细胞病，淀粉样病，肾移植排斥和遗传性肾小管功能不全，这些患者在肾功能不全进展时，钾排泄分数并不因适应改变而增加，提示小管功能存在固有的缺陷，其他如保钾利尿剂，部分抗菌药如三甲氧苄氨嘧啶亦会引起顽固性高钾血症，应引起重视。

CRF时除了肾脏可发生适应性改变增加排钾之外，许多肾外适应性改变亦可促进利钾，主要在肠道黏膜特别是结肠黏膜可与肾小管上皮细胞一样存在Na -K -ATP酶，对醛固酮发生反应，高钾本身亦可直接刺激Na -K -ATP酶，严重CRF时肠道排钾可增加到30%～70%。

尽管随着肾功能进展肾脏排钾下降，但各种适应性改变足以维持体钾平衡，除非肾功能发生突然恶化，饮食钾摄入量剧增，高钾血症的危险性仍较少，实际上，若GFR在10%以上，每天肾脏排钾量仍可达50～100mmol，这时只要一般的饮食控制，如1g/(kg·d)中度低蛋白和低钾饮食即可维持体钾平衡，然而，在存在高分解代谢如发热，感染，溶血，消化道出血，组织损害，血肿，烧伤和手术等情况，肾前性GRF下降如血容量不足或充血性心力衰竭，服用各种能降低钾排泄的药物如保钾利尿剂，ACEI，β-肾上腺能阻滞药，肝素，非皮质激素抗炎药和抗菌药甲氧嘧啶等时，即使肾功能损害不太严重，亦会引起高钾血症，当然，若肾功能严重下降低于10ml/min以下，即使不存在以上诱因，亦会引起高钾血症。

部分慢性肾功能衰竭(CRF)的患者亦可表现为血钾过低，主要因为摄入不足，大量使用利尿剂等，部分合并远端肾小管酸中毒患者血钾亦可过低，但严重肾衰时若合并低钾，虽然应该补钾，也必须特别小心，以防发生突然性血钾过高。

(4)磷代谢： CRF早期PTH水平即可升高，PTH可以抑制肾小管磷重吸收，并促进骨钙释放和肠道重吸收而缓解低钙血症，但是随着肾功能进展，该作用已不是起代偿作用，例如磷的水平逐渐升高可直接抑制PTH的作用进而减轻PTH的适应性改变，磷可抑制PTH的骨钙释放作用，干扰肠道重吸收并使钙盐在骨中再沉积，磷亦可抑制肾组织中维生素D的羟化。

临床上，磷代谢紊乱所引起的一系列表现主要由高磷血症和继发性甲旁亢引起，高磷本身可诱发转移性钙化和组织损害，皮肤和皮下组织转移性钙化则表现为瘙痒，角膜钙化则引起带状角膜瘤，结合膜下钙化则表现为急性刺激症状和“病眼”，关节周围钙化则导致肌腱炎和关节炎，血管壁钙化可引起永久性缺血，其他如在心脏，肺脏，脑部钙化则引起心脏传导障碍，二尖瓣狭窄，限制性和纤维性肺病以及“器质性脑病”，肾组织钙化可引起的肾脏损害并成为肾脏病进展机制之一，其他少见的转移性钙化则表现为软组织坏死，瘤钙质沉积病等，当钙磷乘积超过60～70时转移性钙化危险性明显增加，然而，即使在CRF时血钙水平亦可较好地得到调节，因此，主要是由磷水平决定，一般认为血磷水平超过4mmol/L(12mg/dl)，则表明体内磷负荷增加，当超过4～5mmol/L(12～15mg/dl)则转移性钙化危险性明显增加。

继发性甲状旁腺功能亢进则主要引起骨营养不良，临床上表现为近端肌病，软组织钙化和骨病，骨病主要包括下列一系列表现：

①骨软化：表现为骨矿化不全，形成多种类骨质，其发生机制为低钙，高磷，1，25-(OH)2VD3活性下降，PTH增多，其他如酸中毒，尿毒症毒素，铝中毒，营养不良亦有一定的关系。

②纤维性骨炎：主要由PTH引起，破骨细胞活性增加，骨盐溶解，表现为海绵样病，松质骨骨小梁形成。

③纤维囊性骨炎：为继发性甲旁亢最具特征性的病变，主要是骨膜下骨吸收，可发生在手部，长骨，锁骨和头颅骨，临床上表现为骨病，关节炎或关节周围炎，近端肌无力，儿童则表现为生长发育迟缓，生化检查发现碱性磷酸酶增加和不同程度钙磷代谢异常，PTH水平明显增加，尿中可出现无活性羧基末端片段和活性氨基末端片断，间隙大量钙化醇或甲状旁腺次切除术后可减轻部分症状和体征，此外PTH水平升高同尿毒症智力低下，识别功能下降及贫血亦有一定的关系，据报道PTH可抑制促红细胞生成素(EPO)的产生。

(5)钙代谢： CRF时主要表现为低钙，其机制十分复杂，如磷潴留，PTH作用，尿毒症毒素的毒性作用，肾体积减少及1，25-(OH)2VD3产生不足或活性下降等，CRF时钙代谢紊乱主要表现为低钙，然而，机体仍可发生各种适应性改变，使血钙水平暂时得以维持，例如CRF早期肾脏滤过钙下降可起一定的适应作用，但随着肾功能下降，可逐渐减弱。

临床上，低钙血症会引起神经肌肉应激性增加，是CRF患者手足搐搦等症状的常见原因，然而，由于钙在酸性溶液中溶解度较高，虽然酸中毒时总体血钙可能偏低，但游离钙水平尚正常，低钙血症症状可不出现，然而，一旦酸中毒较快纠正后，该系列症状可再出现，应引起临床上足够重视。

少数CRF时亦可发生高钙血症，大多是某些肾脏病进展的主要因素，如骨髓瘤，原发性甲旁亢，维生素D中毒，肿瘤组织异位产生PTH，牛奶碱综合征，肉样瘤病等，其他如CRF患者长期卧床及铝中毒等均可引起高钙血症。

(6)镁代谢：主要是高镁，由肾小球滤过减少引起，但在GFR下降至30ml/min之前，各种肾内外适应性改变可暂时性维持镁的平衡，肾内适应性改变主要是降低肾小管镁重吸收，增加镁的排泄分数，除了镁负荷增加可直接抑制肾小管镁重吸收外，其他如渗透性利尿，酸中毒，PTH反应性下降及降钙素等均能抑制镁重吸收，肾外适应性改变主要表现肠道重吸收下降，主要与1，25-(OH)2VD3活性下降及尿毒症毒素有关，其他如血镁增加对骨组织及细胞摄镁增多亦有一定的缓冲作用。

少数CRF时亦可表现为缺镁，主要见于肾小管-间质性疾病，特别是顺铂，氨基糖苷类抗生素及戊胺治疗的肾毒性，近年研究还发现长期饮酒者可导致可逆性肾小管镁丢失过多。

当GFR低于30ml/min时各种适应性改变不足以对抗体内镁的潴留，特别进食含镁的饮食时，可出现高镁血症，但一般临床上无明显表现，当血清镁浓度>1.64mmol/L(4mg/dl)时可引起嗜睡，言语障碍，食欲不振，当>2.05mmol/L(5mg/dl)时可明显抑制神经肌肉功能，出现昏睡，血压下降，腱反射减弱和肌无力，随着血清镁浓度进一步升高，可出现心动过缓，房室传导或心室传导阻滞，严重者可致心跳骤停。

此外，镁对钙平衡和骨代谢亦有一定的影响，高镁可直接抑制肾小管重吸收而致尿钙增加，但高镁又可抑制PTH分泌及其反应性而降低血钙，亦有学者报告镁不足可抑制PTH分泌，因而镁对钙的影响尚无定论，镁对骨的影响主要是干扰其正常矿化过程，与CRF时骨质营养不良有关。

(7)代谢性酸中毒： CRF早期机体酸中毒并不明显，主要由一系列肾内外代偿性改变维持体液中pH值，肾内代偿性改变为：

①部分健存肾单位代偿性增加H 排泄：可发生在近端肾小管，髓襻升支粗端和皮质集合管，前者主要是增加管腔膜Na /H 逆向转运蛋白活性，后者则是增加排泄H 的A型间介细胞的数量而调节H 分泌。

②残余肾单位氨的产生增加。

③降低枸橼酸的排泄：正常情况下它可自由地滤过肾小球，99%在近端肾小管重吸收，24h尿中含8～10mmol，当GFR下降到10%时，尿中枸橼酸排泄率仅轻度下降，大约含7mmol/24h，当GFR下降至正常1/10时，尿中枸橼酸则可成比例下降，大约到1mmol，然而，血中枸橼酸浓度并没有明显升高，说明潴留的枸橼酸大部分可被代谢，增加体内贮存碱。

④肾小管枸橼酸重吸收增加：肾小管中枸橼酸是以H 枸橼酸形式重吸收，并受Na /枸橼酸协同转运蛋白调节，CRF时健存肾单位排H 和Na /枸橼酸协同转运蛋白活性增加有利于枸橼酸重吸收，重吸收的枸橼酸盐可以被用来合成碳酸氢。

⑤部分CRF时血中醛固酮水平增加可直接或间接通过对钾的排泄影响远端小管酸化功能和氨的产生。

肾外代偿首先是急性酸负荷时由细胞内，外蛋白缓冲，慢性酸负荷则动员体内碱贮备，主要是骨骼系统，骨骼是机体最大的碱贮备，大约99%钙和88%碳酸盐贮存在骨骼中，据研究，当体内H 离子潴留超过10～15mmol，大约需动员50%的骨碱贮，一方面与通常的生化反应，另一方面与骨质溶解有关，酸中毒时成骨细胞活性降低，破骨细胞活性增加，最后肾外代偿还包括酸中毒时H 细胞内流动增加，对急性酸负荷有一定的作用，但以增加细胞K 离子浓度为代价。

临床上，CRF时由于以上一系列适应性改变，往往酸中毒并不严重，HCO3-浓度得以维持，然而这是以机体一系列代偿功能增加为代价，急性酸中毒，最主要的危害是心血管系统和中枢神经系统功能障碍，可产生致死性室性心律失常，心肌收缩力降低以及对儿茶酚胺反应性降低，心律失常的发生主要与酸中毒引起的细胞外K 增加有关，当然，酸中毒对心肌细胞膜Na -K 泵的抑制作用亦是原因之一，虽然酸中毒时肾上腺髓质释放的肾上腺素对心脏具有正性肌力作用，但严重酸中毒又可阻断肾上腺素对心脏的作用而引起心肌收缩力减弱，一般而言，在pH在7.40～7.20时，上述两种相反作用几乎相等，心肌收缩力改变不大，当pH小于7、20时，则由于肾上腺素的作用被阻断而使心肌收缩力减弱。

酸中毒时血管系统对儿茶酚胺的反应性低下主要以毛细血管前括约肌最为明显，而小静脉变化不大，外周血管扩张，血压轻度下降，对中枢神经系统主要是功能抑制，严重者可致嗜睡，昏迷，与酸中毒引起的脑组织内γ-氨基丁酸水平增加，氧化磷酸化过程减弱，ATP供应不足有关，酸中毒时在呼吸系统主要引起呼吸贮备不足，临床表现为呼吸加深加快，此外，酸中毒可致组织氧离曲线左移，而组织氧供下降，其原因是由于酸中毒可抑制红细胞内2，3-DPG产生，当严重酸中毒如pH<7、00时，还会引起胆碱酯酶活性下降，从而引起神经肌肉应激性改变。

2、糖，脂肪，蛋白质和氨基酸代谢障碍

(1)糖代谢障碍： CRF糖代谢紊乱机制是多方面，几乎牵涉到糖代谢的每一方面，但主要包括：胰岛素抵抗，肝脏葡萄糖输出增加，胰岛素分泌异常，肾脏对胰岛素清除率下降。

胰岛素抵抗即胰岛素敏感性下降可发生在CRF早期，在GFR下降到25ml/min之前，主要发生在外周组织，特别是肌肉组织，因为肌肉几乎代谢体内糖负荷的90%以上，葡萄糖钳铗试验表明CRF时肌肉组织的葡萄糖利用率下降56%以上，其机制主要有：

①胰岛素对外周组织扩血管效应下降至葡萄糖，胰岛素向外周组织输送障碍。

②胰岛素受体后信号传导障碍，致胰岛素刺激的葡萄糖转运子4(glucose transporter 4，GluT4)由细胞内向细胞表面转位(translocation)异常。

③胰岛素调节的细胞内糖代谢关键酶活性下降致葡萄糖有氧或无氧代谢异常和糖原合成下降，如丙酮酸脱氢酶，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶，糖原合成酶在CRF时活性均明显下降。

④循环中存在许多拮抗胰岛素活性的物质，如游离脂肪酸，生长激素，胰高血糖素，ET-1及尿毒症毒素如假尿苷等。

⑤高蛋白饮食和贫血均能导致胰岛素敏感性下降，随着给予低蛋白饮食加α-酮酸及纠正贫血等胰岛素敏感性亦随之改善。

⑥酸中毒是CRF常有的异常，可导致胰岛素敏感性下降，机制尚不明。

⑦CRF时各种细胞介质增多特别肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在许多组织中均能抑制胰岛素的作用。

肝脏葡萄糖输出量增加主要表现为CRF肝脏糖异生增加，胰岛对葡萄糖刺激分泌机制异常主要表现在两方面，一方面胰岛β细胞可增加胰岛素分泌以克服外周组织对胰岛素的抵抗，可使糖耐量试验正常，另一方面，胰岛β细胞对葡萄糖刺激的敏感性下降，使胰岛素分泌减少，原因主要是继发性甲状旁腺功能亢进血PTH水平增加及1，25-(OH)2VD3活性下降使胰岛β细胞内钙水平增加，抑制胰岛素分泌。

随着肾功能下降，肾脏对胰岛素清除率亦随之下降，当GFR下降到40%以前，肾小管周围细胞可增加胰岛素摄取和降解维持血胰岛素水平，然而当GFR下降到15～20ml/min时，最终会导致胰岛素清除下降。

另外，CRF时亦可发生自发性低血糖，糖尿病患者对胰岛素需求下降，主要见于外周组织对胰岛素抵抗不太明显，而肾脏对胰岛素清除已明显下降的病例，当然，CRF时长期进食不足，严重营养不良时低血糖亦可出现。

(2)蛋白质和氨基酸代谢障碍： CRF患者常表现有蛋白质，氨基酸合成下，分解代谢增加及负氮平衡，若不及时纠正，在儿童可出现生长发育迟缓，成人则表现为蛋白质营养不良，严重影响患者康复，伤口愈合并增加感染机会，是CRF患者发病率和死亡率增加的重要因素，除了厌食和长期低蛋白饮食可引起蛋白质代谢障碍外，CRF发病过程本身固有的病理生理改变也是引起或加重蛋白质代谢障碍的重要因素，主要有代谢性酸中毒，胰岛素抵抗，继发性甲状旁腺功能亢进，皮质激素水平增加，尿毒症毒素及IGF-1抵抗和一些细胞介质等。

代谢性酸中毒可伴随于CRF全过程，一方面可增加支链氨基酸酮酸脱氢酶活性(BCKAD)，促进支链氨基酸(BCDA)分解，另一方面可激活促进蛋白质降解各种酶系统特别是泛素-蛋白质降解小体途径(ubiquitin-proteasome pathway，UPP),进一步促使蛋白分解增加。

3、各系统功能障碍

(1)消化系统：消化系统症状是CRF最早和最突出的表现，常为CRF的诊断线索，早期表现为厌食，食后胃肠饱胀感，随着肾功能进展，特别是尿毒症期间可出现恶心，呕吐，腹泻，严重者可致水，电解质和酸-碱平衡紊乱，加重尿毒症症状，形成恶性循环，口腔炎，口腔黏膜溃疡在尿毒症时亦不少见，患者可有口臭，带氨味，腮腺常肿大，食管黏膜可有灶性出血，大部分患者还可出现胃或十二指肠溃疡症状，经内镜证实溃疡病发生率可达60%以上，胃和十二指肠炎亦十分常见，症状常与溃疡混淆。

此外，上消化道出血在尿毒症人群中十分常见，可出现呕血，黑便，严重者可致大出血约占尿毒症死亡总数之5%，其原因除了与胃肠浅表黏膜病变，消化性溃疡，胃和十二指肠血管发育不良有关外，CRF时血小板功能障碍，血管壁硬化及凝血机制异常亦会或多或少地引起和加重上消化道出血倾向。

(2)心血管系统：心血管系统疾患是CRF常见并发症，亦是其进展到尿毒症期首位死亡原因，而且并随着肾脏替代治疗的普及和发展而有所减少，一组研究表明，临床上30%的CRF患者可有心功能不全的表现，但超声心动图检查证实几乎85%以上患者出现心脏结构的改变，另一组研究显示尿毒症透析患者心血管病死亡率是一般人群的20倍，脑血管病死亡率则在10倍以上，CRF心血管并发症包括动脉粥样硬化，高血压，心肌病，心包炎和心功能不全，其原因主要是由CRF本身发展过程代谢异常引起，加上肾脏替代治疗的伴发症以及引起CRY之前心血管系统基础病变。

①动脉粥样硬化：动脉粥样硬化是CRF，患者心血管系统异常重要表现之一，与其冠心病和脑血管意外高发率呈正相关。

CRF合并动脉粥样硬化发生原因包括：

A、机械因素：主要有高血压和剪切力改变，高血压在CRF患者发生率高达80%，可增加血管壁张力，促进巨噬细胞向血管内膜迁移，并直接激活压力依赖性离子通道，还会引起血管缺血和出血。

B、代谢和体液性因素：包括脂肪和糖代谢紊乱，高同型半胱氨酸血症和吸烟等，脂肪代谢紊乱除了本身能促进动脉粥样硬化以外，同时被修饰的脂蛋白如氧化，氨甲酰化和蛋白质非酶糖化的脂蛋白，尤其是氧化LDL，非酶糖化晚期产物如氧化LDL-AGE不但具有脂蛋白作用而且能与血管内皮细胞AGE受体(RAGE)结合诱导血管黏附因子-1(VCAM-1)表达，促进循环中单核细胞在血管内膜聚集，高血糖和高胰岛素血症除了能引起脂代谢紊乱外亦可通过蛋白质非酶糖化和自身氧化产生氧自由基引起损害，高同型半胱氨酸血症与叶酸缺乏有关，它可促进LDL自身氧化，血管内血栓形成，还可增加血管内膜细胞周期蛋白A(cyclin A)表达，刺激血管内膜细胞增生。

C、其他促进动脉粥样硬化因素：如钙，磷代谢紊乱不仅能引起动脉粥样斑块钙化亦能诱导主动脉瓣钙化，维生素E缺乏，可促使LDL自身氧化，增加血小板和单核细胞在血管内膜黏附和聚集，以及使血管平滑肌细胞增生并抑制单核细胞产生氧自由基和IL-1β，血管内皮细胞和血小板产生的缩血管物质和扩血管物质如ET-1/NO，TXB2/PGI2之间平衡失调亦可促进动脉粥样硬化发生。

动脉粥样硬化的结果一方面会引起动脉结构的重塑，包括弥漫性扩张，肥大和大中小动脉僵硬，另一方面可引起心脏结构的改变和心肌供血不足，如左心室肥大和心内膜下心肌血流量下降。

②高血压：CRF患者高血压发生率达80%，需要肾脏替代治疗的患者则几乎均有高血压，其中3/4患者用低盐饮食和透析除去体内过剩的细胞外液后，即能控制高血压，另外l/4的患者用透析去除体内过剩的钠和水后，血压反而升高，此外，CRF患者高血压有其固有的特征，表现为夜间生理性血压下降趋势丧失，部分可为单纯性收缩期高血压。

CRF高血压的发病机制主要有：

A、钠平衡失调，致水钠潴留，细胞外液总量增加，使心排出量增加，继而外周阻力增加，是CRF高血压的首要因素，通过控制水，钠摄入，利尿和透析可望有好转。

B、内源性洋地黄类因子增加是机体对钠潴留的一种代偿反应，可抑制肾小管上皮细胞Na -K -ATP酶，减少肾脏钠重吸收，然而该物质亦抑制了血管平滑肌细胞Na -K ATP酶活性，细胞内钠水平增加，抑制Na -Ca2 交换，细胞内钙外流减少，血管平滑肌细胞钙水平增加，导致血管平滑肌张力增加，并提高血管平滑肌细胞对缩血管物质的敏感性。

C、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)调节紊乱，仅占肾衰患者5%～10%，使用ACEI或双肾切除，血压可获控制。

D、肾分泌的抗高血压物质减少如PGE2，PGl2，激肽和肾髓质降压脂质等不仅能扩张血管，利钠排水，还能对抗RAAS作用，长期高血压不仅能促进动脉硬化，损害心脏，亦是CRF患者脑血管意外的重要因素。

③心肌病：亦称尿毒症性心肌病，是指尿毒症毒素所致的特异性心肌功能障碍，病理上特征性变化是心肌间质纤维化，发生原因有尿毒症毒素，脂代谢障碍和肉毒碱缺乏，局部AngⅡ作用及透析相关性淀粉样变，近年来，尿毒症毒素中PTH被认为是尿毒症性心肌病的重要因素，PTH不仅能引起心肌内转移性钙化，而且还能抑制心肌细胞膜Ca2 -ATP酶，Na -Ca2 -ATP酶和Na -K -ATP酶活性，促进细胞钙负荷增多，研究还发现PTH能引起左心室肥厚，可能与细胞钙增加或激活PKC，诱导原癌基因如c-fos，c-jun等表达有关，给予甲状旁腺切除，1，25-(OH)2VD3和钙通道阻滞药等，尿毒症性心肌病有所缓解，临床上尿毒症心肌病最突出的表现为左室肥厚和左室舒张功能下降，还包括充血性心力衰竭，心律失常和缺血性心脏病。

④心包炎：心包炎发生率约15、3%，可分为尿毒症性心包炎和透析相关性心包炎，前者主要发生于透析前或透析刚开始时，由尿毒症本身代谢异常引起，包括尿毒症毒素，水电解质代谢障碍，继发性甲旁亢，感染等，后者可能与透析不充分，使体液及某些毒素特别是中分子物质和PTH等蓄积有关，其他如透析过程中细胞或病毒感染，肝素应用，血小板功能低下亦有关，病理上两类心包炎表现相似，都为纤维素性心包炎，有渗出，出血，可发展成包裹性纤维化，亚急性或慢性缩窄性心包炎，患者常有胸痛，卧位及深呼吸时加剧，发热在“透析相关性心包炎”中较常见，心前区可闻及粗糙的心包摩擦音或扪及摩擦感，可有不同程度的心包积液体征，重症者可发生心包填塞，这在“透析相关心包炎”中更多见的原因则与肝素过量有关，常因急性循环障碍致死，患者还可有不同程度的房性心律失常，心电图及X线检查可有特征性改变，血压突然降低或透析过程中出现低血压，是极为重要的诊断线索，尿毒症性心包炎对加强透析治疗有良好反应，对透析反应差者要考虑感染，炎症和免疫因素，透析相关性心包炎则需改变透析治疗方案如血液透析滤过，腹膜透析等。

⑤心功能不全：在CRF发展过程会发生，是CRF患者死亡的重要原因，心功能不全常表现为心悸，气促，端坐呼吸，颈静脉怒张，肝大及水肿，严重者出现急性肺水肿，透析治疗常有良效，但正性肌力药物如洋地黄类强心药往往反应差，且易在体内蓄积中毒，改善心脏前，后负荷药物如多巴胺，硝普钠和酚妥拉明(立其丁)等有时能达到缓解症状的作用。

(3)呼吸系统： CRF早期常可出现肺活量减低，限制性通气障碍和氧弥散能力下降，当伴有代谢性酸中毒时可出现气促，甚至发生Kussmaul呼吸，进入尿毒症期，则可出现尿毒症肺，尿毒症性胸膜炎及肺钙化，并且肺部感染发生率明显增加。

尿毒症性肺是指尿毒症时胸部X片上呈现以肺门为中心向两侧放射的对称型蝴蝶状阴影，病理上主要是以肺水肿为主，肺泡上有富含纤维蛋白的透明质膜形成，主要是由于CRF时体液过多，低蛋白血症，充血性心功能不全和尿毒症毒素潴留引起，特别是一些尿毒症毒素可明显引起肺毛细血管通透性增加，一般多见于尿毒症晚期，临床上常表现为咳嗽，血痰，呼吸困难。

尿毒症性胸膜炎发生率可达15%～20%，严重者可出现胸腔积液，积液可呈漏出液或血性，单侧或双侧可同时发生，可为多因素综合引起，如尿毒症毒素可使胸膜毛细血管通透性增加，充血性心力衰竭可致胸腔积液，血小板功能障碍致胸腔内出血以及血液透析时应用肝素致凝血机制障碍等等。

肺钙化是继发性甲状旁腺引起的转移性钙化在肺部的表现，近年日益引起人们的注意，病理上可见肺泡间隔钙质沉着，肺组织变硬，重量增加，肺泡间隔增宽进而纤维化，钙化亦可见于支气管壁和小动脉壁，致肺的弥散能力降低，换气障碍及肺活量下降，临床上主要表现干咳，气短，血气分析PaO2及动脉氧含量下降，其下降程度与肺钙化范围或程度呈线性相关，单纯胸部X线常不能清楚地显示转移钙化，但亦可呈现弥漫性浸润，常与肺水肿，感染相混淆，若进行99mTc-Diphoaphate扫描有助于鉴别诊断。

CRF多伴有免疫功能降低，再加上贫血，营养不良，代谢性酸中毒等使机体防御机制障碍，致CRF患者可出现各种感染，尤其是在糖尿病，胶原病，高龄和使用激素者更易发生，特别值得重视的是，近年来CRF患者肺结核发生率比一般人群增高，常伴有肺外结核如淋巴结，肝脏，骨骼及血行播散性粟粒性肺结核，若不及时治疗易招致死亡，肾衰晚期接受透析后2～3月是结核病好发时期，陈旧性肺结核复发亦常见，临床上常缺乏典型结核症状，可出现对一般抗生素无反应的高热，体重减轻，食欲不振等，外周血白细胞可增加，血沉可达100mm/h以上，CRF合并肺结核时X线胸片上常无典型结核征象，痰涂片或培养检出率亦不高，由于免疫功能低下，结核菌素试验常呈假阴性，因而，临床上常难以诊断，据国内学者报道应用痰结核菌PCR检查和测定血结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)可明显提高诊断率。

(4)神经系统： CRF神经系统异常可分为中枢神经系统病变和周围神经系统病变，进入尿毒症期发生率高达86%。

中枢神经系统早期常表现为功能抑制，如淡漠，疲乏，记忆力减退，病情加重时出现记忆力，判断力，定向力和计算力障碍，并常出现欣快感或抑郁症，妄想和幻觉，可有扑翼样震颤，最后可发展为嗜睡和昏迷，病理学改变为脑实质出血，水肿或点状出血，神经胶质细胞变性或增生，脑电图检查常示有明显异常，慢波增多。

周围神经病变常见下肢疼痛，灼痛和痛觉过敏，运动后消失，故患者常活动腿，现称之为下肢不安综合征(restless-leg syndrome)，发生率达45%，进一步发展则有肢体无力，步态不稳，深腱反射减弱，最后则出现运动障碍，部分病者尚有自主神经功能障碍，出现直立性低血压，发汗障碍，神经源性膀胱和早泄，病理上常表现为神经纤维脱髓鞘变，其原因为尿毒症血中胍基琥珀酸或PTH过多，抑制神经细胞内转酮醇酶有关，晚近，有资料表明神经纤维内钙含量降低，可能会降低神经纤维传导过度。

(5)血液系统： CRF血液系统异常可表现为贫血，出血倾向及血栓倾向。

贫血可出现在所有CRF患者，但原发病不同程度有所差异，多囊肾，高血压，肾硬化引起的贫血相对较轻，双肾切除，伴有肾病综合征，明显甲状旁腺功能亢进者贫血相对较重。

临床上贫血的症状取决于贫血的程度和速度，一般主要是过度代偿引起高动力学状态的一系列表现，如心率加快，心输出量和心搏增加，心肌前负荷和收缩力增加，长期可致心肌增厚和血管扩张，实验检查常为正常红细胞正常色素型贫血，网织红细胞计数可稍降低，有时在周围血象中可见少数不规则的红细胞，治疗上贫血不宜纠正过快，因为机体长期处于贫血，各种细胞内酶适应地依赖无氧代谢，迅速纠正贫血不但不会使机体立即从无氧代谢转换为有氧代谢，反而会引起许多不利负作用。

出血倾向是CRF患者常见合并症，一般为轻度出血，主要表现为皮下瘀斑，紫癜，鼻出血和牙龈出血，重者亦可出现出血性心包炎，腹膜后，胃肠道甚至颅内出血，外科手术或创伤后出血更为常见，CRF患者出血机制尚未十分清楚，主要有血小板功能障碍如血小板第Ⅲ因子活性下降，血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅱa复合物活性受损，血小板贮存缺乏及血小板产生TXA2减少，后者可能与环氧化酶活性下降有关，此外，血管壁异常如PGl2产生不足，血管性(假)血友病因子(vWF)活性下降和凝血机制异常如抗磷脂抗体及狼疮抗凝物浓度增加等亦可促进出血，然而，CRF患者亦有血栓形成倾向，表现为透析患者动-静内，外瘘容易阻塞，原因与某些患者血小板功能呈亢进状态有关，其他如抗凝血酶Ⅲ和蛋白C活性下降和纤维溶解不足亦能促进血栓形成，研究表明一些透析患者循环中组织型纤溶酶原激活物(tPA)活性下降而纤溶酶原激活物的抑制物-1(PAI-1)活性增加，已知tPA/PAI-1系统是纤维溶解过程中最重要的物质。

(6)运动系统：尿毒症晚期常有肌病，表现为严重肌无力，以近心端肌肉受累为主，可有举臂或起立困难，企鹅样步态等表现，电生理发现肌细胞静息电位降低，动作电位时程缩短，与细胞内离子浓度变化有关，其原因主要为1，25-(OH)2VD3不足，PTH水平增加，铝负荷过多和营养不良等，患者可有骨痛，自发性骨折，关节炎和关节周围炎以及肌腱断裂等改变，儿童常有生长发育迟缓及维生素C缺乏病表现，成人亦可发生腰椎侧突或脊柱后突等骨骼畸形，肾性骨营养不良极常见，除了钙磷代谢紊乱，继发性甲旁亢是主要因素之外，还与铝负荷过多和慢性代谢性酸中毒有关。

(7)皮肤变化：尿毒症患者可因贫血面色苍白或呈黄褐色，这种肤色改变一度认为是尿色素增加之故，现已证明主要是由黑色素引起，成为尿毒症患者特有的面容，因继发性甲状旁腺功能亢进可致皮肤瘙痒，溃疡及软组织坏死，尿毒症性瘙痒还与高浓度尿素在皮肤形成尿素霜有关。

(8)免疫系统： CRF患者伴有感染，严重感染占尿毒症死亡率为13.1%～35.7%，说明机体免疫功能异常，防御机制低下，其原因除了白细胞特别是多形核白细胞(PMN)功能障碍外，还存在淋巴细胞和单核细胞功能缺陷，表现在尿毒症患者皮肤移植存活期延长，迟发性变态反应降低，接种多种疫苗(如乙肝，流感，肺炎链球菌等)产生抗体低下，结核感染率高达正常人群的6～16倍，病毒感染(如乙肝，巨细胞病毒等感染)机会亦明显增多，而且一旦感染后机体难以清除，可呈病毒携带者。

PMN是机体防御细胞感染的最主要的物质，可通过黏附，消化，氧化爆发和释放多种蛋白酶杀灭细菌，大多数研究时PMN趋化，吞噬和杀菌功能下降，其原因包括：

①铁负荷过多，可明显抑制PMN吞噬功能，当血清铁大于650µg/L时即使转铁蛋白饱和度下降，亦可明显抑制PMN杀菌和氧化爆发能力，此可随着EPO治疗而改善。

②细胞内钙增多，继发性甲旁亢，某些透析膜等，可抑制PMN吞噬和糖代谢能力，给予1，25-(OH)2VD3和钙通道阻滞药可望改善。

③营养不良。

④透析期间应用生物不相容性膜，一方面可激活补体致PMN在肺脏中积聚，产生低PMN血症，另一方面激活的PMN可高表达黏附分子Mac-l(CDllb/CDl8)使它同肺泡上皮细胞黏附增加，但低表达S-选择素，结果PMN同血管内皮黏附功能下降，而PMN同血管内皮黏附是其杀菌的第一步，此外，PMN持续呈活化状态亦会使吞噬功能下降。

⑤尿毒症毒素，最近不断有报道尿毒症循环中存在粒细胞抑制蛋白Ⅰ，Ⅱ(GIP-I，Ⅱ)大量免疫球蛋白轻链，PMN细胞颗粒抑制蛋白(DIPI)，血管原素(Angiogenin)，泛素(ubiquitin)及P-甲酚均能抑制PMN功能。

淋巴细胞主要介导机体免疫反应，细胞免疫由T细胞介导，体液免疫主要由B细胞介导，CRF时，循环中淋巴细胞计数常减少，但CD4 和CD8 T细胞以及CD4 /CD8 比值尚正常，T细胞功能障碍主要表现在T细胞对抗原刺激增生反应缺陷，IL-2和干扰素产生下降，还表现在T细胞受体TCR/CD3复合物下调，T细胞功能障碍常与尿毒症毒素如PTH，胍类衍生物特别是甲基胍，LDL，PGE2，铁负荷增多有关，尽管尿毒症时血浆IgG，IgM和IgA等水平尚正常，但B细胞对T细胞刺激产生的抗体反应明显低下，主要与甲旁亢，铁负荷过多，循环中可溶性抗原和Fc受体增多有关。

(9)内分泌系统：除肾脏产生的内分泌激素发生障碍外，性激素也时常紊乱，性功能常有障碍，女性患者可出现闭经，不育，男性患者常有阳萎，精子生成减少或活力下降等表现，血浆睾酮，雌激素和孕激素水平常降低，催乳素和黄体生成激素常增多，甲状腺功能可有低下致基础代谢率下降，此外，CRF患者常有体温调节紊乱，与中枢神经系统Na -K -ATP酶活性下降有关，患者表现为正常体温曲线下调至35、5℃，因此临床上CRF患者若体温大于37.5℃以上提示存在严重感染，需要积极治疗。

慢性肾功能衰竭的检查

検査室検査

1、尿液检查：尿常规蛋白一般为( )～( )，晚期肾功能损害明显时尿蛋白反见减少，尿沉渣镜检有不同程度的血尿，管型尿，粗大宽阔的蜡状管型对慢性肾衰有诊断价值，尿比重降低至1.018以下，或固定在1.010左右，尿渗透压在450mOsm/kg以下，尿中BUN，Scr水平的测定，Ccr测定，尿液浓缩-稀释功能测定有助诊断。

2、血液检查：因CRF时均有贫血，故血常规检查对CRF有重要提示作用，血红蛋白降低，一般在80g/L以下，重者<50g/L，为正常形态正色素性贫血，白细胞正常或降低，感染或严重酸中毒时白细胞可升高，血小板正常或降低，红细胞沉降率增快，其他检查包括血浆总蛋白，白蛋白，球蛋白及其比值测定，血电解质(HCO3-，K ，Na ，Ca ，Mg2 ，P3 等)水平测定，一般总蛋白<60g/L，血钙常低于2mmol/L，血磷>1.6mmol/L，血钾，钠，氯，CO2CP，阴离子间隙随病情而变化，另外，应根据病情常规做以下检查：三酰甘油，胆固醇，高密度脂蛋白，低密度脂蛋白，载脂蛋白A，载脂蛋白B，心肌酶谱，肌酸激酶，肌酸同工酶，胆碱酯酶，乳酸脱氢酶，血糖以及pH值测定。

3、肾功能检查：血肌酐(Scr)，尿素氮(BUN)上升，尿液浓缩-稀释功能测定提示内生肌酐清除率(Ccr)下降。

4、肝功能及乙肝两对半检查。

5、血清免疫学检查：包括血清IgA，IgM，IgG，补体C3，补体C4，T淋巴细胞亚群，B淋巴细胞群CD4 /CD8 比值等。

6、营养不良指标检测：测定血清总蛋白，血清白蛋白，血清转铁素白和低分子量蛋白，测定值下降为蛋白质-热量营养不良的指针，血浆白蛋白水平降低是营养不良的晚期指标，血清转铁蛋白水平常与铁的状况有关，血浆水平低下可见于营养不良，但并不是衡量慢性肾衰病人营养状态的可靠指标，低分子量蛋白如前白蛋白，视网膜结合蛋白，核糖核酸酶被认为是内脏蛋白合成的非常敏感的指标，特别对于肾功能正常者更为敏感，低血浆前白蛋白水平改变可见于血液透析营养不良的病人，极低水平的胆固醇也被认为是营养不良的指标。

画像検査

1、肾脏B超：肾皮质厚度<1.5cm，判断CRF优于以肾脏大小为标准，如双肾萎缩，支持终末期诊断。

2、其他：常规做心电图，X线胸片，骨片及胃镜检查，以及某些特殊检查如X线造影，放射性核素肾扫描，CT和磁共振等对确定肾脏的外形，大小及有无尿路梗阻，积水，结石，囊肿和肿瘤等有帮助，慢性肾衰晚期肾体积缩小(多囊肾，肾肿瘤除外)为其特征性改变。

慢性肾功能衰竭诊断鉴别

診断

典型病例诊断比较容易，困难在于CRF常常隐匿起病，因肾脏具有巨大的代偿能力，轻度症状往往不易引起人们的注意，患者就诊时往往已进入晚期，因而，临床上对于不明原因的恶心，呕吐，表情淡漠，嗜睡，高血压及视力障碍，贫血，肤色萎黄，呼吸深快或有高血压病和肾脏病家族史者应警惕本症的存在，诊断本病应进行常规尿检查及血肌酐，尿素氮分析以及必要的肾脏影像学检查，本病诊断要点：

1、基础疾病的诊断：CRF原发病的诊断甚为必要，某些类型肾脏病目前尚无有效的治疗手段，不正规地治疗反而会促进肾功能进展，然而，对于部分肾脏原发病如狼疮性肾炎，结节性多动脉炎，Wegner肉芽肿，恶性高血压，超敏性血管炎， 慢性肾盂肾炎，肾结核，近期出现的尿路梗阻，镇痛剂肾病，高钙血症及糖尿病肾病，马兜铃酸肾病，缺血性肾病等，积极治疗后可望逆转，即使不逆转，亦会延缓肾功能减退的进展，CRF原发病的诊断可通过病史询问，体检及实验室检查而确定，某些特殊检查如B型超声，X线造影，MRI及CT等对确定CRF原发病甚有帮助。

2、积极寻找促进CRF进行性恶化的因素：如感染，高血压，心衰及心率紊乱，有效血容量不足，尿路梗阻，应用肾毒性药物，高钙，高磷血症或转移性钙化，大手术和严重创伤等应急状态等，均可诱发和加重本病。

(1)血容量不足：包括绝对血容量不足和有效血容量不足，可由过分钠水限制伴强效利尿剂治疗，消化道丢失如恶心，呕吐，腹泻等引起，尿电解质分析有助于诊断。

(2)肾毒性药物的使用：最常见为氨基糖苷类抗生素，X线造影剂和前列腺素合成抑制剂，特别在容量不足情况下更易发生。

(3)梗阻包括肾内梗阻和肾外梗阻：前者主要有尿酸结晶和大量本-周蛋白沉积阻塞肾小管，另外，近年来严重肾病综合征导致肾小管-间质水肿压迫肾小管特别引起重视，是肾病综合征合并ARF重要的原因之一，肾外梗阻主要有尿路结石，前列腺肥大或增生，糖尿病患者常可因肾乳头坏死而引起尿路梗阻。

(4)感染：CRF常易伴发感染，包括全身感染和尿路感染，后者常常为医源性，感染往往会加重机体额外负荷，促进肾功能恶化。

(5)严重高血压：包括原发性和继发性高血压，可引起肾小动脉尤其是入球小动脉痉挛，造成肾血流量下降，高血压还可引起心力衰竭，进一步引起肾血流量下降，此外长期高血压的肾血管处于适应性状态，血压下降过快，亦会引起肾功能恶化。

(6)水，电解质，酸碱平衡失调：失水或水过多，高钠或低钠血症，高钾或低钾均可促进肾功能进一步恶化，特别是酸中毒，即使处于代偿期亦会加速肾功能进展。

(7)过度蛋白饮食和大量蛋白尿，已列为肾脏病进展的因素之一。

(8)充血性心力衰竭或心包填塞可引起肾脏有效循环血容量不足和肾淤血。

(9)严重的甲状旁腺功能亢进：特别在高磷饮食更易发生，它不仅能引起全身广泛的软组织钙化，亦是促进肾脏病进展的重要因素。

(10)高分解代谢状态：如手术，消化道出血，大剂量激素冲击治疗，发热等等。

3、CRF有时需与ARF相鉴别：后者贫血常不明显或轻微，心脏，眼底病变少，肾脏大小正常或增大，仔细询问病史颇有帮助，有时CRF暴露在各种损害肾脏的诱因的基础上可重叠ARF，致病情更加严重。

鑑別診断

主要应与急性肾衰竭鉴别，还应除外有无肾盂肾炎或慢性肾脏病因某些诱因(如脱水，感染，尿路梗阻，某些肾毒性药物的应用)而致的暂时性肾功减退。

1、肾前性急性肾衰竭：由于肾前因素使有效循环血容量减少，致肾血流量灌注不足引起的肾功能损害，肾小球滤过率减低，肾小管对尿素氮，水和钠的重吸收相对增加，患者血尿素氮升高，尿量减少，尿比重增高，肾前性急性肾衰患者的肾小球及肾小管结构保持完整，当肾脏血流灌注恢复正常后，肾小球滤过率也随之恢复，但严重的或持续的肾脏低灌注可使肾前性急性肾衰竭发展至急性肾小管坏死。

（1）効果的な血液量の削減：

①出血：创伤，外科手术，产后，消化道等。

②消化液丢失：呕吐，腹泻，胃肠减压等。

③肾脏丢失：应用利尿剂，糖尿病酸中毒等。

④皮肤和黏膜丢失烧伤，高热等。

⑤第三腔隙丢失：挤压综合征，胰腺炎，低清蛋白血症等。

(2)心输出量减少：包括充血性心衰，心源性休克，心包填塞，严重心律失常等。

(3)全身血管扩张：败血症，肝功能衰竭，变态反应，药物(降压药，麻醉剂等)。

(4)肾脏血管收缩：去甲肾上腺素等药物的应用，败血症，肝功能衰竭等。

(5)影响肾脏血管自身调节的药物：血管紧张素转换酶抑制剂，非甾体抗炎药。

2、肾后性急性肾衰竭：

（1）尿管閉塞：

①腔内阻塞：结晶体(尿酸等)，结石，血块等。

②腔外阻塞：腹膜后纤维化，肿瘤，血肿等。

(2)膀胱颈阻塞：前列腺肥大，膀胱颈纤维化，神经元性膀胱，前列腺癌等。

（3）尿道閉塞および狭窄。

3、肾性急性肾衰竭：

(1)肾小管疾病：急性肾小管坏死最常见，病因分肾缺血和肾中毒。

1腎虚血：腎前性急性腎不全の原因は、やがて緩和されなかった。

②肾中毒：常见肾毒性物质，如药物，造影剂，重金属，生物毒素，有机溶剂，肌红蛋白尿，血红蛋白尿，轻链蛋白，高钙血症等。

(2)肾小球疾病：如急进性肾炎，狼疮性肾炎等。

(3)急性间质性肾炎：急性(过敏性)药物性间质性肾炎，败血症，严重感染等。

(4)肾微血管疾病：原发性或继发性坏死性血管炎，恶性高血压肾损害。

(5)急性肾大血管疾病：肾脏的双侧或单侧肾动脉/肾静脉血栓形成或胆固醇结晶栓塞;假层动脉瘤出血，肾动脉破裂。

(6)某些慢性肾脏疾病：在促进慢性肾衰竭恶化的因素作用下，导致慢性肾衰竭急性加重出现急性肾功能衰竭的临床表现。

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