ムコリピドーシス1型

粘性貯蔵病I型の紹介 以前は脂質ムコ多糖症として知られていたI型粘液蓄積症は、ムコ多糖症I型によく似ていますが、骨および臨床症状は軽度であり、尿中のムコ多糖量は増加しません。病変はゆっくりと発達します。 培養線維芽細胞には複屈折封入体があり、この封入体は糖脂質と酸性ムコ多糖の組織化学的特性を持っています。 基礎知識 病気の割合：0.001％ 感受性のある人：特別な人はいません 感染モード：非感染性 合併症：聴覚障害

ムチン蓄積症I型​​の原因

原因：

粘性貯蔵病の原因は常染色体劣性遺伝です。

病因：

このタイプの粘性貯蔵病の病因の基本的な生化学的欠陥は、患者の酵素のために、通常はシアロ糖タンパク質とガングリオシドを分解するα-N-アセチルノイラミニダーゼの活性の低下です。活動が不十分な場合、2種類の脂質が神経組織やその他の組織に沈着します。

病理学：末梢リンパ球と骨髄細胞には細胞質顆粒と粗い空胞があります。細胞内には多数の液胞があり、仙骨神経生検では、ミエリン変性、電子顕微鏡検査、および封入体液胞の外膜が見られます。これには、親水性の小さな粒子と少量の構造的に粗い骨髄様の特徴が含まれています。

粘性貯蔵病I型予防

一次予防

遺伝病の予防、集団全体の観点からの疫学的調査に加えて、保因者が検出され、集団の遺伝的モニタリングと環境モニタリング、結婚および出産のガイダンス、集団の遺伝的疾患の発生率を減らす努力、集団の質を改善するさらに、個人の場合、遺伝病の子孫（すなわち、優生学）や遺伝的変異の出生を避けるために効果的な予防措置を講じる必要があります。通常の措置には、婚前検査、遺伝カウンセリング、出生前ケア、遺伝病の早期治療が含まれます。 。

（1）婚前検査：婚前検査（すなわち、結婚健康管理）、結婚後の男女の幸福、将来の世代の健康を確保することが重要なリンクです。婚前検査の焦点は次のとおりです。

1遺伝病の調査、男性と女性とその家族の健康状態に関する詳細な調査、過去の病歴と治療、特に先天性奇形、遺伝病歴、近親婚歴の有無、必要に応じて家族調査、血液型検査、保因者を検出するための染色体検査または遺伝子診断;

主に急性感染症、結核、または重度の心臓、肝臓、腎臓病、尿路の慢性炎症、および個人または配偶者の健康を深刻に脅かす可能性のある疾患、女性の重度の貧血、糖尿病などに対する2つの包括的な身体検査胎児に起因する疾患の検出、および治癒後の動員は結婚することができます。

3男性と女性の生殖器官をチェックし、性器の奇形、性的奇形、その他の病気を検出し、非常に早期に対策を講じます。

（2）遺伝カウンセリング：遺伝カウンセリングは、臨床医と遺伝学が遺伝病の病因、遺伝様式、診断、治療、予後に関する質問に答える場合です。子供の子供が病気にかかる可能性を推定し、患者とその親族が参照するアドバイスとガイダンスを提供します遺伝カウンセリングの重要性は次のとおりです。

1患者の肉体的および精神的な痛みを軽減し、患者とその親族の心理的圧力を軽減し、遺伝子疾患の正確な治療を支援し、疾患の確率を理解し、正しい予防および治療措置を講じます; 2集団における遺伝疾患の発生率を減らし、有害な遺伝子を減らします頻度、および配信機会を減らします。

2.遺伝性疾患の治療における一般的な原則は、それらの回避を禁止し、残りを除去し、代謝バランスを調整し、症状の出現を防ぐことです。

（1）代謝障害の是正：これは遺伝性代謝疾患の治療に最も重要な方法であり、遺伝性代謝疾患の病因と中間プロセスの理解が深まるにつれて、この方法の適用範囲も拡大しています。

1食事制限（禁止）：代謝異常により体内のいくつかの必須物質が不足する場合、それらは食事で補われます;代謝物質が保存されると、代謝物またはその前駆体の摂取が制限されます。バランスを維持するために、フェニルケトン尿症患者の低フェニルアラニン食は良い例であり、さらにフェニルケトン尿症患者のフェニルアラニンアミノヒドロラーゼなどの特定の物質の吸収を制限することで摂取量を減らすこともできます。食品中のフェニルアラニンをフェニルアクリル酸に変換するカプセルは排除されています。

2基質を（残りに）減らす：有害物質の代謝によって引き起こされる病気の場合、有害物質を減らし、その前駆体と代謝誘導体の濃度を減らし、その毒性効果を除去または減らすことにより、病気を制御または改善できます症状、主な方法は次のとおりです。A。キレート化または排泄の促進; B.血漿交換と親和性結合; C.代謝経路の変化; D.外科的バイパス手術; E.代謝阻害。

3製品置換（それを補うため）：重要な酵素反応生成物が不十分で病気を引き起こす場合、下垂体d小患者に成長ホルモンを与えたり、血友病患者に抵抗するなど、対応する必須最終製品を直接補うことができます。血友病タンパク質（凝固因子）。これは、遺伝性免疫不全の患者に対応する免疫グロブリンです。

（2）異常な酵素活性の修正：

1コエンザイムサプリメント：いくつかの遺伝病、異常な酵素活性には以下が含まれます：

A.特定の補酵素またはビタミンの結合部位。

B.異常につながるアクティブな補酵素輸送または生合成プロセスは、酵素全体の正常な活動に多くの補酵素が必要です。そのため、補酵素成分の補充は、酵素活性の増加を誘発し、酵素全体を細胞内で分解させる可能性があります。スローダウン、酵素の半減期の延長、酵素反応のミカエリス定数（Km）の減少は、さまざまな貧血の治療のためのコバラミン（B12）などの25を超える遺伝性疾患の治療に使用されています。そして、メチルマロン酸尿症など。

2酵素誘導またはフィードバック阻害：酵素欠乏のレベルの別の治療法は、薬物を使用して残留酵素活性を高め、代謝レベルを改善することです。フェノバルビタールおよび関連薬物などは、滑らかな小胞体の形成を大幅に刺激でき、肝臓のUDPグルクロニルトランスフェラーゼを含む小胞体における特定の酵素合成を促進することは、フェノバルビタールによるギバート症候群およびクリグラー・ナジャー症候群の治療の理論的基礎を提供します。

フィードバック阻害は多くの代謝調節の重要な形態であり、特定の酵素欠損によって引き起こされる基質またはその前駆体の蓄積について、他のバイパス代謝によるフィードバック阻害は酵素活性を改善し、蓄積された基質を減らすことができます。阻害は、急性ポルフィリン症の治療方法として使用されています。

3同種移植：正常な遺伝子を含む同種の細胞、組織、または器官を遺伝病患者に移植することにより、治療目的で受容体に対応する活性酵素および他の遺伝子産物を産生するために、移植片は受容体にある機能する2つのメカニズムがあります。

A.元の貯蔵基質を除去するためにin situで代謝される活性酵素を生産します。

B.活性酵素、補酵素、または免疫学的に活性な因子の血液への放出は、身体の他の組織に分布して役割を果たし、これまで臓器や臓器の同種移植を行ってきました：腎臓、肝臓、副腎、骨髄、胸腺、脾臓、膵臓等いくつかは重要な結果を達成しています。

4酵素補充療法：酵素欠損症の患者に対応する正常な酵素を直接提供する酵素技術および細胞工学、遺伝子工学技術の開発により、十分な高純度酵素製剤を提供することが可能になります。半減期が長く、抗原性が低く、配向性が良好です。これによく使用される方法は次のとおりです。

A.酵素製剤は、免疫原性を低下させ、半減期を延長するために、マイクロカプセル、リポソーム、または赤血球の影などの担体を使用してパッケージされます。

B.指向性を改善するための受容体媒介分子認識の応用。

C.一部のリソソーム蓄積症では、沈殿物が血液中に拡散し、動的バランスを維持できるため、「バランス除去」法で治療できます。

（3）遺伝子治療：遺伝子治療とは、遺伝子導入技術を使用して遺伝物質を生殖細胞または体細胞に直接導入し、遺伝性疾患およびその他の疾患を治療する新しい治療法を指します。遺伝病の表現型異常を根本的に修正します。

1遺伝子治療の基本戦略：過去10年間、遺伝子治療の研究は盛んに行われており、多くの新しいアイデアや新しいアイデアが提案されてきました。

A.遺伝子のインサイチュ補正およびインサイチュ置換：この戦略の目的は、インサイチュ補正により、それを取り巻く他の遺伝子の構造および機能に影響を与えることなく、変異遺伝子をインサイチュで修復することです。遺伝子の点変異または小規模変異については、特定の方法で修正することが提案されていますが、in situ置換では、広範囲の変異を持つ遺伝子を削除し、正常な遺伝子に置き換えることが理想的です。遺伝的変異を治すための最も直接的な方法である哺乳類の細胞内部位特異的統合（相同組換え）の数に関する現在の研究は、この戦略の理論的および実験的証拠を提供しますが、人間の試験では使用されていません。

B.遺伝子増強または遺伝子相補性：欠陥遺伝子自体を変更せずに外因性の機能遺伝子を病気の細胞または個々のゲノムに移し、病気の遺伝子の損失を補うためにそれを発現させる。この戦略は現在、最も研究され、最も成熟した方法です。

C.アンチセンス遺伝子または異常な遺伝子発現産物を標的とする他​​の遺伝子を細胞に導入し、それを抑制するか、遺伝子阻害療法または細胞間免疫。

2遺伝子治療の技術的ポイントは、遺伝子治療の多くの戦略の中で最も研究されています。最も成熟し、臨床試験に適用されているのは遺伝子増強戦略です。研究プロセス全体には、通常、前臨床研究と臨床研究が含まれます（表2）。

A.疾患の選択：現在、遺伝子治療の最初の選択は単一遺伝子欠損疾患です。

a。遺伝的根拠は比較的明確であり、標的遺伝子はin vitroでクローニングできます。

b。遺伝子発現は細かく制御する必要はなく、多くの場合オープンであり、製品の生理学的レベルは高くありません。

c。一定の発生率があり、これは有害であり、まだ他の効果的な治療手段があります。

中国は、遺伝子治療の研究を以前に行った国の1つです。復旦大学のXue Jinglunなどは、これらの条件に従って血友病を研究対象として選択しました。良い結果を達成し、世界の先進レベルに達しました。もちろん、これらの条件は限られています。現在のレベルの研究が紹介されています。

B.標的細胞の選択：遺伝子治療の標的細胞は、生殖細胞と体細胞の2つの主要なカテゴリーに分類できます。生殖細胞と体細胞は、生殖細胞または初期胚細胞に存在する場合、生殖細胞遺伝子治療と体細胞遺伝子治療の分類につながります。遺伝子の修復または置換、遺伝的欠陥は修正することができ、遺伝病は現代の時代に治療できるだけでなく、新しい遺伝子を次世代に引き継ぐことができ、人口にとって有害な遺伝子を減らすこともできます。現代のバイオテクノロジー、理論的限界、および人間社会における倫理、道徳、法律などの多くの要因を含む生殖細胞の遺伝子操作により、動物実験は長期間しか実施できません。遺伝子治療のヒト試験は体細胞に限定されており、標的細胞として使用されています：造血幹細胞、肝細胞、線維芽細胞、内皮細胞、リンパ球など。

C.ベクターの導入および導入方法：適切な導入および発現ベクターの構築と効率的な遺伝子導入方法の選択が遺伝子治療の鍵である一般的に使用されるベクターは、レトロウイルスベクター、プラスミドベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスです。リポソームベクターに加えて、ベクターには4つの主要な遺伝子導入方法があります：

a。化学的方法：主にリン酸カルシウム沈殿法。

b。物理的方法：一般的に使用されるコンダクタンスとマイクロインジェクション。

c。膜融合法：リポソームカプセル化法の方が優れています。

d。ウイルス法：主にレトロウイルスおよびアデノウイルス媒介遺伝子導入を指します。

3遺伝子治療の展望：遺伝子治療の概念は何十年も前から公開されており、10年近くしか経っていませんが、現代の分子生物学技術（特にDNA組換え技術）の開発により、この概念は強力な理論を獲得しました。基本的および技術的な方法に支えられ、1990年に実施されたアデノシンデアミナーゼ（ADA）欠乏による重度の免疫不全の2人の患者は、遺伝子治療の治療に成功し、遺伝子治療の新しい研究の始まりを示しました。この段階で、世界中の生物医学科学者は、さまざまな政府部門とさまざまな社会的勢力の支援を受けて、単一の遺伝病から腫瘍、感染症、その他の疾患まで、遺伝子治療に関する包括的な研究を開始しました。遺伝子調節療法や遺伝子抑制療法などの新しい概念が提案されており、1994年上半期までに100を超える臨床試験プログラムが承認され、一部は良好な結果を達成しました。それほど長くはありませんが、臨床実践、特に以下の側面で広く使用するには多くの研究と調査が必要です。

A.より多くの遺伝性疾患の分子基盤および遺伝子治療の基盤である遺伝子発現の調節メカニズムのより深い理解。

B.より効率的かつ安全に発現および転送されるベクターを構築します。

C.より単純で効率的な遺伝子導入法の確立。

D.固定小数点統合、現場修理システムおよびその他の技術。

E.実際の動物モデル（特にトランスジェニック動物モデル）に近い。これは遺伝子治療の前臨床試験への唯一の方法です。

F.体細胞遺伝子治療、生殖細胞遺伝子治療、および関連する科学技術管理法の倫理に関する議論。

G.突然変異の挿入、再構成後の欠陥ウイルスベクターの回復、および体内への外来遺伝子の潜在的な害など、遺伝子治療の潜在的な害を十分に考慮することも必要です。遺伝子治療は、遺伝的欠陥自体から始まる唯一のものであり、遺伝子疾患の新しい治療アプローチを完全に治すことが期待されています。非常に魅力的な未来を持っていますが、基礎理論、技術的方法、倫理からの広範囲かつ広範な研究と探求が依然として必要です。現代の医療モデルに適応するために、人々に受け入れられ、人間の病気の予防と治療のための効果的な手段となっています。

粘性貯蔵病I型合併症 合併症、聴覚障害

このタイプの粘性貯蔵疾患は、精神遅滞、聴覚障害、および複数の骨形成不全により複雑になる可能性があります。

I型粘液蓄積症症状一般的な 症状精神遅滞短頭奇形言語発達遅滞視覚障害筋緊張低下目ワイド鼻梁崩壊運動失調失調難聴角膜混濁

子供はまだ初期段階では正常ですが、座ったり、立ったり、歩いたりする能力は遅くなります。1歳から、過度に広い目の隙間、口蓋のわずかな突出、平らな鼻、短い頭が特徴のハーラー症候群のような顔があります。奇形、軽度の骨変形はMPSIII型に類似、精神遅滞、一部の子供には角膜混濁と皮膚のチェリーレッドスポットがあり、しばしば言語発達遅滞と聴覚障害、骨格異常、多発性骨形成不全、精神遅滞同時に、筋緊張低下、運動失調、末梢神経障害があり、高齢の子供はけいれんを起こし、個々の患者はオカルト視力障害を起こします。

粘性貯蔵病I型検査

さまざまな組織化学的検査で、過剰な中性ムコ多糖とムコイドの沈着が示された。線維芽細胞培養後、厚い複屈折封入体とα-N-アセチルノイラミニダーゼ活性、リンパ球および骨髄細胞には液胞があり、肝生検ではベータガラクトシダーゼおよびその他のリソソーム酵素活性が上昇しています。

X線検査。

X線は同様のタイプの軽度のムコ多糖症を示した。

粘性貯蔵病のI型診断の同定

臨床症状、X線所見、検査所見、および尿中の過剰なムコ多糖がないことから、診断は最初に診断でき、α-N-アセチルノイラミニダーゼの欠如は細胞培養によって確認できます。 。

このタイプの粘性貯蔵病は、他のタイプの粘性貯蔵病と区別する必要があります。

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